Стадия терминальных мешочков

Глава 13

· Дыхательная система

Дыхательная система включает два отдела: воздухоносные пути и респираторный отдел. В состав органов дыхания также входят дыхательные мышцы, плевральные полости, собственный нервный аппарат, эндокринные клетки, иммунокомпетентные клетки, чувствительные и двигательные нервные окончания, образованные отростками нейронов собственного нервного аппарата и нейронов симпатического и парасимпатического отделов. Дыхательная система имеет мощную иммунологическую защиту.

РАЗВИТИЕ

РЕГУЛЯЦИЯ РАЗВИТИЯ

Как начальные, так и поздние стадии развития органов дыхания регулируют гены семейства Hox. В развитии и морфогенезе органов дыхания участвуют различные транскрипционные факторы и факторы роста: Notch, TGFb, BMP, Shh, Wnt, FGF, EGF.

Развитие трахеи и бронхов находится под индукционным влиянием окружающей спланхнической мезодермы. Мезодерму можно разделить на две части: окружающая трахею — индуцирует рост трахеи в длину, но подавляет ветвление; окружающая бронхи — стимулирует ветвление бронхов. Мезенхима не только предопределяет ветвление бронхов, но и контролирует дифференцировку альвеолярного эпителия.

В регулирующем влиянии мезенхимы на ветвление бронхов участвуют компоненты сигнальной системы FGF. На самых ранних стадиях формирования бронхиальных почек, особенно в дистальной мезенхиме, окружающей верхушки энтодермальных почек, экспрессируется FGF10, регулирующий формирование почек и направленную миграцию клеток. Компоненты сигнальной системы EGF участвуют в более поздних этапах развития лёгких, а именно в образовании альвеол. EGF регулирует дифференцировку пневмоцитов типа II. BMP4 экспрессируется в вентральной мезенхиме передней кишки и первичных бронхиальных почек. По мере развития экспрессия BMP4 становится максимальной у верхушек дистальных почек. BMP4 участвует в ветвлении бронхов, регулирует дифференцировку эпителия, противодействуя, в то же время, стимулирующему влиянию FGF10 на пролиферацию эпителия.

Shh экспрессируется всей энтодермой развивающихся лёгких, максимально — на верхушках дистальных почек. Рецепторы Shh (Patched) экспрессируются главным образом в клетках дистальной мезенхимы. Shh имеет важное значение во взаимодействии энтодермы с мезенхимой, регулирует пролиферативный потенциал мезенхимы, влияет на экспрессию мезенхимных генов.

Пренатальное развитие

Развитие дыхательной системы начинается на 4-й неделе. На 26-й день в каудальной части первичной глотки (позади 4-й пары глоточных карманов) по срединной линии дна глотки появляется гортанно-трахейная (ларинготрахеальная) борозда. Борозда тянется каудально по срединной линии вентральной части передней кишки и быстро углубляется. Затем дорсальные края борозды — пищеводно-трахейные (эзофаготрахеальные) гребни — смыкаются с образованием пищеводно-трахейной (эзофаготрахеальной) перегородки. Перегородка разделяет зачаток пищевода (первоначально — короткий суженный участок передней кишки) и зачаток трахеи. Смыкание краёв гортанно-трахейной борозды происходит на всём её протяжении, за исключением краниального (гортанного) конца, где сохраняется (в виде отверстия) связь зачатка трахеи с первичным пищеводом. Отверстие, которое остаётся между гортанным концом зачатка трахеи и первичным пищеводом, — голосовая щель.

Одновременно с углублением гортанно-трахейной борозды на наружной поверхности первичной глотки образуется выпячивание, а стенки борозды утолщаются. Таким образом вентральнее первичной глотки формируется трубчатый вырост — гортанно-трахейный (респираторный) дивертикул (рис. 13-1). На каудальном конце удлиняющегося дивертикула формируется мешковидное выпячивание — лёгочная почка, которая затем подразделяется на две бронхиальные почки, растущие латерально в перикардиоперитонеальный канал (зачаток плевральной полости). Во время роста бронхиальных почек окружающая их спланхническая мезодерма сдвигается вентрально и из неё начинает формироваться плевра. Бронхиальные почки дифференцируются на левый и правый первичные бронхи (рис. 13-2). При этом правый бронх несколько больше левого и ориентирован более вертикально. Это соотношение сохраняется и на всех последующих стадиях развития, поэтому чужеродные тела легче попадают в правый бронх. Первичные бронхи подразделяются на вторичные. Справа верхний вторичный бронх даёт начало верхней доле лёгкого, тогда как нижний вторичный бронх подразделяется на два бронха, один для средней доли, а другой для нижней доли лёгкого. Слева два вторичных бронха вступают в верхнюю и нижнюю доли лёгкого. Далее формируется бронхиальное дерево лёгких; к концу 6-го месяца плодного периода насчитывают 17 ветвлений. Позднее происходит ещё 6 дополнительных ветвлений, процесс ветвления заканчивается после рождения.

