Основные типы химических реакций в синтезе лекарственных веществ

ОДЕССКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

УЧЕБНОЕ ПОСОБИЕ ПО КУРСУ

«Промышленная технология лекарственных веществ»

(для иностранных студентов)

Одесса 2011

Учебное пособие по курсу «Промышленная технология лекарственных веществ»

Части 1 и 2 для иностранных студентов специальности “Технология фармацевтических препаратов” /В.И.Голиков, В.В.Лялин, Б.В.Куншенко. - Одесса: 2011. – с.

Рецензенты:

Чуешов В.И. доктор фармацевтических наук, профессор Национального фармацевтического университета, г. Харьков

Учбовий посібник з курсу «Промислова технологія лікарських речовин»

Частини 1 та 2 для іноземних студентів спеціальності «Технологія фармацевтичних препаратів» /В.І.Голіков, В.В.Лялін, Б.В.Куншенко. – Одеса: 2011. - с.

Рецензенти:

Чуєшов В.І. доктор фармацевтичних наук, професор Національного фармацевтичного університету, м. Харків

Содержание

Введение

1 Основные типы химических реакций в синтезе лекарственных веществ

1.1. Процессы галогенирования. Галогенпроизводные и галогенирующие

агенты. Использование в промышленности

1.2. Процессы сульфирования и сульфохлорирования. Сульфирующие

агенты. Сульфирование бензола

1.3. Процессы нитрования. Нитрующая смесь. Фактор нитрующей

активности. Нитрование ароматических соединений

1.4. Процессы восстановления. Методы восстановления. Техника

безопасности

1.5. Процессы окисления. Окислители. Технология окисления с

сохранением углеродного скелета молекулы и с разрывом углеродных

связей. Гетерогенно-каталитическое окисление

1.6. Процессы диазотирования и нитрозирования. Превращение

диазосоединений с выделением и без выделения азота.

Синтез гваякола

1.7. Процессы алкилирования. Алкилирующие средства. Методы

алкилирования

1.8. Процессы ацилирования. Ацилирующие средства. Барбитураты.

Производство фенацетина, салола, аспирина

1.9. Конденсации по карбонильной группе. Реакция Принса. Альдольная

конденсация

2. Синтез лекарственных веществ

2.1. Синтез витаминов

2.1.1. Витамин F

2.1.2. Витамин C (аскорбиновая кислота)

2.1.3. Витамин D (кальциферолы)

2.1.4. Витамин K

2.1.5. Витамин E

2.1.6. Витамин PP

2.1.7. Витамин B₁ (тиамин)

2.1.8. Витамин B₂ (рибофлавин)

2.1.9. Витамин B₆ (пиридоксин)

2.2. Синтез биогенных аминов

2.2.1. Алифатический ряд

2.2.2. Ароматический ряд аминов

2.2.3. Гетероциклический ряд аминов

2.3. Синтез психотропных препаратов

2.3.1. Снотворныепрепараты

2.3.2. Трпанквилизаторы бензодиазепинового ряда. Промышленный синтез феназепама

2.3.3. Антидепрессанты

2.3.4. Нейролептики

2.3.5. Психостимуляторы

2.3.6. Ноотропные препараты

2.4. Сердечнососудистые препараты

2.4.1. Противоаритмические средства

2.4.2. Коронаролитические препараты

2.5. Местноанестезирующие средства

2.6. Фторсодержащие лекарственные препараты

2.7. Антисептические препараты

2.8. Анальгетики и противоопухолевые препараты

2.9. Биосинтез в производстве лекарственных веществ. Синтез антибиотиков

2.9.1. Пенициллины

2.9.2. Цефалоспорины

2.9.3. Тетрациклины

2.9.4. Левомицетин

2.9.5. Противоопухолевые антибиотики хиноидной структуры

Введение

Современная технология лекарственных веществ уходит своими корнями в далекое прошлое. Конечно, тогда поиск веществ, облегчающих страдания больного, был чисто эмпирическим. Долгое время все лекарственные средства были естественного происхождения. Прогресс в области поиска новых лекарственных средств был очень медленным и мог ускоряться только вместе с успехами науки и техники.

Существует большое число лекарственных средств растительного или животного происхождения, которые были известны за сотни и даже тысячи лет до расшифровки их строения и нахождения метода их синтеза. Известно, что медицина и связанное с ней искусство приготовления лекарственных средств получили наибольшее развитие в древнем Египте, Индии и Китае.

В период алхимии в Европе (4-16 века) важную роль в получении лекарственных средств начал играть химический синтез. В этот период получили развитие методы препаративной химии (перегонка, кристаллизация, переосаждение, фильтрование и т. п.), которые позже легли в основу химической технологии.

В аптеках занимались не только торговлей, но и производством и исследованием лекарственных средств.

В соответствии с «Терминологическим словарем» в фармации приняты такие термины: фармакологическое средство, лекарственное средство, лекарственная форма и лекарственный препарат (ранее лекарство).

Фармакологическим средством называют вещество или смесь веществ с установленной фармакологической активностью.

