Микробные паттерны и PRRs
Защита организма от патогенов осуществляется за счет скоординированной работы систем врожденного и адаптивного иммунитета. Из сотен тысяч представителей микромира (бактерии, грибы, простейшие, вирусы) примерно 3500 могут быть причиной инфекционных заболеваний. Распознавание «чужого» после инфицирования происходит быстро (минуты, часы). Это объясняется тем, что в строении микроорганизмов есть однотипные, консервативные молекулярные структуры, названные паттернами – образами (pathogen associated molecular patterns –PAMP). К микробным паттернам относят липополисахариды (ЛПС), липотейхоевые кислоты, пептидогликан, флагеллин, зимозан, мотивы нуклеиновых кислот бактерий, вирусов.
Паттерны (патоген-ассоциированные молекулярные структуры – pathogen associated molecular patterns-PAMP)–консервативные, присущие только патогенным и условно-патогенным микроорганизмам, молекулярные структуры: Липополисахарид, липопротеин, пептидогликан,липоарабиноманнан (гликолипид микобактерий), флагелин, зимозан (грибов), однонитевая РНК вирусов (sRNK), двунитевая РНК вирусов (ssRNK), мотивы ДНК бактерий или вирусов – CPG (cytosine phosphate guanosin).
Эти «образцы» распознаются образраспознающими рецепторами (pattern recognition receptors – PRRs). PRRs являются носителями эволюционной памяти многоклеточных организмов о том, что такое «свое» и как оно отличается от чужого.
Группы PRRs:
1. рецепторы передачи сигналов;
2. рецепторы эндоцитоза;
3. секретируемые рецепторы.
1. Рецепторами передачи сигналовявляются Тоll- рецепторы и Тоll-подобные – TLR (toll-like receptor, рецепторы «звонящие, сигнализирующие о появлении чужого»). TLR являются гомологами Тоll- рецепторов мух Drosophila, защищающих их от инфекций. Они имеются на мембранах макрофагов, нейтрофилов, дендритных клеток, В-лимфоцитов, эндотелиальных и эпителиальных клеток.
TLR в оновном экспрессированы на поверхности клеток, а часть субпопуляции (TLR7, TLR8, TLR9 и в некоторых случаях TLR3) – во внутриклеточных компартментах (эндосомах). Наряду с TLR к сигнальным рецепторам относят NOD1- и NOD2 рецепторы (NOD – nucleotide-binding oligomerization domain), расположенные в цитоплазме и распознающие различные фрагменты пептидогликана.
TLR клеток активно реагируют на микробные лиганды: TLR4 является главным рецептором для бактериального липополисахарида ЛПС. TLR3 взаимодействует с двунитевой вирусной РНК, а TLR7 и TLR8 – с однонитевой вирусной РНК; TLR9 – связывает CPG-мотивы ДНК бактерий или вирусов; TLR5 распознает жгутиковый белок (флагелин) бактерий. Активация вирусами TLR3, TLR7 и TLR8 включает последовательные взаимодействия белков-посредников, что приводит к высвобождению β-интерферона (активация TLR3) α и β-интерферона (активация TLR7 и TLR8).
TLR могут активироваться компонентами организма (фибриногеном, белками теплового β-шока, β-дефвенсином « и другими эндогенными материалами).
TLR, связавшись с патоген-ассоциированными молекулами микробов, проводят активационные сигналы внутрь клетки. Например, CD14 макрофага связав комплекс бактериального ЛПС и липосахарид связывающего белка (ЛСБ), взаимодействует с TLR4, соединенным с МD-2. В результате TLR4 проводит в клетку особый сигнал, происходит стимуляция NF-kB и синтез цитокинов. TLR индуцируют созревание макрофагов и дендритных клеток, а также экспрессию ими костимулирующих молекул типа CD80/CD86, которые способствуют презентации микробных пептидов Т-лимфоцитам. Так врожденный иммунитет «нанимает» факторы приобретенного иммунитета на специфическую борьбу с микробами и опухолевыми клетками.
Экспрессия TLR на клетках Лангерганса кожи снижена по сравнению с другими дендритными клетками, что может объяснить, почему бактерии-коменсалы постоянно не вызывают воспаление в коже. Так, ЛПС стимулирует созревание дендритных клеток, но не клеток Лангерганса.
2. Эндоцитозные, мембранные PRR экспрессированы на поверхности фагоцитов и отвечают за поглащение и транспорт веществ, некоторых бактерий и вирусов к лизосомам. К ним относятся рецептор для маннозы и рецепторы – «мусорщики» (рецепторы для «мусора»). Маннозный рецептор распознает маннозу некоторых бактерий и вирусов; рецепторы-«мусорщики» связывают вещества клеточной стенки бактерий (липопротеины, ЛПС, липотейхоевую кислоту и др.) и стареющие клетки, например, эритроциты.
3. Секретируемые, растворимые PRRявляются опсонинами, которые, связываясь с поверхностью микробов, облегчают их фагоцитоз. К ним относятся C1q-комплемента, С-реактивный белок, липополисахаридсвязывающий белок, маннозосвязывающий лектин (mannose-binding lectin, MBL) и фиколины.
Рис. 3. Участие PRRs в распознавании микробных паттернов и запуске реакций врожденного и приобретенного иммунитета