Эмбриональные источники

Энтодерма, выстилающая гортанно-трахейную борозду, даёт начало эпителию и железам гортани, трахеи, бронхов и лёгочной эпителиальной выстилке. Соединительная ткань, хрящи, ГМК развиваются из спланхнической мезодермы, окружающей первичную кишку.

Клеточные компартменты

В лёгком клетки многочисленных герминативных линий взаимодействуют между собой как в ходе морфогенеза, так и для поддержания структур сформированного лёгкого. В рамках одного зародышевого листка клетки обособляются в отдельные клеточные компартменты. Так, энтодерма формирует по крайней мере 4 отдельных эпителиальных региона, каждый — со своим специфическим клеточным составом. Первый компартмент содержит многорядный мерцательный эпителий и подслизистые железы трахеи и крупных бронхов, второй компартмент — многорядный мерцательный эпителий меньших бронхов, третий — цилиндрический эпителий и бронхиолярные экзокриноциты бронхиол, четвёртый — альвеолярный эпителий. Всё это затрудняет выделение стволовой клетки эпителия лёгких. Считают, что в качестве стволовых клеток выступают базальные клетки и бронхиолярные экзокриноциты эпителия воздухоносных путей и пневмоциты типа II.

РАЗВИТИЕ ГОРТАНИ

Каудальнее голосовой щели гортанно-трахейная трубка несколько расширена. Этот расширенный участок — будущая гортань. Отверстие гортанно-трахейной трубки в глотку становится входом в гортань (aditus laryngis). На краниальном конце гортанно-трахейной трубки мезенхима образует два черпаловидных бугорка. Из гипобранхиального возвышения (eminentia hypobranchialis) образуется надгортанное утолщение в результате пролиферации мезенхимы вентральных частей 3-й и 4-й глоточных дуг. Затем из этого утолщения формируется надгортанник. Эпителий гортани быстро пролиферирует и временно закрывает просвет гортани. Эпителий, выстилающий гортань, происходит из энтодермы краниального конца гортанно-трахейного дивертикула. Хрящи гортани происходят из хрящей 4-й и 6-й пар глоточных дуг.

Рис. 13-1. Начальные стадии развития органов дыхания. В конце 3-й–начале 4-й недели в стенке передней кишки образуется выпячивание (респираторный дивертикул). По обе стороны от выпячивания формируются вдающиеся в просвет первичной кишки продольные валики — эзофаготрахеальные гребни, которые затем сближаются и смыкаются. Так образуется перегородка, отделяющая первичную кишку (будущий пищевод) от респираторного дивертикула. Последний даёт начало трахее, заканчивающейся на каудальном конце двумя мешковидными образованиями — лёгочными почками. А — в конце 3‑й недели, Б и В — на 4‑й неделе. [17]

Рис. 13-2. Развитие бронхов и лёгких. На 5‑й неделе начинается закладка бронхов. Левая лёгочная почка образует два, правая — три выпячивания. Из выпячиваний развиваются главные бронхи. В дальнейшем происходит ветвление главных бронхов с формированием бронхиального дерева. А — 5 недель, Б — 6 недель, В — 8 недель. [17]

СТАДИИ РАЗВИТИЯ ЛЁГКИХ

Дифференцировка лёгких проходит следующие стадии: железистую, канальцевую и альвеолярную (рис. 13-3).

Железистая стадия

Железистая стадия (5–15 недель) характеризуется дальнейшим ветвлением воздухоносных путей (лёгкие приобретают вид железы), развитием хрящей трахеи и бронхов, появлением бронхиальных артерий. Эпителий, выстилающий респираторный зачаток, состоит из цилиндрических клеток. На 10-й неделе среди клеток цилиндрического эпителия воздухоносных путей появляются бокаловидные клетки. К 15-й неделе формируются первые капилляры будущего респираторного отдела.

