Механизмы химической чувствительности синапсов
Как уже указывалось, механизм передачи нервного импульса включает в себя несколько этапов. На каждом из них возможна регуляция (ослабление или усиление сигнала) с помощью различных химических веществ, что делает реакцию постсинаптической клетки более гибкой и адаптированной к текущим условиям.
Вещества, влияющие на различные этапы цикла медиаторов, имеют огромное значение для жизни человека. Именно они образуют группы нейротоксинов (веществ, нарушающих работу нейронов) и психотропных препаратов (веществ, влияющих на различные аспекты деятельности мозга).
Механизм деятельности агонистов и антагонистов медиатора. а) - медиатор (1), рецептор (2) и хемозависимый ионный канал (3) в норме; б) - агонист (4) присоединяется к рецептору, что также приводит к передаче сигнала на ионный канал; в) - конкурентный антагонист (5) не позволяет медиатору соединиться с рецептором; г) неконкурентный анатгонист (6) блокирует ионный канал, что также наружает работу медиатора.
Можно выделить следующие механизмы химической чувствительности синапсов:
1. Усиление выброса медиатора. Например:
· амфетамин усиливает выброс дофамина (активирующего мозг) и одновременно тормозит его обратный захват. Этот препарат относится к группе психостимуляторов, он повышает активность, коммуникативность, уверенность в себе, снижает сонливость, улучшает аппетит, но в больших дозах может вызвать приступы агрессии, чувства непреодолимого страха. Часто применяется как запрещенное стимулирующее средство для улучшения концентрации внимания и повышения работоспособности (например, студентами или школьниками), а также как популярный клубный наркотик. Его используют отдельно или в дополнение к «экстази». При повторных приемах амфетамина быстро возникает психическая зависимость. По окончании действия препарата за этими поведенческими реакциями почти всегда следуют пониженный эмоциональный фон, иногда доходящие до депрессии, утомления. В целом, для всех стимуляторов подобного рода характерен эффект накопления усталости — при прекращении приёма проявляются подавленные препаратом потребности в еде и во сне. Это объясняется тем, что стимуляторы активируют «резервы» организма и после прекращения эффекта требуется их восстановление. Препарат вызывает быстрое привыкание, после чего часто переходят на более сильные психостимуляторы - морфин, героин.
· Сиднокарб обладает аналогичным эффектом, но повышает выброс норадреналина с меньшими побочными эффектами и привыканием.
· α-нейротоксины змей и пауков - пресинаптический токсин. Точкой приложения его действия является пресинаптическое нервное окончание, где токсин связывается с белковым рецептором. Комплекс нейротоксин — рецептор образует канал для Са2+, который входит внутрь нервного окончания и запускает процесс высвобождения нейромедиатора ацетилхолина. Под действием нейротоксина достигается 1000—1500-кратное усиление высвобождения нейромедиатора, что приводит через 30—50 мин к истощению его запасов в нервном окончании и развитию полного блока нервно-мышечной передачи. Ощущается мгновенная жгучая боль, уже через 15-30 минут распространяющаяся по всему телу. Характерно резкое напряжение мышц брюшного пресса, одышка, сердцебиение, учащение пульса, головокружение, головная боль, тремор, рвота, бледность или гиперемия лица, потливость, чувство тяжести в грудной областих. Психомоторное возбуждение на поздних стадиях отравления сменяется глубокой депрессией, затемнением сознания, бредом.
2. Блокада выделения медиатора. Например, яды кобры и аспидов, а также кураре содержат β-нейротоксин, который блокирует выделение ацетилхолина. Они останавливают нейромышечную передачу, в результате чего наступает смерть от паралича.
