Атерлi iсіктiң қазіргі заманғы емдеу әдістері

Соңғы жылдары, ісік иммунологиясын зерттеудегі жетістіктер клиникада ісіктердiң иммунды емдеуінің жаңа тәсілдерін жасап, оны қолдануға үлкен жағдай жасады.

Қазіргі заманда қатерлi iсiктердi емдеу тәсілдерінің кемшілігі - ол ісік жасушаларына арнайысыздығы. Бұл тәсілдердің барлығы бөлiнушi жасушалардың сәулелену мен цитостатиктерге сезімділігімен байланысты.

Обыр үнемі гетерогенді болады, оның құрама жасушалары бір-бірімен көптеген байланыста кездеседi, соның ішінде өсу жылдамдығымен де, сәулелену және химиотерапевтік дәріге сезімталдығымен де ерекшелінеді. Ісік тінінде, оның сипаттамасы бойынша қалыпты жасушадан аз айырмашылығы бар, атап айтқанда тек-ғана бiрнеше өзгерген жасушалар саны болады. Сондықтан, ісікке қарсы тұрамыз деп қалыпты жасушаның тiршiлiгiн бұзамыз. Біріншіден, сүйек кемегі, лимфа тіні, тері және шырышты қабаттағы кiлегей қабықтың жасушалары зақымданады.

Иммунды жауаптың маңызды кезеңiнiң бiрi - ол Т- және В-лимфоциттер клондарының бөлiнуi, сондықтан лимфа тіні өнiп-өсетiн тiндердiң ең жоғары белсендiсi болып табылады. Сол себептен, организм жасушаларын тежейтiн тәсiлдердiң барлығы иммунды жүйенi де тежейдi. Осындай жағдай, сәуледен және химия емінен кейін байқалады, яғни ағзада екіншілік иммунды жетіспеушілік туады, әсiресе ісіктен қорғайтын иммунитеттің Т-жүйесі өте қауiптi зақымданады.

Арнайы зерттеулерде қазіргі заманның ісікке қарсы радио-, химиоемі мен оның қосарланған түрлері, ісік жасушаларын толық құртпайды. Олардың аз бөлігі үнемі түрде сақталады, себебі олардың сезімталдығы қалыпты жасушаға ұқсас. Әрі қарай сәуленiң, химиодәрiлерiнiң мөлшерiн ұлғайту мүмкін емес, себебі олардың әсерiнен қалыпты жасушалардың зақымдануы көбейеді.

Сөйтіп, дәстүрлі ем тәсілін қолданғанда, ісік жасушаларының бәрі жойылмайды, оның үстіне өз бағытында өнiп-өсетiн жасушалар байқалады: iсiктiң төзiмдiлiгi жоғары жасушалары сақталып қалады және ісіктің қатерлі, зәрлi қасиеттерi күшейедi. Бірақ бұл жасушалардың кейбiр бөлігі (10⁸-10⁹) иммунды жүйенiң арнайы жасушаларымен жойыла алады. Бірақ ол үшiн иммунды жүйе жоғары деңгейде болғаны жөн.

Ал iсiктер көбiнесе, иммунды жетiспеушiлiк кезiнде пайда болады және олардың өсуiмен бiрге иммунды жетіспеушілік әрі қарай күшейеді. Дәстүрлі емдеу тәсiлдерi iсiктiң ағымын одан әрі күрделендiреді. Осыған байланысты, онкологиялық ауруларды емдегенде, иммунды жетіспеушілікті тоқтату қажет немесе оны қоздыру керек.

Осы мақсаттармен, қазiргi кезде негізі тимус гормондарын және оның қосындыларын (тимозин, тактивин, тималин, тимоген, тимопентин, диуцифон, декарис) қолданады, туа біткен иммунитеттің фагоцитарлы тізбегінің белсендетушілері (ликопид және полиоксидоний), сонымен қатар кейiнгi уақыттарда кең тараған рекомбинантты интерлейкиндер (ИЛ-2, ИЛ-12) және интерферондар (INF-a, b, g) пайдаланып жүр. Ем ретінде қазір антицитокиндік препараттар және әртүрлі беткері молекулаларға қарсы жаңа гуманизацияланған рекомбинантты моноклонды антиденелі препараттар: трастузумаб (герцептин), ритуксимаб (мабтера) қолданылады.

Иммунды қоздырудан басқа, ісік емдерiндеарнайы иммунды тәсілдерашуға мүмкіндік жасалып жатыр.Соңғы 10-15 жылдарда мұндай тәсілдер қолданылып келе жатыр. Негізгі арнайы иммунды емді тәсілінiң шипалығы - обырда кездесетiн арнайы молекулярлы өзгерiстi нысаналарын - анықтаумен байланысты. Олар қалыпты ұлпаларда болмайды немесе өте аз кездеседi. Біріншіден, ондай нысанаға ісікерекшелi антигендер немесе ісікпен қосарланған антигендер жатады. Осы нысаналарға әртүрлі тәсілдермен әсер еткенде, ісік жасушалары жойылады.