Рис. 13-3. Развитие лёгких. По мере формирования бронхиального дерева лёгкие приобретают сходство с разветвлённой железой (железистая стадия развития). К концу 4‑го месяца однослойный эпителий, выстилающий бронхи и бронхиолы, остаётся недифференцированным и имеет цилиндрическую форму. В дальнейшем ветвление продолжается, и к концу 6‑го месяца бронхи и бронхиолы формируют канальцы (канальцевая стадия). Эпителий, выстилающий канальцы, становится кубическим. В течение 7‑го месяца канальцы приобретают вид мешочков — первичных альвеол (стадия терминальных мешочков). При этом происходит дифференцировка эпителиальных клеток, и к концу 7‑го месяца большинство из них уплощается (пневмоциты типа I). Небольшое количество эпителиальных клеток сохраняет кубическую форму (пневмоциты типа II). А — с 4‑й недели по 4‑й месяц; Б — с 4‑го по 6‑й месяц; В — с начала 7‑го месяца до рождения. [17]

Канальцевая стадия

Канальцевая стадия (16–25 недель) характеризуется появлением выстланных кубическим эпителием респираторных и терминальных бронхиол, а также канальцев (прообразов альвеолярных мешочков) и подрастанием к ним капилляров.

Лёгочная жидкость

К рождению лёгкие заполнены жидкостью, в большом количестве содержащей хлориды, белок, некоторое количество слизи, поступающей из бронхиальных желёз, и сурфактант. После рождения лёгочная жидкость быстро резорбируется кровеносными и лимфатическими капиллярами, а небольшое её количество удаляется через бронхи и трахею. Сурфактант остаётся в виде тонкой плёнки на поверхности альвеолярного эпителия.

Болезнь гиалиновых мембран (респираторный дистресс-синдром новорождённых) — дыхательное расстройство, поражающее в первую очередь недоношенных детей, родившихся до полного биохимического созревания лёгких. Вследствие недостатка сурфактанта лёгкие плохо расправляются, что приводит к развитию дыхательной недостаточности.

Пороки развития

Трахеопищеводный свищ возникает в результате неполного расщепления первичной кишки на пищевод и трахею.

Врождённая долевая эмфизема — увеличение объёма доли, реже сегмента лёгкого вследствие повышения давления в респираторном отделе. Возникновение данной патологии связывают с недоразвитием хрящей субсегментарных бронхов или с недостаточностью эластических волокон альвеол.

Гипоплазия лёгких — патология развития, когда долевые бронхи оканчиваются морфологически недоразвитой (вследствие редукции ветвления бронхов, уменьшения размеров и количества ацинусов) и, следовательно, функционально несовершенной лёгочной тканью. Гипоплазия лёгких — наиболее часто встречающееся врождённое нарушение; в подавляющем большинстве случаев проявляется в связи с другими врождёнными аномалиями. К гипоплазии лёгких приводят два главных фактора: компрессия (сдавление) лёгкого, вызванная различными причинами, и олигогидрамнион (уменьшенный объём амниотической жидкости).

Лёгочная секвестрация — образование дополнительной доли или кистообразных скоплений нефункционирующей лёгочной ткани, не сообщающихся с бронхиальным деревом. Секвестры могут располагаться внутри долей (интралобарный секвестр), внутри грудной клетки вне лёгких (экстралобарный секвестр).

ВОЗДУХОНОСНЫЕ ПУТИ

Воздухоносные пути — носовые ходы с обонятельным эпителием, носоглотка, гортань, трахея, бронхи разных калибров, бронхиолы. Функция воздухоносных путей — проведение воздуха к респираторному отделу; они же выполняют функцию голосообразования и обоняния. Стенка воздухоносных путей в типичном случае состоит из четырёх оболочек: слизистой, подслизистой, фиброзно-хрящевой и адвентициальной. В стенке воздухоносных путей также присутствуют кровеносные и лимфатические сосуды, нейроны собственного нервного аппарата, чувствительные нервные окончания, нервные окончания вегетативной нервной системы.

СЛИЗИСТАЯ ОБОЛОЧКА

Слизистую оболочку образуют однослойный многорядный мерцательный эпителий, собственный слой и мышечный слой. Мышечный слой отсутствует в верхних отделах, но появляется в нижних. Собственный слой представлен рыхлой соединительной тканью со значительным количеством ретикулиновых и эластических волокон. Здесь присутствуют тучные клетки, фибробласты, макрофаги, дендритные клетки, T- и B–лимфоциты, плазматические клетки. Эпителий содержит реснитчатые, бокаловидные, базальные, нейроэндокринные, щёточные (каёмчатые), хеморецепторные клетки, бронхиолярные экзокриноциты (в терминальном отделе воздухоносных путей), внутриэпителиальные дендроциты (рис. 13-6).