Лекарственное средство –это фармакологическое средство, разрешенное для применения в медицинской практике для лечения, предупреждения и диагностики заболеваний. Лекарственные средства разделяются на две группы: лекарственные вещества и лекарственное растительное и животное сырье и средства микробного происхождения. К лекарственному растительному сырью относятся листья, цветки, корни и другие части лекарственных растений. Смеси веществ, извлекаемые из лекарственных растений, часто называют галеновыми препаратами. Это обычно не отдельные химические вещества, а комплексные препараты, получаемые специальной обработкой растительного сырья с целью максимального извлечения активного начала и освобождения от балластных веществ.

Лекарственные средства являются исходным материалом для изготовления лекарственных препаратов,которые назначаются больным для лечебных целей в виде соответствующей лекарственной формы (порошков, таблеток, мазей и растворов). Лекарственные препараты содержат кроме лекарственных средств еще и вспомогательные вещества.

В 14-15 веках в качестве лекарственных средств уже широко применяли химические продукты. Развитие химии лекарственных веществ тесно связано с развитием органической химии, особенно химии природных и синтетических красителей, а также таких отраслей науки как биология и медицина.

В настоящее время технологию производства таких сложных органических соединений как красители, лекарственные вещества (в том числе алкалоиды, гормоны, витамины, антибиотики), душистые вещества, органические фотореактивы и сложные органические препараты (антиоксиданты, эмульгаторы, гербициды) объединяют в одну дисциплину, называемую «тонкой химической технологией». Однако технология лекарственных веществ имеет особенность – к ним предъявляются особые требования по чистоте, отсутствию в них вредных примесей, так как они предназначены для введения внутрь организма человека.

Новые лекарственные вещества ищут разными путями:

1) изучением природных биологически активных соединений и созданием подобных им веществ, считая, что строение связано с биологической активностью;

2) созданием новых лекарственных веществ с помощью скрининга - поиска веществ с сильной биологической активностью среди всех синтезированных новых соединений. Здесь аналогии с природными веществами не обязательны;

3) изучением продуктов превращения лекарственных веществ в организме (эти продукты называются метаболитами) и созданием новых лекарственных веществ на основе знаний о превращениях и механизмах действия известных препаратов на организм.

Современные новые лекарственные вещества часто являются продуктами сложных многостадийных синтезов.

Современная химико-фармацевтическая промышленность имеет ряд особенностей. Прежде всего, предъявляются высокие требования к чистоте выпускаемой продукции. Часть медикаментов, которые предназначены для подкожных, внутримышечных и внутривенных инъекций должны быть также полностью стерильными и апирогенными. На микробную загрязненность проверяются также таблеточные препараты.

Вторая особенность химико-фармацевтической промышленности – сравнительно небольшие объемы производства большинства лекарственных средств. Лишь некоторые из них используются для лечения разнообразных заболеваний – сульфамидные, салициловые, анальгетики, барбитураты, некоторые антибиотики. Химико-фармацевтическая промышленность характеризуется большими удельными расходами сырья и материалов из-за многостадийности и сложности синтеза лекарственных веществ.

Химико-фармацевтическая промышленность характеризуется достаточно быстрым обновлением номенклатуры лекарственных средств. Поэтому распространены совмещенные схемы производства, позволяющие быстро переходить от синтеза одного вещества к другому. Особенностью ХФП является то, что выпускаемые там вещества обязательно перерабатывают в готовые лекарственные формы.

В промышленности химфармпрепаратов используют различное сырье, получаемое как из растительных и животных материалов, так и химическим синтезом. Ресурсы растительного сырья в СССР были огромны, достаточно много их и в Украине. На промышленных плантациях (в частности, в Крыму) выращиваются наиболее ценные дикорастущие и культурные лекарственные растения, что увеличивает обеспеченность и снижает стоимость лекарственного сырья. Используют также животное сырье. Так, гистидин получают из крови животных, адреналин – из надпочечников, инсулин – из поджелудочной железы.

И все же наиболее распространенным в настоящее время сырьем является химическое. Химфармпродуктами называются преимущественно синтетические лекарственные вещества, в большинстве своем являющиеся органическими соединениями, состав и строение которых можно выразить определенной химической формулой.

Иногда сырьем для производства лекарственных веществ являются простые вещества (бензол, спирт, уксусная кислота), но обычно на заводы в качестве исходного сырья поступают вещества более сложной химической переработки и потому их называют полупродуктами (нитробензол, нитротолуол, этилацетат). Производство полупродуктов составляет самостоятельную отрасль химической промышленности. Она характеризуется применением методов органического синтеза в крупных масштабах, так как одни и те же полупродукты используются в разных отраслях химической технологии: анилинокрасочной, парфюмерной, химико-фармацевтиче-ской, лакокрасочной, резиновой и других. Производство лекарственных веществ из этих полупродуктов ведется на заводах уже в меньших масштабах, с применением тонкого органического синтеза. Некоторые полупродукты вырабатывается и на химфармзаводах, например, пара-нитробензойная кислота, малоновый эфир и другие.