3. Блокада выделения медиатора путем инактивации белков, осуществляющих контакт везикул с пресинаптической мембраной.Например:
· ботулиновый нейротоксин (продукт жизнедеятельности ботулиновых бактерий, которые размножаются в бескислородной среде домашних консервов грибов и мяса). Он блокирует выделение ацетилхолина (вызывающего сокращение скелетных мышц), в результате нарушается работа глаз (туман, мушки перед глазами, косоглазие), позднее присоединяются нарушение речи и глотания, маскообразное лицо. Смерть наступает от гипоксии, вызванной нарушением обменных процессов кислорода, асфиксией дыхательных путей, параличом дыхательной мускулатуры и сердечной мышцы. Ботулотоксин применяют при лечении нистагма, лицевого спазма, кривошеи и спастических болезней ног, а также для лечения гиперактивности поперечно-полосатой мускулатуры и мышц сфинктеров, гиперфункции экзокринных желёз, различных болевых синдромов спастического характера, в косметологии для разглаживания мимических морщин (Ботокс, Диспорт).
· Галоперидол - блокатор выделения дофамина, применяется при шизофрении, маниакальных состояниях, бредовых расстройствах, при олигофренических, эпилептиформных, алкогольных психозах и других заболеваниях, сопровождающихся галлюцинациями, психомоторным возбуждением.
4. Активация рецепторов агонистами.Наблюдается эффект, аналогичный действию медиатора. Агонисты могут быть растительного, животного и синтетического происхождения. Часто прием агонистов приводит к наркотической зависимости. Наркотическая зависимость - это ситуация, года организм включает поступающий извне препарат в свой метаболизм, т.е. начинает «рассчитывать» на постоянный его приток. При этом синтез собственных (эндогенных) медиаторов резко сокращается. Кроме того, агонисты в той или иной степени отличаются по химическому строению от эндогенных веществ, поэтому со временем рецепторы постсинаптической мембраны начинают изменяться, «подстраиваясь» под наркотик и организм становится нечувствителен к собственным медиаторам, механизмы саморегуляции становятся невозможными. Видоизменение белков быстро прогрессирует, поэтому доза наркотического препарата для получения желаемого эффекта должна постоянно увеличиваться. При отказе от препарата происходит сбой в использующих его системах мозга: наблюдается резкое ухудшение самочувствия, депрессия, различные боли (абстинентный синдром или синдром отмены). Таким образом, человеку, попавшему в зависимость, наркотик не столько является источником бодрости и эйфории, сколько становится необходимым для осуществления мозгом элементарных процессов жизнедеятельности.
Например:
· никотин (алкалоид табака, томата, картофеля и коки) - агонист ацетилхолина, вызывающего сокращение скелетных мышц и повышающего активность вегетативных ганглиев. Вегетативные эффекты проявляются к стимуляции холинрергических ганглионарных нейронов, приводящая к увеличению количества гормона адреналина. Выброс адреналина приводит к ускорению сердцебиения, увеличению кровяного давления и учащению дыхания, а также к бо́льшему уровню глюкозы в крови. Присутствуют также и центральные (мозговые) эффекты стимуляции холинэргических рецепторов.
· Другие агонисты ацетилхолина - атропин, его применяют в офтальмологии; мускарин - нейротоксин мухоморов, вызывающий тошноту, слезо- и слюноотделение, снижение давления, частоты дыхания и сердцебиений.
· Агонистами адреналина являются нафтизин, санорин, глазолин, фетанол, эфедрин, их эффекты сходны со стимуляцией симпатической системы: расширение зрачка, сужение сосудов, учащение дыхания и сердцебиения, повышенная активность, чувство тревоги. Нафтизин, санорин и глазолин применяют при простудных воспалениях полости носа. Эфедрин - вызывает сосудосуживающее, бронхорасширяющее, противоаллергенное и сильное психостимулирующее действие.
· Метиле́ндио́ксиме́тамфетами́н, MDMA -агонист серотонина, основной компонент«экстази». Вызывает чувство эйфории, интимной близости и доверия по отношению к другим людям, а также снижает чувства страха и беспокойства.
· Апоморфин- агонист дофамина. Оказывает умеренное психостимулирующее, возбуждающее и отчасти ноотропное действие. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и оздействует в основном на ствол мозга, стимулируя его рефлексы. Вызывает сильную рвоту, в связи с чем используется для выработки условнорефлекторного отвращения к спиртному у алкоголиков.