Реснитчатые клетки

Основную массу эпителия воздухоносных путей составляют реснитчатые клетки, содержат до 250 ресничек на апикальной поверхности. Эти клетки имеют рецепторы для многих веществ (табл. 13–1, рис. 13-4). В зависимости от вида активированных рецепторов реакция реснитчатых клеток может быть различной.

Функции реснитчатых клеток

1. Транспорт ионов и продвижение слизи. Ряд агентов стимулирует активный ионный транспорт через эпителиальные клетки, а именно секрецию ионов Cl^– и абсорбцию ионов Na⁺, соответственно увеличивая или уменьшая транспорт воды через эпителий, а также может изменять частоту биения ресничек эпителиальных клеток, что влияет на эффективность продвижения слизи, т.е. на уровень очистки вдыхаемого воздуха (табл. 13-1).

Таблица 13-1. Рецепторы эпителиальных клеток воздухоносных путей

Вид рецептора	Эффект активации
b2‑Адренергический	Увеличение ионного транспорта, частоты биения ресничек
м3‑Холинергический	Увеличение ионного транспорта, частоты биения ресничек
VIP	Увеличение ионного транспорта, частоты биения ресничек
NK1 (тахикининов)	Увеличение ионного транспорта, частоты биения ресничек, увеличение экспрессии молекул адгезии клеток
Относящегося ккальцитониновому гену пептида (CGRP)	Увеличение ионного транспорта, частоты биения ресничек
H2‑гистаминовый	Выделение NO, бронходилататора PGE2, эпителиального расслабляющего фактора
PAF	Увеличение трансэпителиального транспорта
Брадикинина	Выделение PGE2, эпителиального расслабляющего фактора, увеличение ионного транспорта
TNFa, ИЛ1, g‑ИФН	Увеличение синтеза и секреции цитокинов. Индукция NO-синтетазы

2. Синтез и секреция биологически активных веществ. На функцию эпителия воздухоносных путей влияют цитокины, действуя через соответствующие рецепторы (рис. 13-4, рис. 13-5). TNFa, ИЛ1, g-ИФН, выделяемые, например, активированными макрофагами воздухоносных путей, могут индуцировать секрецию реснитчатыми клетками ряда медиаторов воспаления. TNFa, ИЛ1 стимулируют выработку в эпителиальных клетках колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF), ИЛ8 и фактора хемотаксиса эозинофилов (ECF), усиливают экспрессию молекул адгезии реснитчатыми клетками и совместно с g-ИФН стимулируют выработку бронхо- и вазодилататора NO в эпителии. Возможно, именно действием указанных цитокинов объясняется значительное возрастание уровня NO в выдыхаемом воздухе у больных бронхиальной астмой. Эпителиальные клетки при активации соответствующих рецепторов синтезируют и секретируют эндотелин-1 (бронхо- и вазоконстриктор), ИЛ1, ИЛ6, фактор роста из тромбоцитов (PDGF), факторы роста фибробластов (FGF), инсулиноподобные факторы роста (IGF), простагландин E₂, нейтральную эндопептидазу (разрушающую тахикинины), брадикинин.

Рецепторы глюкокортикоидов.Эпителиальные клетки воздухоносных путей содержат многочисленные рецепторы глюкокортикоидов. Через этот рецепторный вход реализуются различные эффекты:

Ú ингибирование синтеза цитокинов эпителиальными клетками;

Ú снижение образования NO-синтетазы, а следовательно, и уровня NO в выдыхаемом воздухе;

Ú уменьшение экспрессии молекул адгезии клеток и выработки эндотелина-1;

Ú ингибирование вызванного цитокинами синтеза простагландинов в эпителиальных клетках.

Рис. 13-4. Рецепторы реснитчатых клеток воздухоносных путей. Активация рецепторов вызывает усиление секреции медиаторов, факторов роста, цитокинов, релаксантов, экспрессии молекул адгезии, а также влияет на транспорт ионов и частоту биения ресничек. PGE₂, PGD_{2 —} простагландины PGE₂ и PGD₂; 15-HETE — 15-эйкозатетраноевая кислота; GM-CSF — колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов; PDGF — тромбоцитарный фактор роста; IGF-1 — инсулиноподобный фактор роста 1; bFGF — щелочной фактор роста фибробластов; TGFb — трансформирующий фактор роста b; EpDRF — эпителиальный расслабляющий фактор. [17]

Рис. 13-5. Влияние эпителиальных клеток на другие клеточные типы в воздухоносных путях. Активированные эпителиальные клетки выделяют цитокины, которые действуют на соответствующие мишени. FGF — фактор роста фибробластов; GM-CSF — колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов; IGF-1 — инсулиноподобный фактор роста 1; ИЛ — интерлейкины; PDGF — тромбоцитарный фактор роста; TNFa — фактор некроза опухоли a. [17]

3. Регуляция подвижности клеток. Под воздействием определённых стимулов эпителиальные клетки экспрессируют молекулы адгезии клеток, благодаря чему регулируется подвижность клеток (нейтрофилы, эозинофилы), участвующих в воспалительных реакциях.