В отличие от синтеза полупродуктов получение лекарственных веществ представляет собой многостадийное химическое производство, состоящее из последовательного сочетания многочисленных и разнообразных операций. Технологический метод производства слагается из ряда стадий. Под отдельной стадией производства подразумевается совокупность ряда технологических процессов (химических и физических), приводящих к получению какого–либо определенного промежуточного продукта синтеза, обычно в результате какой-либо основной химической реакции:

В результате проведения последовательных стадий производства молекула исходного сырья, постепенно усложняясь, приобретает требуемое строение конечного вещества.

Деление сложного синтетического метода на отдельные стадии отражается в схеме организации производства, которое делится на ряд автономных отделений и участков для получения отдельных полупродуктов синтеза препарата.

Характер и взаимосвязь технологических процессов описывается технологической схемой производства. Она отображает последовательность выполнения работ в данном производстве с подразделением их по стадиям и операциям. В технологической схеме указывается основное технологическое оборудование, места контроля, образования отходов, потерь, выбросов в атмосферу, а также систему очистки и утилизации отходов.

Каждая стадия и операция имеют название и индекс, который состоит из условного обозначения и порядкового номера.

Графически технологическая схема изображается в виде комбинации прямоугольников, связанных между собой стрелками.

Технологическая схема

Технологическая схема до некоторой степени определяет аппаратурное оформление производственного процесса. Однако окончательное представление об оборудовании производства можно получить лишь из аппаратурной схемы, которая указывает не только типы устанавливаемого оборудования, но и его относительное высотное расположение, степень использования самотека, способ подачи сырья и материалов.

Характерной чертой технологических методов получения полупродуктов является наличие одной основной химической реакции для перехода от сырья или от одного полупродукта к следующему, а также общность методов проведения этих реакций для различных видов сырья. При изучении технологии синтетических лекарственных веществ целесообразно сначала рассмотреть методы получения полупродуктов, при которых в исходную молекулу сырья вводятся отдельные атомы или группы атомов, а затем методы, вносящие изменения в функциональные группы органических соединений и, в конце концов, методы, приводящие к изменению скелета молекулы продукта.

Поэтому общие методы получения полупродуктов рассмотрим в такой последовательности:

1. Галогенирование

2. Сульфирование

3. Нитрование

4. Восстановление

5. Окисление

6. Диазотирование

7. Алкилирование

8. Ацилирование

9. Конденсации.

Основные типы химических реакций в синтезе лекарственных веществ

Процессы галогенирования

Галогенированием называется процесс введения галогена в молекулу органического вещества. В зависимости от вводимого галогена этот тип реакций называется соответственно фторированием, хлорированием, бромированием и йодированием.

Галогенпроизводные являются биологически активными веществами. Галогенпроизводные алифатического ряда обладают наркотическими свойствами, а ароматического – проявляют антимикробные свойства. Они все токсичны. Токсичность увеличивается с увеличением числа атомов галогена в молекуле соединения, поэтому такие соединения используются при получении препаратов для борьбы с вредителями сельского хозяйства.

Галогенопроизводные применяются и в качестве лекарственных средств (хлороформ, йодоформ), но главным образом их используют как полупродукты для синтеза различных химфармпрепаратов, не содержащих галоген. Здесь галоген участвует лишь в промежуточных реакциях.

С повышением порядкового номера галогена процесс галогенирования постепенно затрудняется. Так, если фтор реагирует с предельными углеводородами взрывообразно, а хлор достаточно энергично, то бром действует значительно слабее, а йод практически совсем не вступает в реакцию.

Фтор реагирует с органическими веществами слишком энергично. Поэтому он может применяться, только будучи разбавленным каким-либо инертным газом или в среде инертного растворителя (ССl₄). Фтор образует очень прочные соединения, поэтому не находит применения в технологии полупродуктов, но используется в других отраслях промышленности. Так дифтордихлорметан CF₂Cl₂ – фреон-12 применяется как хладагент в холодильных машинах. Широкое применение находят перфторуглероды, они образуются из предельных углеводородов путем замещения всех атомов водорода фтором. Это высокопрочные соединения, выдерживающие нагревание до 500⁰С без разложения. Они применяются в качестве инертных растворителей, синтетических пластмасс (фторопласты), диэлектриков.

Таким образом, наиболее прочными и наименее реакционно-способными полупродуктами являются хлорпроизводные, активнее их бромопроизводные и наиболее реакционно-способные и непрочные – йодопроизводные.

Наиболее часто в технологии полупродуктов используются хлорпроизводные. Это объясняется тем, что хоть хлорпроизводные и наименее реакционно-способные полупродукты, но введение хлора, активно реагирующего с органическими соединениями, удобнее, дешевле и доступнее любого другого. Кроме того, хлорпроизводные часто являются достаточно реакционно-способными. Бром и йод используют лишь в особых случаях и когда они должны присутствовать в конечном продукте.

В технологии химфармпрепаратов чаще всего применяются такие галогенирующие средства:

Молекулярный хлор. В отсутствие влаги хлор с железом не реагирует, поэтому его хранят и транспортируют в стальных баллонах (10 и 20 л) и цистернах в жидком состоянии под давлением. Наиболее энергично реагирует атомарный хлор в момент выделения. Его получают окислением хлористого водорода с помощью перманганата калия в кислой среде:

Применяется молекулярный хлор обычно для замещения атомов водорода в алифатических радикалах или в ароматическом цикле, а также для присоединения к ненасыщенным алифатическим углеводородам

(замещение)

(присоединение)

Получающаяся по окончании хлорирования масса оказывается насыщенной хлористым водородом и не вступившим в реакцию хлором. Для их удаления обычно применяют продувку реакционной массы воздухом. Для быстрого снятия избытка хлора в реакционную массу пропускают сернистый газ или добавляют бисульфит натрия

.