Ісік өсуі кезінде, онымен организм арасындағы тепе-теңдік ісік ұпайына қарай бұзылады. Дерт клиникалық түрде анықталатын мөлшерге жеткенде, иммунды бақылау жүйелерi өте зақымдалынады. Клиникалық зерттеулер нәтижесінде, iсiк ауруы жоғары даму кезеңінде, иммунды жүйенің жұмысы нашарлайтындығы дәлелденген. Иммунды жүйенің зақымдалуын жою немесе организм мен иммунды күштердiң арасындағы тепе-теңдiктi организм ұпайына шешу тек ісіктің негізгі салмағын жоюмен (хирургиялық операция, сәулелендіру, химиотерапия) ғана жүреді, ал одан кейінгi жағдайларда ем ретінде иммунды қоздыру тәсілін айтуға болады. Осының нәтижесiнде рецидив пен метастаздану үрдiстерi шектеледi және оның үрдiстерi жылдамдатылмайды.

Қазіргі кезде иммунды емдеу, негiзi обыр емінің бірінші тәсілдеріне жатпайды, бiрақ ол обыр емінің негiзгi қосымша тәсiлі болып табылады. Обыр иммунды емінің тәсілі арнайы және арнайы емес болады, ал олар өзінше активтi және пассивтi болады.

Обырдың арнайы емес иммунды емдеу әдiсiне БЦЖ, Corinebacterium parvum, бактериалды қоспалар, синтетикалық полинуклеотидтер енгiзу жатады. Бұл әдiстер бірқатар лимфокиндердiң, монокиндердiң, әртүрлі биологиялық белсенді заттардың жоғарлауына және ісікерекшелi клондардың бөлiнуiне әкеледi. Клиникада көбiнесе, БЦЖ пайдалынады. Аталған тәсiлдердiң кейбiреуi жақсы нәтижелерге алып келдi.

Мысалы, қуықтың ішкі қабатында пайда болған обырда БЦЖ егуі жақсы нәтиже көрсеттi. Бұл обыр түрі операциядан кейін жиі қайталанады, ал өзінің соңғы сатысында қуықтың қабырғасы арқылы өтіп, айналадағы тiндерге жайылады. Катетер арқылы егiлген БЦЖ созылмалы қабынуды шақырып, иммунды жасушалардың белсендiлiгін кұшейтедi, сөйтiп ісік жасушаларымен күресетін жасушаларды қозғайды. Бірақ осы күнге дейін, олардың ісік жасушаларын қалайша өлтіретіндігі белгісіз. Айта кеткенде, операциядан кейін БЦЖ алған ауруларда, ісіктің қайталану қаупі төмендейді. Кейбір ғылыми жұмыстарда, БЦЖ қолдануының жақсы әсерлігіне қарамастан, көпшілік клиницистердiң қорытындысы бойынша, бұл арнайы емес ем кең көлемде әлi қолданбайды.

Активтi арнайы иммунды емдеу – ол ауруға құрамында ісік антигендері бар вакциналарды егу. Оларға ісік жасушалары (өмір сүруге қабілетсіз), үзінділер (мысалы мембрана үзінділері), ісік тіндерінің ерігіш заттары жатады. Соңғы жылдары, құрамында онкобелоктарды белгiлейтiн гендерi бар ісік туындылары және рекомбинантты вирустар жиi қолданып жүр.

Онкологиялық ауруларды ісіктердің өлген, не шала-жансар жасушаларын егу, сонымен қатар, активті иммундау үшiн ісіктің ерігіш заттарын қолданудың нәтижелi келуi ғылыми зерттеулермен дәлелденген.

Бірақ, қатерлі ісікке қарсы вакциналар жасау - өте маңызды жұмыс. Біріншіден, адамдағы вируспен қоздырылатын ісіктерге қарсы егулер жақсы нәтиже беруде. Мысал ретінде, Эпштейн-Барр вирусымен пайда болған ісікте және Беркит лимфомасында егу шаралары өте шипалы келдi.

Өзіне қарсы күшті иммунды жауап шақыру үшiн Эпштейн-Барр вирусының генін енгізеді. Бұл вакцина Эпштейн-Барр вирусына қарсы күштi жасушалық және гуморалды иммунитет туғызып, Беркит лимфомасының даму мүмкіндігін төмендетеді. Бұл тәсіл ісікке қарсы иммундаудың Беркит лимфомасы таралған жерде, яғни вирус ошағында, алдын алулық шара ретінде қолданылады және осы ісігі бар ауруларда арнайы иммунды жауапты күшейту үшiн пайдаланады.