Бокаловидные клетки

Бокаловидные клетки (бокаловидные экзокриноциты, мукоциты) составляют до 30% клеток эпителия воздухоносных путей. Клетки расположены поодиночке, содержат вакуоли со слизистым секретом в расширенной апикальной части, а в суженной базальной — выраженные комплекс Гольджи и гранулярную эндоплазматическую сеть, многочисленные митохондрии. В латеральных участках апикальной поверхности клетки имеются микроворсинки. После выделения слизи микроворсинки бокаловидных клеток становятся заметнее, вследствие чего такие клетки получили название щёточных (каёмчатых). Выделение слизи из клеток, происходящее циклически, стимулируют внешние факторы (температура, влажность).Муцины (известно 18 генов MUC) — высоко гликозилированные (содержат до 50% углеводов) макромолекулы в составе слизи, секретируемой бокаловидными клетками. Молекула муцина характеризуется многочисленными тандемными повторами, содержащими пролин, богата сериновыми и/или треониновыми остатками. Секреторные или связанные с мембраной муцины — часть мукоцилиарного защитного механизма воздухоносных путей. Различные медиаторы воспаления, секретируемые, например, при астме, хронических обструктивных заболеваниях лёгких, кистозном фиброзе (муковисцидозе) активируют гены MUC и стимулируют гиперсекрецию слизи, а также гиперплазию бокаловидных клеток. Гиперпродукция муцина и гиперплазия бокаловидных клеток могут быть следствием активации различных сигнальных путей и путей регуляции активности генов.

Базальные клетки

Базальные клетки (30% общей популяции клеток эпителия) имеют небольшие размеры, апикальная часть клетки не достигает поверхности эпителия. Эти малодифференцированные клетки способны делиться и составляют стволовую популяцию для эпителия.

Нейроэндокринные клетки

Нейроэндокринные клетки (мелкозернистые клетки) составляют до 8% общей популяции эпителия воздухоносных путей и располагаются поодиночке или группами (в составе нейроэпителиальных телец). Эти клетки содержат электроноплотные гранулы, синтезируют и накапливают бомбезин, кальцитонин, относящийся к кальцитониновому гену пептид (CGRP, кокальцигенин), серотонин, холецистокининоподобный пептид. Высокое содержание бомбезина в лёгких отмечено сразу после рождения с последующим снижением его уровня и количества нейроэндокринных клеток. Карциноидные опухоли и некоторые мелкоклеточные карциномы лёгких характеризуются высоким содержанием этого пептида.

Нейроэпителиальные тельца расположены в местах ветвления воздухоносных путей. Тельце состоит из 4–25 клеток, снабжённых микроворсинками и контактирующих с чувствительными нервными терминалями. Клетки телец содержат сенсорную систему, регистрирующую содержание О₂. Снижение концентрации О₂ ведёт к деполяризации плазмолеммы и возбуждении клетки тельца с последующей секрецией серотонина. Серотонин вызывает расширение воздухоносных путей.

Каёмчатые клетки

Каёмчатые (щёточные) клетки — гетерогенная популяция клеток, имеющих многочисленные микроворсинки в апикальной части. К щёточным клеткам относят освободившиеся от секрета бокаловидные клетки, хеморецепторные клетки, а также дифференцирующиеся реснитчатые клетки.

Хеморецепторные клетки

Гранулосодержащие клетки с микроворсинками, связаны с афферентными нервными терминалями.

Бронхиолярные экзокриноциты

Бронхиолярные экзокриноциты расположены в терминальных бронхиолах между реснитчатыми клетками и формируют дистальные (безреснитчатые) участки бронхиального эпителия. Для этих клеток характерны куполообразная форма, отсутствие ресничек, локализация митохондрий и гладкой эндоплазматической сети в базальной части клетки, а в апикальной — электронно-плотных гранул. Гранулы содержат специфический для бронхиолярных экзокриноцитов белок CC10. В цитоплазме также присутствуют гранулярная эндоплазматическая сеть, комплекс Гольджи, множество пузырьков и мультивезикулярных телец.