Хлористый водород HCl. Как в газообразном состоянии, так и в форме водного раствора (соляная кислота) или раствора в органическом растворителе он применяется для введения хлора на место спиртового гидроксила

для присоединения к ненасыщенным алифатическим соединениям (гидрохлорирование)

а также для получения солянокислых солей (хлоргидратов) органических веществ основного характера. С парафинами и ароматическими углеводородами он не реагирует.

Треххлористый фосфор PCl₃ применяется в безводных условиях (полная сухость реактивов и аппаратуры) для введения хлора на место кислотного гидроксила, то есть для получения хлорангидридов органических кислот, в основном низших.

Пятихлористый фосфор PCl₅ также используется для получения хлорангидридов кислот:

RCOOH + PCl₅ ® RCOCl + POCl₃ + HCl

Водой он разлагается последовательно с образованием сначала POCl₃, а затем ортофосфорной кислоты:

PCl₅ + H₂O ® POCl₃ + 2HCl

POCl₃ + 3H₂O ® PO(OH)₃ + 3HCl

Хлорокись фосфора POCl₃ в безводной среде служит тем же целям, что и PCl₃, однако действует энергичнее и поэтому используется для получения хлорангидридов более сложных (высокомолекулярных) кислот.

Галогениды фосфора неудобны тем, что реакционная смесь загрязняется нелетучими фосфорными кислотами.

Этого недостатка нет у тионила хлористого SOCl₂, который используется, как и POCl₃, однако образует лишь газообразные продукты (HCl и SO₂), легко удаляемые из реакционной массы. Поэтому он также применяется в органическом синтезе для удаления следов влаги в реакционной массе и для дегидратирования органических соединений.

Со спиртами и фенолами он образует сложные эфиры сернистой кислоты:

Все перечисленные хлорангидрирующие средства растворимы без разложения в безводных органических растворителях, не содержащих окси– и аминогрупп: бензоле, толуоле, дихлорэтане, хлороформе, четыреххлористом углероде. Хранят и транспортируют жидкие галогениды фосфора и SOCl₂ в стеклянных бутылях или освинцованных бочках.

Фосген COCl₂ (хлорангидрид угольной кислоты) очень ядовитый тяжелый газ, используется для получения хлорангидридов кислот, а также применяется в многочисленных синтезах, где могут участвовать в реакциях как один, так и оба атома хлора. Фосген образует лишь газообразные побочные продукты реакции:

Хранят и транспортируют фосген в сжиженном состоянии в стальных баллонах.

Хлорсульфоновая кислота HO-SO₂Cl (хлористый сульфонил) - неполный хлорангидрид серной кислоты – тяжелая жидкость, дымится на воздухе:

Она применяется для прямого получения хлорангидридов ароматических сульфокислот ArSО₂Cl

а также хлорангидридов органических кислот, как и другие хлорангидрирующие средства.

Хлорсульфоновая кислота не реагирует с железом, поэтому ее хранят и транспортируют в стальных бочках.

Для введения брома в органическую молекулу применяют следующие средства: молекулярный бром, бромистый водород, трехбромистый и пятибромистый фосфор. Их применяют в тех же случаях, что и соответствующие соединения хлора.

Реакции галогенирования

Из приведенного перечня галогенирующих агентов видно, что они применяются для отдельных типов реакций, из которых в технологии чаще всего встречаются следующие:

1 Замещение атомов водорода в углеводородах или в углеводородных радикалах достигается действием молекулярного галогена и сопровождается выделением соответствующего галогеноводорода в эквивалентном соотношении. Наиболее трудно хлорируются предельные алифатические углеводороды. Поэтому хлорирование их ведут при нагревании, на свету или в присутствии катализаторов (хлоридов меди, сурьмы, йода, серы и других.)

и так далее до CCl₄

В отличие от алифатического ряда замещение в ароматических углеводородах атомов водорода галогеном (кроме J₂) происходит довольно легко, особенно в гомологах бензола. При их хлорировании галоген может быть направлен как в ароматическое ядро, так и в боковую цепь

бензол хлорбензол

дихлорбензол

хлортолуол

хлористый бензил

хлористый бензилиден

бензотрихлорид (фенилхлороформ)

Направление введения галогена в ядро или в боковую цепь достигается соблюдением условий температуры, облучения и наличия катализатора.

Для того чтобы реакция шла с введением хлора только в ароматическое ядро, необходимы: низкая температура, катализатор, отсутствие прямого солнечного света, так как ультрафиолетовые лучи ориентируют хлор в боковую цепь и способствуют реакции присоединения.

Хлорирование сопровождается большим выделением тепла, поэтому реакцию ведут при интенсивном охлаждении. Для этого хлораторы помимо водяной рубашки снабжают еще и дополнительным внутренним змеевиком.

