Механізм дії місцевих анестетиків

Фармакокінетика. Усмоктування місцевих анестетиків у місці введення залежить від декількох факторів, що включають дозу, місце введення, присутність судинозвужувальних агентів, таких, як адреналін, нарешті, фізико-хімічними й фармакологічними властивостями препарату. Наприклад, більш швидке всмоктування анестетика відбувається при введенні в ділянку із високою судинною щільністю. Судинозвужувальні засоби сповільнюють усмоктування місцевих анестетиків за рахунок зниження регіонального кровотоку.

Метаболізм і виведення: перетворюються в печінці або плазмі у водорозчинні метаболіти й виводяться із сечею.

Більшість відомих місцевих анестетиків порівняно малорозчинні у воді й тому для цілей клінічного застосування вони готуються у вигляді розчинної гідрохлоридної солі (так звана "іонізована форма"). Внаслідок присутності азоту в амідній групі всі речовини є підставами. У тканинах з лужним середовищем (рн=7,4) звільняється вільна іонізована підстава, добре розчинне в ліпідах, що легко проникає через мембрани й робить анестезуючу дію. Пропорції іонізованої (кислотної, водорозчинної) і неіонізованої (підстава) форм багато в чому залежить від рн середовища: чим вище рн, тим більше частка неіонізованих складових і тим більше виражена ефект місцевих анестетиків. У кислому середовищі місцеві анестетики малоефективні, тому що не переходять у підстави й погано проникають через мембрани кліток. У вогнищі запалення - середовище кисле, тому не можна вводити місцеві анестетики у вогнище запалення, а необхідно його обколювати по здоровій тканині.

Фармакодинаміка(механізм дії) місцевих анестетиків.

Основний механізм полягає в блокаді генерації й проведення нервового імпульсу. Легкозбудлива мембрана аксона нерва підтримує трансмембранний потенціал, рівний від 90 до 60 мвт. У процесі порушення, натрієві канали відкриваються й швидкий вхід натрію в клітку приводить до деполяризації мембрани (40 мвт). Як результат деполяризації, натрієві канали закриваються, а калієві відкриваються. Вихід калію із клітки реполяризує мембрану до потенціалу 95 мвт; реполяризація повертає натрієві канали у вихідний рівень. Іонні градієнти підтримуються роботою натрій-калієвого насоса. Місцеві анестетики проникають усередину мембрани й зв'язуються зі специфічними рецепторами поруч із внутрішньоклітинним закінченням іонного каналу, при цьому "+" -заряджена N+ катіонна голівка молекули місцевого анестетика взаємодіє з аніонним центром ("-" -заряд) і блокують їх,що порушує транспорт натрію через мембрану. Частина, що залишилася, молекули анестетика іонізує мембрану, порушуючи проникність для іонів натрію й калію, у результаті знижується проведення порушення. Дія місцевих анестетиків зворотня, тобто після певного часу збудливість нервових закінчень відновлюється. При дії місцевого анестетика в першу чергу відключаються:

· тонкі не мієлінезовані волокна типу С, що проводить болючу чутливість.

· тактильні відчуття зникають пізніше при блокаді мієлінізованих волокон типу А.

· в останню чергу відбувається блокада рухових волокон.

Таким чином, зникнення чутливості відбувається в наступній послідовності; болюча, смакова, температурна, тактильна.

Механізм дії, що блокує, визначається анестезіоформною або фармакоформною групою. Ця група, що визначає фармакологічну активність з'єднань. Хімічна структура має три основних фрагменти:

1. Ароматичне кільце.

2. Проміжний ланцюг.

3. Аміногруппу.

Ароматична група володіє ліпофільністю й відповідає за:

1) силу й вибірковість місцево-анестезуючої дії;

2) ліпоїдотропність;

3) взаємодія з мембранами.

Ароматичну групу називають анестезіоформною групою, оскільки саме вона проникає через клітинну мембрану нервового волокна й визначає наявність месцевоанестезуючого ефекту речовин.

Проміжна група відповідає за:

1) стійкість; 2) тривалість дії місцевого анестетика (чим менше радикалів, тим довше дія місцевого анестетика).

Ефірні зв'язки вкрай нестабільні й всі ефірні анестетики легко гідролізуються й у розчині, і під час ін'єкції, і в плазмі. Тому що цей процес протікає досить швидко, ефірні анестетики відрізняються низькою токсичністю, але й слабким короткочасним ефектом. На відміну від амідних анестетиків, які набагатобільш стабільні.

Аміногруппа відповідає за гідрофільність (розчинність у воді) місцевого анестетика:

А - ефірний зв'язок; В - амідний зв'язок

Вазоконстриктори: адреналін, мезатон, норадреналін, левонорнефрин, вазопрессин, фелипресин.

Позитивні властивості вазоконстрикторів: знижують токсичність дії анестетика, сприяють його депонуванню, пролонгують дію анестетика, менше препарату застосовується, мінімальна кровотеча в місці анестезії, знижує аллергізацію.

Негативні властивості вазоконстрикторів: зменшення трофіки тканин, можливість вторинної кровотечі, підвищення артеріального тиску, тахікардія, аритмії, викликають бронхоспазм, можуть викликати алергійну реакцію.

Еталонним анестетиком зараз вважається 2% розчин лідокаїна з адреналіном 1:100000.

Назва анестетику	Тривалість анестезії без вазоконстриктора, хв	Тривалість анестезії з вазоконстрик-тором, хв	токсичність	Анестезуюча актив-ність	Макси-мально припустима доза з вазоконст-риктором	Макси-мально припус-тима доза без вазо-конст-риктора
новокаїн	15-30	30-40
лідокаїн	30-60	120-130				4,5
мепівакаїн	45-90	120-360			6,5	4,5
артикаїн			1,5
бупівакаїн	120-240	180-240

У більшості сучасних анестетиків для пролонгації та забезпечення ефективної анестезії, зменшення їх токсичності використовують розчини вазоконстрикторів.

Значення вазоконстрикторів (по Bennet (1978))

n Подовження тривалості місцевої анестезії

n Підвищення ефективності анестезії

n Зменшення токсичності

n Збільшення глибини анестезії

n Викликають місцеву гіпоксію тканин, що сприяє зменшенню збудливості тонких мієлінізованих волокон групи А-(.

Механізм анестезуючої дії місцевих анестетиків, що використовуються в стоматологічній

n фізикохімічний - вільна основа місцевого анестетику входити в кулю ліпідної мембрани, при накопиченні достатньої кількості місцевого анестетику відбувається бокова(бічна) деформація нарієвого каналу й порушується проникність натрієвого каналу;

n рецепторний - вільна основа анестетику проходити через мембрану всередину клітини там проходити дисоціація вільної основи з утворенням катіонної форми, яка входити у водний натрієвий канал, де з(єднується з рецептором закриваючи ворота натрієвого каналу та порушуючи його проникність.

За останні роки в стоматологічну практику увійшли найновіші місцево знеболювальні засоби провідних фармацевтичних фірм: «ESPE», «Astra», «Hoechst» (Німеччина), «L.Molteni» (Італія), «Septodont» (Франція).