Бронхиолярные экзокриноциты выполняют ряд функций:

· секретируют гликозаминогликаны, определяющие консистенцию секрета бронхиол. Полагают, что клетки служат источником липопротеинов сурфактанта терминальных бронхиол;

· модулируют воспалительные реакции в дистальных воздухоносных путях, что опосредовано белком CC10;

· содержат неспецифические эстеразы и участвуют в работе детоксикационной системы лёгких. Неспецифические эстеразы также присутствуют в пневмоцитах типа II, в альвеолярных макрофагах, в клетках эндотелия. Бронхиолярные экзокриноциты участвуют в инактивации поступающих с вдыхаемым воздухом токсинов при помощи холестерол монооксигеназы (цитохром P450) — фермента, в большом количестве содержащегося в цистернах эндоплазматической сети.

ПОДСЛИЗИСТАЯ ОБОЛОЧКА

Подслизистая оболочка содержит слизистые и белково-слизистые железы. По мере уменьшения калибра бронхов количество желёз уменьшается.

ФИБРОЗНО-ХРЯЩЕВАЯ ОБОЛОЧКА

Фиброзно-хрящевая оболочка представлена гиалиновым хрящом, образующим кольца в трахее и главных бронхах, пластинки и небольшие островки вплоть до мелких бронхов. В бронхах малого калибра и бронхиолах фиброзно-хрящевая оболочка отсутствует.

НАРУЖНАЯ ОБОЛОЧКА

Наружная (адвентициальная) оболочка образована волокнистой соединительной тканью, в дистальных отделах связанная с междолевой, междольковой и внутридольковой соединительной тканью лёгких.

Носовая полость

Носовая полость включает в себя преддверие и собственно носовую (дыхательную) полость. Преддверие выстлано тонкой кожей, содержащей сальные, потовые железы и волосяные фолликулы. Дыхательная полость выстлана слизистой оболочкой, сменившей тонкую кожу; здесь эпидермис переходит в многорядный мерцательный эпителий, содержащий бокаловидные, базальные клетки и клетки с микроворсинками. Собственный слой слизистой оболочки содержит коллагеновые и эластические волокна, а также слизистые и белковые железы, вырабатывающие большое количество слизи.

Сосуды

В собственном слое в значительном количестве присутствуют тонкостенные полости, выстланные эндотелием и окружённые циркулярно и продольно направленными ГМК. Обычно полости находятся в спавшемся состоянии, но способны, растягиваясь, накапливать значительное количество крови, что увеличивает толщину слизистой оболочки. Кровь поступает по артериолам, имеющим сфинктеры и регулирующим приток, а оттекает по венулам с большим количеством циркулярно ориентированных ГМК (сфинктеры, регулирующие отток). В зависимости от реальной ситуации (терморецепторы регистрируют температуру воздуха), к артериолам и венулам поступают по двигательным нервным окончаниям вегетативного отдела нервной системы импульсы, регулирующие степень сокращения ГМК этих сосудов.

Гортань

Гортань — верхний отдел воздухоносных путей; основная функция, помимо проведения воздуха, — голосообразование. Отделена от глотки надгортанником, а в нижней части ограничена первым хрящевым полукольцом трахеи. Имеет слизистую, фиброзно-хрящевую и адвентициальную оболочки. В состав фиброзно-хрящевой оболочки гортани входят 4 хряща — надгортанный, щитовидный, черпаловидный, перстневидный. Эпителий слизистой оболочки (за исключением голосовых связок) — многорядный мерцательный. Собственный слой передней поверхности гортани содержит смешанные белково-слизистые железы, скопления лимфатических фолликулов.

Голосовые связки

Голосовые связки — верхние и нижние складки слизистой оболочки в средней части органа, образующие соответственно ложные и истинные голосовые связки. Пространство между истинными голосовыми связками — голосовая щель. Область расширения просвета гортани между двумя рядами связок — желудочек гортани. Основу ложных голосовых связок составляет рыхлая соединительная ткань, содержащая белково-слизистые железы. Такие железы имеются также выше и ниже истинных голосовых связок. Истинные голосовые связки содержат пучки поперечнополосатых мышечных волокон; железы отсутствуют. Оба типа голосовых связок, как и передняя поверхность надгортанника, покрыты многослойным плоским неороговевающим эпителием.

Трахея

Стенка трахеи (рис. 13-6) образована слизистой, подслизистой, фиброзно-хрящевой и адвентициальной оболочками.