Катализаторами, способствующими вхождению хлора в ароматическое ядро, являются железо, алюминий и их хлористые соли, а также йод. Чаще использует железо в виде стальных обезжиренных токарных стружек. Каталитическое действие заключается в способности хлорного железа (или AlCl₃) вызывать поляризацию нейтральной молекулы хлора.

Поляризованная молекула хлора атакует молекулу ароматического углеводорода по общей схеме электрофильного ароматического замещения с промежуточным образованием s - комплекса

Вследствие растворимости FeCl₃ в хлорированных углеводородах такое образование заряженных атомов хлора происходит во всем реакционном объеме, поэтому процесс идет равномерно и быстро. Присутствие влаги отрицательно сказывается на этой реакции, так как уменьшает количество FeCl₃ в реакционной массе.

В производственных условиях хлорирование проводят в чугунных аппаратах, в которых солнечный свет отсутствует автоматически.

При соблюдении правил хлорирования ароматического ядра бензол сначала превращается в монохлорбензол

Затем по мере увеличения его концентрации начинается реакция хлорирования монохлорбензола. Сначала образуются орто- и пара-дихлорбензолы, а затем – полихлориды, вплоть до замещения всех атомов водорода с образованием гексахлорбензола.

При пропускании же хлора в кипящий бензол в стеклянной колбе без катализатора, но на солнечном свету бензол присоединяет шесть атомов хлора как обычное ненасыщенное соединение, превращаясь в гексахлорциклогексан.

Одна из стереомерных форм – гексахлоран обладает инсектицидным действием.

Для хлорирования ароматических углеводородов в боковую цепь необходимы такие условия: высокая температура, полное отсутствие железа, ультрафиолетовое освещение (ртутная лампа или прямой солнечный свет). В этих условиях происходит, например, последовательное замещение атомов водорода в метильной группе толуола.

Хлорирование в боковую цепь ведут при кипении углеводорода или в парах, поэтому реактор следует постоянно нагревать.

В промышленности используют колонны из термостойкого стек-ла, в которых горячий угле-водород непрерывно стекает сверху вниз, а снизу подают газообразный хлор. Половина его уходит с верхней части колонны уже в виде хлористого водорода.

Применение стеклянной аппаратуры позволяет вести процесс при облучении светом. В металлических аппаратах вместо облучения применяют катализа-торы AlCl₃, PCl₃, S₂Cl₂, а также инициаторы – вещества, распа-дающиеся с образованием сво-бодных радикалов. К ним отно-сятся органические пероксиды, например, перекись бензоила:

а также азосоединения, например, азодиизобутиронитрил

Реакции хлорирования гомологов бензола в боковую цепь являются радикальноцепными, где реагирующей частицей является галоген–радикал. Он образуется за счет термической диссоциации молекулы хлора при поглощении кванта световой энергии или при взаимодействии с радикалами из инициаторов:

Далее радикал хлора взаимодействует с гомологом бензола, вызывая радикальную цепную реакцию.

и так далее.

Для исключения возможности соприкосновения реакционной массы с железом хлоратор освинцовывают или эмалируют. Углеводородное сырье и хлор не должны содержать железа.

Для получения монозамещенногохлорирование ведут не до конца, не исчерпывая исходный углеводород. Хлор в боковой цепи, в отличие от хлора в ядре, подвижен. Поэтому ароматические соединения, содержащие группы СН₂Сl, СНСl₂, ССl₃, обладают большой реакционной способностью и потому используются в синтезе различных лекарственных веществ. Так как они легко гидролизуются, хлорирование следует вести в абсолютно сухих аппаратах.

Замещение галогеном атомов водорода в радикалах ангидридов и галогенангидридов кислот проходит легко, причем замещение происходит в основном в a-положении к карбонильной группе:

2 Присоединение галогена по ненасыщенной алифатической связи производят молекулярным галогеном или галогенводородом, а также хлорноватистой кислотой

CH₂=CH₂ + Cl₂ → CH₂Cl-CH₂Cl

дихлорэтан

CH₂=CH₂ + HCl → CH₂Cl-CH₃

хлорэтан

CH₂=CH₂ + HOCl → CH₂Cl-CH₂OH

этиленхлоргидрин

3 Замещение спиртового гидроксила атомом галогена c образованием галогеноалкила происходит при действии на спирт сухого газообразного галогеноводорода или галогеноводородной кислоты

C₂H₅OH + HCl ↔ C₂H₅Cl + HOH

Эта реакция обратимая, при нагревании с водой происходит гидролиз, поэтому образующуюся воду связывают (например, СаСl₂) или отгоняют летучий галогеноалкил. Иногда галогеноалкилы получают действием на спирты галогенидов фосфора (но не PCl₃) или действием SOCl₂ на простые эфиры:

3Alk─OH + POHCl₃ 3Alk─Cl + H₃PO₄

Alk─O─Alk + SOCl₂ 2Alk─Cl + SO₂

4 Замещение гидроксила карбоновых кислот галогеном с образованием галогеноангидрида исходной кислоты производят действием веществ, обычно являющихся хлорангидридами минеральных кислот - PCl₃, POCl₃, PCl₅, SOCl₂, COCl₂

Все реакции с галогенангидридами должны проводиться при полном отсутствии влаги, так как вода реагирует как с галогенирующими агентами, так и с продуктами реакции:

RCOCl + H₂O RCOOH + HCl

5 Замещение атомами галогенов атомов водорода в радикалах альдегидов и кетонов происходит с помощью хлора и йода, а также гипохлоритом (гипойодитом). В присутствии железного катализатора происходит постепенное замещение атомов водорода при a – углеродном атоме.