· Опиаты(морфин, кодеин, героин, алкалоиды мака) - агонисты эндогенных опиоидных пептидов (эндорфины, энкефалины), которые обладают анальгезирующим действием, участвуют в формировании мотиваций, эмоций, поведенческой привязанности, реакции на стресс и боль и в контроле приёма пищи.
· Глицин -препарат-агонист глициновых рецепторов, оказывает «тормозящее» воздействие на нейроны, уменьшает выделение из нейронов «возбуждающих» аминокислот, таких, как глутаминовая кислота, и повышают выделение ГАМК.Оказывает седативное (успокаивающее), мягкое транквилизирующее (противотревожное) и слабое антидепрессивное действие, уменьшает чувство тревоги, страха, психоэмоционального напряжения, усиливает действие противосудорожных препаратов, антидепрессантов, антипсихотиков, уменьшает проявления алкогольной и опиатной абстиненции.
· Глутаматы- агонисты глутаминовой кислоты, поступают в организм с пищей (вкус белка, усилитель вкуса), в виде биодобавок, восточных приправ. Обладают психостимулирующими, некоторыми ноотропными свойствами, улучшают память и ассоциативные процессы. При избыточном количестве вызывают судороги, потерю зрения.
· Галлюциногены -агонисты серотонина, входят в препараты ЛСД (основной компонент - токсины паразита злаковых спорыньи). Вызывают галлюцинации, т.е. искажение нормального восприятия информации мозгом.
· Барбитураты -агонисты ГАМК, оказывают снотворное, транквилизирующее действие, усиливающееся при приеме с алкоголем. Препараты (барбитал, нембутал, колфилин) используют при эпилепсии, психозах.
5. Блокада рецепторов (конкурентные антагонисты).Наблюдается эффект, противоположный действию медиатора.
· Нейролептики -антагонисты дофамина, вызывают снижение активности, апатию, вялость, эмоциональную тупость, заторможенность. Препараты (аминозин, галаперидол) назначают при психозах, агрессии, шизофрении, двигательных расстройствах.
· Тубокурарин (кураре) - антагонист ацетилхолина, вызывает расслабление скелетной мускулатуры (релаксацию). При этом мышцы расслабляются в следующей последовательности: мышцы пальцев рук — глаз — ног — шеи — спины, потом межреберные мышцы и диафрагма. Большие дозы затрудняют дыхание.
6. Блокада рецептор-зависимых ионных каналов (неконкурентные анатгонисты).Наблюдается эффект, противоположный действию медиатора.
· Белена, дурман -антагонисты ацетилхолина в вегетативных ганглиях, резко увеличивают активность симпатической системы, вызывая бледность кожи, сухость во рту, расширение зрачков, общее возбуждение, галлюцинации.
· Кетамин - антагонист глутаминовой кислоты и одновременно агонист некоторых опиоидов, вызывает аналгезию (наркоз).
7. Блокада инактивирующих ферментов.Наблюдается резкое усиление действия медиатора с увеличением продолжительности его эффектов.
· Нервнопаралитические газы (зарин, прозерин)- блокируют ацетилхолинэстеразу, вызывая судороги, паралич скелетных и дыхательных мышц.
· Хлорофос, дихлофос -необратимоблокируют ацетилхолинэстеразу, вызывая судороги, паралич скелетных и дыхательных мышц, особенно опасен для насекомых.
· Блокаторы моноаминооксидазы -общий фермент инактивации серотонина, дофамина, норадреналина, адреналина. Основа антидепрессантов.
8. Блокада обратного захвата медиатора.Наблюдается резкое усиление действия медиатора с увеличением продолжительности его эффктов.