Слизистая оболочка

Слизистая оболочка состоит из однослойного многорядного мерцательного эпителия и тонкого собственного слоя. Мышечный слой отсутствует. Собственный слой слизистой оболочки содержит многочисленные эластические волокна и немного слизистых желёз. Здесь встречаются отдельные лимфоциты и лимфатические фолликулы.

Эпителий трахеи содержит различные типы клеток (рис.13-6А). Реснитчатые клетки составляют основную часть эпителия. Среди реснитчатых рассеяны бокаловидные, базальные, щёточные (каёмчатые), нейроэндокринные, хеморецепторные клетки.

Рис. 13-6. Трахея. Стенка образована четырьмя оболочками. Слизистая оболочка (1) состоит из многорядного мерцательного эпителия и собственного слоя. Для подслизистой оболочки (2) характерны многочисленные слизистые и белково-слизистые железы. Фиброзно-хрящевая оболочка (3) представлена незамкнутыми кольцами гиалинового хряща. Адвентициальная оболочка (4) образована волокнистой соединительной тканью. Окраска гематоксилином и эозином.

Рис. 13-6А. Многорядный эпителий слизистой оболочки трахеи. В состав эпителия входят различные типы клеток. Первый (основной) тип (1) — реснитчатые клетки, имеющие на апикальной поверхности более 200 ресничек. Второй тип (2) — высокие бокаловидные клетки, содержащие вакуоли со слизистым секретом в апикальной части, а в базальной — ядро и различные органеллы. Третий тип (3) — базальные (стволовые) клетки, имеющие небольшие размеры. Четвёртый тип (4) — щёточные (каёмчатые) клетки. Пятый тип (5) — хеморецепторные клетки, содержащие мелкую зернистость и образующие контакт с афферентными терминалями. Шестой тип (6) — нейроэндокринные клетки с многочисленными мелкими гранулами. [17]

Подслизистая оболочка

Границей между слизистой и подслизистой оболочками служит уплотнённая пластинка переплетённых эластических волокон. В подслизистой оболочке расположено множество кровеносных сосудов и секреторных отделов слизистых и белково-слизистых желёз.

Фиброзно-хрящевая оболочка

Фиброзно-хрящевая оболочка представлена пластинками в виде незамкнутых колец гиалинового хряща, окружённого тонкой фиброзной оболочкой — надхрящницей. Концы колец соединены пучками соединительнотканных волокон и ГМК. Соседние кольца соединяет между собой плотная соединительная ткань (переплетённые коллагеновые и отдельные эластические волокна), переходящая в надхрящницу колец.

Бронхи

Строение бронхов (рис. 13-6Б) сходно со строением трахеи, но имеются и определённые различия.

Рис. 13-6Б. Бронх среднего калибра. Слизистая оболочка выстлана многорядным цилиндрическим мерцательным эпителием (1), имеет мышечный слой (2). В подслизистой оболочке присутствуют слизистые железы (3). Фиброзно-хрящевая оболочка содержит пластины гиалинового хряща (4). Вокруг бронха видны альвеолы (5), в соединительнотканных перегородках паренхимы лёгкого проходят кровеносные сосуды (6). Окраска гематоксилином и эозином.

Слизистая оболочка

Слизистая оболочка бронхов, в отличие от трахеи, обладает мышечным слоем. Этот слой состоит из ГМК, расположенных в виде двух противоположно направленных (по часовой и против часовой стрелки) спиралей. Сокращение ГМК приводит к образованию продольных складок слизистой оболочки бронха. Собственный слой слизистой оболочки содержит множество эластических волокон, организованных в виде нескольких длинных лент, идущих параллельно. Ленты переходят в эластические компоненты терминальных бронхиол. Эпителий слизистой оболочки бронхов — однослойный многорядный цилиндрический мерцательный, в нём имеются реснитчатые, бокаловидные, каёмчатые, эндокринные и базальные клетки.

Подслизистая оболочка

Подслизистая оболочка содержит слизистые и белково-слизистые железы. Железы располагаются группами, особенно в тех участках, где отсутствует хрящ. В бронхах малого калибра железы отсутствуют. Образование слизи секреторными клетками желёз (а также бокаловидными клетками эпителия) и её вязкость регулируется трансмембранными Na⁺-каналами и Cl^–-каналами CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) (рис. 13-7). Клетка секретирует ионы Cl^– через каналы CFTR; ионы Na⁺ через Na⁺-каналы поступают в клетку и далее в подлежащую соединительную ткань, вслед за Na⁺ следует вода. Мутация гена CFTR ведёт к нарушению или блокаде секреции Cl^– и чрезмерной абсорбции Na⁺ и воды Это вызывает повышение вязкости секрета бокаловидных клеток и секреторных клеток бронхиальных желёз и закупорку выводных протоков (муковисцидоз).