6 Процесс взаимного вытеснения галогенов и вытеснения галогеном других групп.

Галогенирование некоторых ароматических соединений при высокой температуре сопровождается вытеснением имеющихся заместителей.

При 200⁰С хлор вытесняет нитрогруппы из мета–динитробензола.

При бромировании салициловой кислоты происходит вытеснение бромом карбоксильной группы.

Хлорирование газообразным хлором в тех случаях, когда железо не вредит, проводят в чугунных аппаратах. Во всех других случаях галогенирование идет в коррозионно-стойкой аппаратуре: стеклянной, керамической, футерованной плитками, эмалированной или освинцованной.

Основные стадии процесса хлорирования

Процесс хлорирования можно разбить на стадии:

· подготовка хлорирующего агента,

· подготовка сырья,

· хлорирование,

· обработка продуктов хлорирования,

· утилизация и очистка отходящих газов.

Подготовка хлора состоит из операций испарения и осушки. Обычно хлор поступает в производство в баллонах, где он находиться в жидком состоянии. Жидкий хлор предварительно направляют в испаритель, обогреваемый паром, оттуда уже в газообразном состоянии он поступает на осушение, а затем в хлоратор.

В качестве осушающего агента используют концентрированную серную кислоту.

В аппарате для осушки внутренний цилиндр имеет ложное днище, на котором размещена керамическая или стеклянная насадка. Хлор, подаваемый в осушитель, передавливает Н₂SO₄ во внутренний цилиндр и барботирует через нее. Внутренний цилиндр работает как насадочная колонна. Капли кислоты_, унесенные хлором, отделяются в ловушке, отработанная кислота периодически удаляется.

При большом расходе хлора его осушают в керамической насадочной колонне, орошаемой сверху серной кислотой.

Осушаемый хлор подают в нижнюю часть колонны. Высушенный хлор проходит брызгоуловитель и направляется в хлоратор. Серная кислота циркулирует в системе: колонна – сборник – насос.

Осушение углеводородов при небольшой производительности проводят в футерованном емкостном аппарате с мешалкой. Для осушения жидкого сырья применяют гранулированный или плавленый CaСl₂, CaO, NaOH, KOH. Хлористый кальций может поглощать влагу в количестве, равном своей массе, что соответствует образованию шестиводного кристаллогидрата - CaCl₂×6H₂O. Практически поглощают от 30 до 50% влаги от массы СаСl₂.

При большой производительности используют установку для осушки с циркуляционным насосом. Она состоит из колонны, заполненной осушителем, отстойника, контрольного бачка и насоса. Десятикратная циркуляция жидкости приводит обычно к практически полному обезвоживанию.

По окончании осушки всю жидкость направляют в отстойник, где она отделяется от мелких частиц CaCl₂, а затем перекачивают на хлорирование.

Хлорирование проводят в аппаратах, называемых хлораторами. Хлоратор непрерывного действия состоит из стальной колонны, футерованной изнутри диабазовой плиткой.

В нижней части колонны имеются патрубки для ввода сырья, хлора и очистки реактора. Над патрубками расположена решетка и люк для выгрузки насадки. В качестве насадки используют смесь керамических и стальных колец размером 25х25 или 50х50мм. Стальные кольца нужны для образования FeCl₃ - катализатора хлорирования в ароматическое ядро.

Верх хлоратора расширен для отделения хлорированного продукта от отходящих газов. Продукт сливается через патрубки, а смесь паров исходного сырья и водорода хлористого отводится сверху из аппарата. Весь корпус изнутри футерован, а все патрубки имеют керамические вставки, чтобы не было коррозии. Перегрева реакционной массы нет, так как процесс идет при температуре кипения сырья в его избытке. Тепло реакции отводится за счет испарения сырья.

После охлаждения и конденсации сырье возвращают в цикл. Аппарат работает в режиме полного вытеснения, это обеспечивает максимальный выход монохлорпроизводных.

Хлорирование боковой цепи производных бензола проводится при полном отсутствии железа (насадочных колец). Процесс также ведут при температуре кипения реакционной массы, а избыточное тепло отводят с парами кипящей жидкости. Сырье из напорного бака подают внасадочную колонну сверху, а хлор вводят противотоком снизу. Хлорированный продукт удаляют через гидрозатвор из куба колонны, а хлористый водород и пары углеводородного сырья с верха колонны поступают в обратный холодильник. Здесь жидкость конденсируется и стекает в колонну. Хлористый водород направляют на абсорбцию. Твердые вещества хлорируют в растворе, используют емкостной аппарат с пропеллерной мешалкой и барботером для подачи хлора.