Бірақ, қатерлі ісікке қарсы активтi вакциналау клиникада кең таралмағандығын айта кеткен жөн. Сонда да болса, тазартылған ісік антигендерінен және ісікке арнайы жасанды түзілген пептидтерден тұратын вакцина дайындауда көптеген зерттеу жұмыстары жүргізіліп жатыр. Қазір бірқатар ісікке қарсы пептидті вакциналар клиникалық тәжірибеден өтіп жатыр, олардың нәтижелерi iсiктердiң регрессиясы байқалды.

Енді қазіргі уақытта қолданылып отырған бағыт, ол белгілі ісікпен біріккен мутантты гендер өнiмдерiн және егуге арналған шипалы нәруыздарды пайдалану. Бұл зерттеулердің көбiсi, iсiкке қарсы моноклонды антиденелер алуымен байланысты.

Ісіктi иммундау үшiн, клиникада басқаша тәсіл кеңірек зерттелiп және қолданып жатыр, ол – бейімділікті (адоптивтi) иммунитет. Оның негізінде қолдан пробиркада (in vitro) Т-лимфоциттердің интерлейкинiмен ісік антигендерiнiң қосылуы жасаланады. Т-лимфоциттердің саны көбейгеннен соң, ол ауруға қайта енгізіледі.

Бұл тәсілдің екi варианты бар. Біріншісi, ол аурудың қанынан лимфоциттер бөлініп алынады, рекомбинантты ИЛ-2 көмегімен ол in vitro жағдайында белсендiрiледi, көбейедi, содан соң ауруға қайта енгізіледі. Лимфоциттерді ауру қанынан, ем қолдануға дейін бөліп алады. Сосын ауруға операция жасалғанша, сәулелену немесе химиялық ем жүргізгенше, оның өз лимфоциттерін in vitro көбейтіп, лимфокинмен активтелген жасуша (ЛАЖ) жасайды, сөйтiп оны емнен кейiн, ауру ағзасына қайта енгізеді. ЛАЖ бірге, ауруға ИЛ-2 енгізіледі, ол жасушалардың еріткіш белсенділігін сақтау үшін қажет. Осы тәсіл көмегімен, өкпе ісігінің, лейкоз, қатерлі меланома және басқа ісіктердің метастаздарында емдік нәтижелер едәуiр жақсы болған. Көпшілік жағдайда, мұндай емнен кейiн ісіктің ұзақ уақытқа дейiн кетуi және қайталану жиілігі төмендейдi. Екінші вариант, ол осындай жолмен жүретін, ісік тінінен бөлініп алған лимфоциттермен организмге әсер ету. Мұның негізінде - ісікерекшелi Т-киллерлер iсiк жасушаларын жабдықтайды. Олар in vitro көбейгеннен кейін емдік әсерi көтерiледi. Бірақ, клиникалық зерттеулер нәтижелері бойынша, шеткері ЛАЖ-жасушаларына қарағанда, әсердің жоғарылауы үнемі кездесiп отырмайды. Оның бір себебі - ісік жасушалары TGF-b сияқты затты түзіп, ісікті шабуылдаушы лимфоциттерге қарсы әсер етуде. ЛАЖ-жасушаларының негізгі әсерлігі бұған қарағанда анағұрлым күштi.

Қазіргі кезде (клиникалық зерттеулерде), аурудың шеткері мононуклеарлы жасушаларын немесе аутологиялық iсiктен алынған сәулеленген лимфоциттерiн in vitro ИЛ-2-мен өсiрiп-өндiрiп, қайта ауруға енгізу тәсілі қарастырылып жатыр. Iсік антигендері ИЛ-2 әсерінен кейiн ісікерекшелi Т-киллерлердi көбейтеді. Осыдан кейін, Т-киллердiң саны 10000 есе көбейіп, ал белсендігі 50-100 есе артады. Бірінші клиникалық зерттеулер жақсы нәтижелер көрсеткен. Яғни, өршiген меланомасы бар ауруларда 34% жағдайда ісік регрессиясы байқалған, сонымен қатар ИЛ-2-мен емдегенде, онша жақсы нәтиже бермеседе ауруларда да регрессия жиi байқалған.

Бұл тәсілдер өте белсенді жұмыс үстінде, яғни арнайы бейімділік емiнде қай лимфоциттерді (шеткері немесе ісік шабуылдаушы лимфоциттер) қолдануды ойластыруда. Маңызды мәселелердің бірі, ол ісікерекшелi антигендерді керек мөлшерде алып, әрі қарай дамыту тәсілі, себебі бұл тәсілдің әсері - өлген ісік жасушаларындағы арнайы антигендi қоздыру тәсiлiнен қарағанда, анағұрлым жоғары.