· Кокаин -блокатор обратного захвата дофамин, норадреналина и серотонина. Тонизирующий, анастезирующий (анестезин, новокаин) и наркотический эффекты. Этот продукт листьев южноамериканского растения коки содержится в соответствующих наркотиках («крэк», героин) и напитках («кока-кола»). При приеме наблюдаются эйфория, прилив энергии, снижение потребности во сне, повышение физической выносливости. Быстро развивается психическая зависимость, могут развиваться нарушение сна, головная боль; быстрая утомляемость, снижение памяти, внимания; навязчивые движения; тремор, раздражительность, агрессивное поведение; депрессия; психозы; ггаллюцинации (наиболее характерно при галлюцинациях чувство мелких насекомых под кожей), склонность к суициду; нарушение функции внешнего дыхания; инсульт; инфаркт миокарда.
· Прозаки ему подобные антидепрессанты - блокируют обратный захват серотонина и норадреналина. Антидепрессивное действие сочетается у него со стимулирующим. Улучшает настроение, снижает напряженность, тревожность и чувство страха, устраняет дисфорию. Не вызывает ортостатической гипотензии, седативного эффекта, не кардиотоксичен.
9. Выработка антител к рецепторам.Наблюдается эффект, противоположный действию медиатора. Например, у больных миастенией (утомляемость, опускание век, челюсти) количество никотиновых рецепторов резко снижается. Больные особенно чувствительны к тубокураину, он улучшает состояние.
10. Повреждение рецепторов.Наблюдается эффект, противоположный действию медиатора. Токсины коклюша, холеры разрушают адренорецепторы.
11. Повышение чувствительности постсинаптической мембраны за счет увеличения количества рецепторов.При шизофрении - резко возрастает чувствительность к дофамину.
12. Снижение чувствительности постсинаптической мембраны за счет уменьшения количества рецепторов.Экстремалы малочувствительны к адреналину.
13. Улучшение метаблизма нейронов в целом. Ноотропные препараты - пирацетам, пантогам (ГАМК+витамин В6)..
Свойства синапсов
1. Пластичность. Проявляется
1) в неравномерности созревания синапсов (сначала в наиболее функционально значимых отделах НС);
2) зависимости числа синапсов (до 10 000 на 1 нейроне) от индивидуальных особенностей организма (хода развития, обучения);
3) зависимости числа синапсов от функционального состояния (резко уменьшается в период функционального покоя, например при зимней спячке, бездействии).
2. Одностороннее проведение возбуждения – обусловлено особенностями строения.
3. Низкая лабильность (обусловлена наличием периода абсолютной рефрактерности) и высокая утомляемость (истощение запасов медиатора), в связи с чем синапсы способны трансформировать возбуждение.
4. Высокая чувствительность к некоторым химическим веществам обусловлена специфичностью хеморецепторов постсинаптической мембраны.
5. Синаптическая задержка, т.е. время между приходом импульса в пресинаптическое окончание и началом возбуждение на постсинаптической мембране (0,5-3 мс).
6. Суммация возбуждения определяется переходом серии местных (подпороговых) возбуждений в распространяющееся (сверхпороговое). Различают временную и пространственную суммацию. При увеличении частоты афферентных сигналов в единицу времени амплитуда ПСП нарастает до критического уровня из-за повышения эффективности синаптического проведения, что вызывает возбуждение постсинаптической мембраны в ответ на слабые, но частые раздражения. Это временная суммация. Пространственная суммация –возникает в случае, когда на одном нейроне контактируют несколько синапсов, по которым приходят импульсы, не способные вызвать возбуждение по отдельности, но при условии одновременного прихода формирующие ПД.
СЕНСОРНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
Виды и свойства рецепторов
Рецептор- периферическая специализированная часть анализатора, посредством которой воздействие раздражителей внешнего мира и внутренней среды организма трансформируется в процесс нервного возбуждения. Анализатором (по И.П.Павлову, или сенсорной системой) называют часть нервной системы, состоящую из воспринимающих элементов - рецепторов, получающих стимулы из внешней или внутренней среды, нервных путей, передающих информацию от рецепторов в мозг, и тех частей мозга, которые перерабатывают эту информацию.