Обработка продуктов хлорирования заключается в разделении и очистке веществ реакционной массы, чаще всего с помощью ректификации.

Очистка отходящих газов заключается в абсорбции хлористого водорода и выделении сырья из газовой смеси. Органические вещества из отходящих газов выделяют конденсационным или сорбционным методами. Из-за агрессивности газов конденсацию проводят в графитовых и эмалированных теплообменниках. Сорбцию органических веществ производят растворителями. В насадочных абсорберах с помощью водного орошения поглощают хлористый водород. Циркуляция поглотительного раствора ведется до получения соляной кислоты стандартной концентрации 31%. Полученную соляную кислоту можно использовать в производстве, а сборник для орошения колонны заполняют чистой водой.

Бромирование осуществляют в значительно меньших масштабах, чем хлорирование. Из-за высокой стоимости брома (в 15 раз дороже хлора) процесс стараются вести так, чтобы более полно использовать бром. С этой целью в реакционную массу вводят окислитель (хлор, хлорноватистокислый натрий) для превращения выделяющегося водорода бромистого в бром.

Суммарное уравнение:

Галогенирование непредельных соединений широко используется в синтезе целого ряда лекарственных веществ. К таким процессам относится бромирование аллилсульфоната натрия жидким бромом в производстве лекарственной субстанции унитиола. Его применяют для лечения острых и хронических отравлений соединениями мышьяка, хрома, висмута, менее активен он при отравлениях свинцом.

СН₂=СН–СН₂SO₃Na + Br₂ CH₂Br–CHBr–CH₂SO₃Na

H₂S

CH₂Br–CHBr–CH₂SO₃Na CH₂SH–CHSH–CH₂SO₃Na

субстанция унитиола

Процессы фторирования

Из реакций введения атомов фтора в органические соединения главное промышленное значение имеют следующие:

1 Действие молекулярного фтора и высших фторидов металлов - при этом главным образом происходит замещение водорода на фтор.

2 Реакции обмена органических соединений, содержащих галогены, с фтористым водородом и фторидами металлов - АgF, HgF₂, SbF₃.

Фторирование молекулярным фтором и высшими фторидами металлов

Прямое действие фтора на органические вещества приводит к взрыву. В результате образуется фтористый водород, сажа, четырехфтористый углерод. Это связано с тем что, при образовании связи C-F выделяется энергия больше, чем энергия C-H и C-C связей.

При значительном разбавлении фтора и паров органического вещества инертным газом, который поглощает выделяющееся тепло и выводит систему за пределы взрываемости, реакцию можно провести спокойно. Таким инертным газом чаще всего служит азот.

При фторировании в жидкой фазе можно применять устойчивые растворители (фтороуглероды, а при низких температурах – CCl₄). При газофазной реакции кроме разбавления хорошие результаты дает применение насадки из теплопроводного материала (например, меди). Она способствует быстрому отводу тепла, предупреждает перегревы.

Практически самым эффективным при фторировании оказалось использование высших фторидов металлов. Такие фториды как AgF₂, CoF₃, MnF₃ являются энергичными фторирующими агентами, которые замещают водород и присоединяют фтор к ненасыщенным связям или ароматическим системам.

Более спокойное протекание реакции в присутствии фторидов металлов обусловлено значительным снижением теплового эффекта по сравнению с элементарным фтором.

-C-H+F₂ – C-F+HF -∆H˚ ₂₉₈= 460 кДж/моль

-С-H+2CoF₃ -C-F+HF+2CoF₂ -∆H˚ ₂₉₈ =217 кДж/моль

Если последнюю реакцию дополнить фторированием соли двухвалентного кобальта с регенерацией трифторида

2CoF₂ + F₂ = 2CoF₃,

то суммарный процесс сведется к фторированию органического соединения, но с использованием фторидов металлов в качестве переносчиков фтора.

При разбавлении азотом реакцию фторирования можно осуществлять достаточно гладко без значительной деструкции.

Механизм реакций фторирования сильно отличается от хлорирования. Причина состоит в очень слабой электрофильности молекулы фтора и ее неспособности к образованию фтор-катиона из-за высокой энергии, необходимой для удаления электрона от небольшого по размерам атома фтора. Вследствие этого электрофильные реакции, имеющие большое значение для хлорирования, при введении фтора не идут, а происходят только радикально-цепные процессы. Для них не требуется никаких инициаторов, поскольку цепь легко зарождается за счет взаимодействия молекул фтора с органическими соединениями.

Дальнейшее развитие цепи протекает обычным способом

Другая причина различий в действии хлора и фтора на органические соединения состоит в том, что фтор имеет очень высокую активность, а в связи с этим - малую избирательность при действии на органическое соединение. Так, если при хлорировании соответствующим подбором условий можно достигнуть либо замещения водорода, либо присоединения по двойной связи, то при фторировании оба этих процесса протекают одновременно. В результате из олефинов и ароматических углеводородов образуется сложная смесь фторпроизводных. Даже при действии фтора на парафины выход монофторида и низших продуктов фторирования оказывается очень небольшим. Поэтому низшие фториды получают косвенными путями, а при помощи фтора и высших фторидов металлов синтезируют перфторзамещенные - фторуглероды.

