Механизм токсического действия. Установлено, что на клеточном уровне иприты и активные промежуточные продукты их
Установлено, что на клеточном уровне иприты и активные промежуточные продукты их метаболизма взаимодействуют с нуклеофильными группами молекул клеточных мембран и внутриклеточных структур, вызывая их алкилирование. Основными функционально значимыми мишенями для действия токсикантов являются белки и нуклеиновые кислоты. Взаимодействием с белками можно объяснить ингибиторную активность ипритов в отношение ряда ферментов: гексокиназы, холинацетилазы, ацетилхолинэстеразы, супероксиддисмутазы и т.д. Однако особое значение придают их повреждающему действию на дезоксирибонуклеиновые кислоты (ДНК) - формирующие генетический код клетки. В этой связи иприты относят к группе генотоксикантов (вещества, повреждающий генетический код).
В основе повреждающего действия ипритов на ДНК лежит образование ковалентных связей с пуриновыми основаниями нуклеотидов (аденином, гуанином).
Алкилирование ДНК является лишь пусковым механизмом процессов, приводящих к еще более глубокому повреждению клеток и их гибели и сопровождается нарушением энергообеспечения клетки, снижается уровень АТФ. Это в свою очередь приводит к нарушению внутриклеточного обмена кальция. Концентрация Са2+ в клетках, обработанных ипритом, резко увеличивается, что является пусковым механизмом каскада патологических реакций, приводящих поврежденную клетку к гибели.
Представленные сведения объясняют, почему наибольшей чувствительностью к ипритам обладают органы и ткани, клетки которых активно размножаются (клетки эпидермиса, эпителия желудочно-кишечного тракта, костного мозга и т.д.). Именно здесь нуклеиновый обмен идет с наивысшей интенсивностью, а повреждение генетического аппарата быстро приводит к пагубным последствиям: приостанавливается процесс пополнения пула зрелых, функционально полноценных клеток, выполняющих барьерные, трофические, транспортные и иные функции.
Механизм цитотоксического действия ипритов тесно связан с метаболизмом ксенобиотика в клетках, с началом свободнорадикальных процессов в клетке, во-первых, за счет активации перекисных процессов и, во-вторых, за счет подавления механизмов антирадикальной защиты.
Под влиянием этих ядов нарушается обмен “медиаторов” воспалительной реакции - цитокинов (эндогенных регуляторов клеточного роста и активности). Дисбаланс в продукции цитокинов может существенно влиять на процесс развития воспалительной реакции, вызванной ипритами. Этим объясняется вялость течения патологических изменений, скудость клеточных реакций, слабость репаративных механизмов.
Мероприятия медицинской защиты
Специальные санитарно-гигиенические мероприятия:
- использование индивидуальных технических средств защиты (средства защиты кожи; средства защиты органов дыхания) в зоне химического заражения;
- участие медицинской службы в проведении химической разведки в районе расположения войск, проведение экспертизы воды и продовольствия на зараженность ОВТВ;
- запрет на использование воды и продовольствия из непроверенных источников;
- обучение личного состава правилам поведения на зараженной местности.
Специальные профилактические медицинские мероприятия:
- проведение частичной санитарной обработки (использование ИПП) в зоне химического заражения;
- проведение санитарной обработки пораженных на передовых этапах медицинской эвакуации.
Специальные лечебные мероприятия:
- своевременное выявление пораженных;
- оказания первой, доврачебной и первой врачебной (элементы) помощи пострадавшим
- подготовка и проведение эвакуации
Ингибиторы синтеза белка, не образующие аддукты ДНК и РНК
Одним из наиболее изученных и токсичных представителей группы является рицин, рассматривавшийся ранее на предмет возможности использования в качестве боевого отравляющего вещества.
Рицин
Рицин в большом количестве содержится в бобах клещевины обыкновенной (Ricinus communis L) (до 3%), откуда его и извлекают методом экстракции.
Физико-химические свойства. Токсичность
Рицин - относится к классу лектинов - растительных гликопротеидов. Это белый, не имеющий запаха, легко диспергируемый в воздухе и растворимый в воде порошок. Он малоустойчив в водных растворах и при хранении постепенно теряет токсичность. При низких температурах водные растворы сохраняются достаточно долго.