Впрактическом отношении наиболее важное значение имеет психофизиологическая классификация рецепторов по характеру ощущений, возникающих при их раздражении. Согласно этой классификации, у человека различают: зрительные, слуховые, обонятельные, вкусовые, осязательные рецепторы, баро-, термо-, проприо-, вестибулорецепторы (рецепторы положения тела и его частей в пространстве) и рецепторы боли (ноцицепторы). При этом большинство рецепторов специализированы на одном виде раздражителя (на одной модальности), но есть и полимодальные. Например, ноцицепторы формируют болевое ощущение при любом механическом, химическом или температурном повреждающем воздействии.
Существуют рецепторы внешние (экстерорецепторы) и внутренние (интерорецепторы).
Экстерорецепторы- рецепторы, воспринимающие раздражение из окружающей среды. К экстерорецепторам относятся: слуховые, зрительные, обонятельные, вкусовые, осязательные.
Интерорецепторы- рецепторы, воспринимающие раздражения из внутренней среды организма. К интерорецепторам относятся: вестибулорецепторы, проприорецепторы (рецепторы опорно-двигательного аппарата), атакже висцерорецепторы (сигнализирующие о состоянии внутренних органов и расположенные в стенках сосудов, внутренних органах, мышцах, суставах, костях скелета и пр.).
По характеру контакта со средой рецепторы делятся на: дистантные рецепторы- рецепторы, получающие информацию на расстоянии от источника раздражения (зрительные, слуховые) и контактные рецепторы- рецепторы, возбуждающиеся при непосредственном соприкосновении с раздражителем (обонятельные, вкусовые, тактильные).
В зависимости от природы раздражителя, на который они оптимально настроены, рецепторы могут быть разделены на:
механорецепторы- рецепторы, воспринимающие механические раздражения. К ним относятся тактильные рецепторы кожи и слизистых оболочек;
барорецепторы- рецепторы, расположенные в стенках кровеносных сосудов и реагирующие на изменение кровяного давления;
фонорецепторы- рецепторы, воспринимающие звуковые раздражения;
ноцицептивные рецепторы- болевые рецепторы;
отолитовые рецепторы- рецепторы обеспечивающие восприятие гравитации и изменения положения тела в пространстве;
хеморецепторы- рецепторы, реагирующие на воздействие каких-либо химических веществ;
осморецепторы- рецепторы, воспринимающие изменения осмотического давления;
терморецепторы- рецепторы, воспринимающие изменения температуры как внутри организма, так и окружающей его среды;
фоторецепторы- рецепторы, расположенные в сетчатке глаза и воспринимающие световые раздражители;
проприорецепторы- рецепторы, расположенные в скелетных мышцах и сухожилиях и сигнализирующие о тонусе мышц.
По механизму формирования рецепторного сигнала все рецепторы делятся также на первично- и вторично-чувствующие.
Процесс преобразование энергии внешнего раздражения в рецепторный сигнал включает в себя три основные этапа:
а) взаимодействие стимула, то есть молекулы пахучего или вкусового вещества (обоняние, вкус), кванта света (зрение) или механической силы (слух, осязание) с рецепторной белковой молекулой, которая находится в составе клеточной мембраны рецепторной клетки;
б) внутриклеточные процессы усиления и передачи сенсорного стимула в пределах рецепторной клетки;
в) открывание находящихся в мембране рецептора ионных каналов, через которые начинает течь ионный ток, что, как правило, приводит к деполяризации клеточной мембраны рецепторной клетки (возникновению так называемого рецепторного потенциала).
В первично-чувствующих рецепторах этот потенциал действует на наиболее чувствительные участки мембраны, способные генерировать потенциалы действия - электрические нервные импульсы.
Во вторично-чувствующих рецепторах рецепторный потенциал вызывает выделение квантов медиатора из пресинаптического окончания рецепторной клетки. Медиатор, воздействуя на постсинаптическую мембрану первого нейрона, изменяет ее поляризацию (генерируется постсинаптический потенциал). Постсинаптический потенциал первого нейрона сенсорной системы называют генераторным потенциалом. В первично-чувствующих рецепторах рецепторный и генераторный потенциалы - одно и то же.