· CFTR — гликопротеин 170 кД, относится к надсемейству АТФ-связывающих кассетных белков (ABC–белков, ATP-binding cassette), функционирует как апикальный Cl^–-канал. Молекула содержит два трансмембранных домена (MSD1 и MSD2), состоящих из 6 сегментов каждый, два АТФ-связывающих домена (NBD1 и NBD2) и цитоплазматический регуляторный R-домен, разделяющий две половины молекулы (рис. 13-7). Канал активируется при фосфорилировании R-домена протеинкиназой А, а также при взаимодействии АТФ с NBD1 и NBD2. Гидролиз АТФ в домене NBD2 приводит к закрытию канала. Дефосфорилирование R-домена возвращает канал в покоящееся состояние. Приблизительно у 80% больных муковисцидозом зарегистрированы мутации CFTR, приводящие к нарушению транспорта CFTR из эндоплазматической сети и встраивания его в плазматическую мембрану эпителиальных клеток. Наиболее часто встречается мутация DF508 (отсутствие фенилаланина в позиции 508 домена NBD1) канала; DF508-CFTR не достигают плазмолеммы.

· Амилорид-чувствительный натриевый канал ENaC. Найден во всех эпителиях, содержащих CFTR. Участвует в транспорте Na⁺ и воды в эпителиальных клетках почек, лёгких, толстой кишки. Современные подходы в лечении муковисцидоза предполагают попытки заблокировать этот канал.

Рис. 13-7. Структура Cl^–-канала CFTR. Молекула включает цитоплазматический регуляторный R-домен, два АТФ-связывающих домена, NBD1 и NBD2, и два мембранных домена MSD1 и MSD2, каждый из которых содержит 6 трансмембранных сегментов. [114]

Фиброзно-хрящевая оболочка

Хрящи в виде незамкнутых колец, присутствующие в главных бронхах, в крупных внутрилёгочных бронхах сменяются хрящевыми пластинками неправильной формы, а затем островками хрящевой ткани (бронхи среднего калибра). Пространства между хрящами заполнены соединительной тканью, переходящей в надхрящницу. В бронхах малого калибра хрящевой ткани нет.

Наружная оболочка

Адвентициальная оболочка — соединительная ткань, переходящая в междолевую и междольковую соединительную ткань паренхимы лёгкого.

БРОНХИОЛЫ

Бронхиолы отличаются от бронхов по ряду признаков: их диаметр значительно меньше и составляет от 0,5 до 1 мм. Эпителий слизистой оболочки — однорядный цилиндрический мерцательный; его высота меньше, чем в бронхах. В эпителии более крупных бронхиол преобладают реснитчатые клетки, между которыми расположены бронхиолярные экзокриноциты. В стенке бронхиол отсутствуют хрящи и железы. Таким образом, стенка бронхиол состоит из следующих элементов: однорядного цилиндрического (кубического) эпителия, тонкого и эластичного собственного слоя, мышечного слоя слизистой оболочки и наружной соединительной ткани. Всего образуется 20 генераций бронхиол, мельчайшими из которых являются терминальные бронхиолы.

РЕСПИРАТОРНЫЙ ОТДЕЛ

Респираторный отдел лёгкого осуществляет функцию внешнего дыхания — газообмен между двумя средами — внешней и внутренней. С понятием респираторный отдел связаны представления об ацинусе и лёгочной дольке.

АЦИНУС

Респираторный отдел представляет собой совокупность ацинусов (рис. 13-8). Ацинус начинается респираторной бронхиолой первого порядка, которая дихотомически делится на респираторные бронхиолы второго, а затем третьего порядков. Каждая респираторная бронхиола третьего порядка, в свою очередь, подразделяется на альвеолярные ходы, переходящие в преддверие и далее — в альвеолярные мешочки. В просвет респираторной бронхиолы и альвеолярных ходов открываются альвеолы. Преддверие и альвеолярные мешочки фактически являются пустотами, образованными альвеолами.

Рис. 13-8. Лёгочный ацинус. Лёгочные ацинусы составляют респираторный отдел лёгких. От терминальных бронхиол отходят респираторные бронхиолы первого порядка, которые дают начало ацинусам. Бронхиолы делятся на респираторные бронхиолы второго и третьего порядка. Каждая из <