Расчетная смертельная доза вещества для человека при приеме через рот составляет около 0,3 мг/кг.
Токсикокинетика
Вещество легко проникает в организм через легкие, значительно хуже через желудочно-кишечный тракт. Взаимодействуя с клетками, формирующими альвеолярно-капиллярный барьер и слизистую ЖКТ, рицин повреждает их. Попав в кровь, вещество распределяется в организме. Через гематоэнцефалических барьер проникает плохо. Значительная его часть быстро фиксируется на поверхности эритроцитов, клеток эндотелия, различных органов и тканей. Время пребывания несвязанной формы токсина в крови не превышает нескольких минут. Токсикант разрушается при участии протеолитических ферментов.
Основные проявления интоксикации
Признаки поражения проявляется, как правило, через сутки - трое после попадания вещества в организм. Даже значительное увеличение дозы токсиканта не приводит к существенному сокращению продолжительности скрытого периода. Проявления интоксикации складываются из картины местного и резорбтивного действия, в основе которого лежит цитотоксический и цитостатический эффекты, нарушение процессов метаболизма в клетках, с которыми вещество вступает в контакт.
При заглатывании семян клещевины животными или людьми через 10-12 часов или позднее появляются признаки сильного раздражение желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, сильные боли в животе, приступы кишечной колики, профузный понос (часто с кровью). Позже развивается лихорадка, головная боль, цианоз кожных покровов, появляется чувство жажды, артериальное давление падает, пульс частый слабого наполнения, выступает холодный пот. В крайне тяжелых случаях на высоте интоксикации (на вторые - третьи сутки) наблюдаются судорожный синдром, признаки поражения печени (желтуха) и почек (альбуминурия, гематурия, уменьшение количества отделяемой мочи, вплоть до анурии). При смертельных интоксикациях летальный исход наступает, как правило, на 2 - 7 сутки. Для несмертельного отравления клещевиной характерно затяжное течение, проявляющееся гипертермией, гиподинамией, заторможенностью, прогрессирующей слабостью, анорексией, поносом, истощением.
Пыль, образующаяся при переработке клещевины и других растений, содержащих токсичные лектины, может вызывать конъюнктивит, острый ринит, фарингит, хроническое воспаление бронхов. У пострадавших наблюдается слезотечение, головная боль, кашель, одышка со свистящим дыханием и т.д. При попадании порошкообразного рицина в глаза развивается воспалительный процесс, переходящий в тяжелый панофтальмит.
При поражении аэрозолем в высокой концентрации у животных развивается тяжелое острое воспаление слизистой дыхательных путей с перибронхиальным отеком ткани, переходящее в гнойный трахеобронхит, крайне тяжелая очаговая пневмония, завершающаяся некрозом легочной ткани.
Резорбтивное действие рицина при его системном введении экспериментальным животным проявляется выраженным нарушением проницаемости сосудов, изменениями со стороны системы крови, деструктивными процессами в печени, почках, миокарде. У отравленных обнаруживаются умеренный отек легких и кровоизлияния в легочную ткань, гидроторакс, экссудативный плеврит, отек мозга, асцит, выраженный геморрагический гастроэнтероколит, кровоизлияния во внутренние органы. В основе нарушения сосудистой проницаемости лежит повреждение эндотелиальных клеток, а также деструктивные изменения стенок сосудов.
У отравленных рицином наблюдаются жировое перерождение и некроз гепатоцитов. В почках - в выделительных канальцах первого и второго порядка выражена дистрофия эпителия. В сердечной мышце выявляются признаки острого очагового миокардита.
В крови отравленных лабораторных животных (на 3-20 сутки) отмечается умеренный гемолиз, стойкий нейтрофильный лейкоцитоз, лимфоцитоз, моноцитоз. Изменяются реологические свойства крови. Повышается уровень фибриногена в крови, активируется система превращения фибриногена в фибрин. Складываются условия для диссеминированного внутрисосудистого свертывание крови.