При исчерпывающем фторировании олефинов получают перфторалканы, а из ароматических углеводородов перфторзамещенные циклопарафины.

Наряду с продуктами замещения всегда образуются продукты расщепления с меньшим числом углеродных атомов в молекуле. Подавить расщепление можно снижением температуры и времени контакта.

Из фторуглеродов главное техническое значение имеют продукты исчерпывающего фторирования некоторых нефтяных фракций, которые используются в качестве смазочных масел и гидравлических жидкостей.

Отличительной особенностью их является необычайно высокая химическая стойкость, обусловленная отсутствием атомов водорода, большой прочностью C-Fсвязи и экранированием углерод - углеродных связей небольшими по размеру атомами фтора. Они не реагируют с азотной и хромовой кислотой, нитрующей смесью, щелочами, кислородом

Термическое разложение их начинается при температуре более 350˚C. Длительное время они могут работать при 250-300˚C в очень агрессивной среде.

Технология фторирования

Важнейшие процессы фторирования осуществляют в газовой фазе с разбавлением фтора и паров органического реагента азотом. Для технических целей разработаны несколько вариантов процесса.

Каталитическое фторирование проводят в аппарате с медными стружками, покрытыми слоем серебра (реже - золота). Роль покрытия состоит в том, что серебро сразу взаимодействует с фтором, превращаясь в дифторид, который затем реагирует с углеводородом, вследствие чего углеводород подвергается действию молекулярного фтора в ограниченной степени. Оптимальная температура процесса 250-280˚C.

Выход целевого продукта невысок от 40 до 80% ввиду неизбежности прямого взаимодействия с фтором.

Металлофторидный процесс получил наибольшее распространение, так как он дает больший выход и менее опасен. Реакционный аппарат представляет собой горизонтальную трубу с лопастной мешалкой (скорость 20 об./мин.), труба наполовину заполнена фторидом кобальта. Пары органического вещества, разбавленные в 5-10 раз азотом, поступают с одного конца и выходят в выводную трубу, где их фильтруют и направляют на охлаждение и разделение.

Реакцию ведут до тех пор, пока 50% СоF₃ не превратится в CoF₂, затем реактор продувают азотом и подают фтор, разбавленный азотом, для регенерации.

Температуру поддерживают на входе 150-200˚C, на выходе - 300-380˚C, так как замещение последних атомов водорода протекает с трудом. Время контакта составляет 2-3 минуты.

Реакторный узел для металлофторидного процесса:

1 – загрузочный люк; 2 – лопастная мешалка; 3 – выводная труба.

Электрохимическое фторирование получило большое распространение в последнее время. Оно имеет ряд преимуществ. Сущность его состоит в следующем: при электролизе безводного фтористого водорода (с добавлением фторидов металлов, например KHF₂, для повышения электропроводности), выделяющийся на аноде фтор немедленно реагирует с растворенным или эмульгированным органическим веществом.

Благодаря протеканию реакции в жидкой фазе достигается хороший теплоотвод и существуют широкие возможности регулирования процесса. При этом нет необходимости получать и очищать молекулярный фтор, который все равно получают с помощью электролиза. Процесс ведут при напряжении 5 - 6 V и низкой плотности тока 0.02 a/cм². Последнее обстоятельство требует применения электродов с высокоразвитой поверхностью. Материал анода - никель, катод - сталь или медь. Ванну охлаждают рассолом или снабжают обратным холодильником, конденсирующим фтористый водород. Продукты выводят в виде раствора или эмульсии, из которых отделяют перегонкой или отстаиванием. Лучшие результаты метод дает для соединений, растворимых в HF - кислот, эфиров, аминов.

Фторирование ароматических соединений действием фтора не осуществляют. Для получения ароматических соединений, содержащих атом фтора в боковой цепи, используют замещение хлора на фтор.

Так, действуя 98%-ой фтористоводородной кислотой на 4-Cl–бензотрихлорид при нагревании до 100-110⁰С в автоклаве, получают 4-Cl-бензотрифторид

Для замещения хлора фтором используют также трехфтористую сурьму - SbF₃.

В ароматическое ядро фтор может быть введен действием фторида калия на соответствующие хлорпроизводные.

Техника безопасности

Галогенопроизводные ароматического ряда являются токсичными веществами. Они обладают наркотическими свойствами и в тоже время местным раздражающим действием. Некоторые из них вызывают экзему и другие кожные заболевания. Замещение хлором водорода в боковой цепи приводит к получению продуктов, раздражающих дыхательные пути и глаза.

Токсичность галогенопроизводных повышается с увеличением числа атомов галогена в молекуле. Поэтому, помимо герметизации оборудования следует механизировать ручные операции. Следует исключить попадание галогенопроизводных на кожу. Работать надо в спецодежде, надевать рукавицы при открывании люков, отборе проб, загрузке и выгрузке.

Хлор и бром оказывают сильное отравляющее действие на организм человека. Поэтому следует тщательно герметизировать аппараты и баллоны, размещать их в боксах с сильной вытяжной вентиляцией. Производственные помещения оборудуются общей и местной вытяжной вентиляцией с повышенной кратностью воздухообмена.