Правила надлежащего производства (с мр)
GМР - единая система требований по организации производства и контролю качества лекарственных средств от начала переработки сырья до производства готовых продуктов, включая общие требования к помещениям, оборудованию и персоналу.
Они являются общим руководством по организации производственного процесса и контрольных испытаний и содержат практические указания по современной технологии производства.
Впервые такие требования были изданы в США в 1963 г (дополнения в 1965, 1978, 1987 и т д.), затем в Канаде {1966 г}. Италии (1970 г), Великобритании (1971 г) и т.д.
В каждой стране эти правила составляются организацией, ответственной в национальном масштабе за качество лекарственных средств. В США это Управление по лекарственным и пищевым продуктам, в других странах - МЗ с привлечением специалистов.
В России G МР были изданы только в 1992 г. Ими является руководящий нормативный документ РИД 64-125-91, утвержденный приказом Министра МП СССР.
"Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств", которые обязательны для выполнения всеми предпри-
ятиямит выпускающими медицинскую продукцию, состоят из следующих разделов:
1 Терминология
2.Обеспечение качества
3.Персонал
4.Здания и помещения
5.Оборудование
6.Процесс производства
7.ОТК
8.Валидация
В конце каждого раздела содержатся специфические требования к производству стерильных лекарственных средств,
Валидация - оценка и документированное подтверждение соответствия производственного процесса и качества продукции установленным требованиям НД.
Основными элементами валидации являются:
- оценка оборудования;
- оценка технологического процесса;
- оценка производственного процесса;
- оценка предела возможности отклонения в ведении технологического процесса;
- составление отчета, аттестующего технологический процесс.
Валидация должна проводится для:
- каждого нового технологического процесса перед его внедрением в
производство;
- существующих процессов производства стерильных лекарственных
средств (валидация технологического процесса и оборудования);
- существующих процессов производства нестерильных лекарствен
ных средств на основе имеющихся данных.
РЕГЛАМЕНТ
Технологический регламент производства (производственный регламент) - нормативный документ, устанавливающий методы производства, технологические нормативы, технологические средства, условия и порядок проведения технологического процесса в производстве химико-фармацевтической продукции, обеспечивающей получение лекарственного средства с показателями качества, отвечающими требованиям ФС /ТУ, а также устанавливающий безопасность ведения работ и достижение оптимальных технико-экономических показателей конкретного производства,
Содержание, порядок разработки, согласования и утверждения регламентов устанавливается ОСТом 42-505-96
Технологические регламенты подразделяются на следующие категории:
1.Лабораторные регламенты (ЛР}.
2.Опытно-промышленные регламенты (ОПР).
3.Пусковые (временные) регламенты (ПУР).
4.Промышленные регламенты (ПР).
5.Типовые регламенты (ТР).
Лабораторный регламент - технологический документ, которым завершаются научные исследования в лабораторных условиях при разработке метода производства новых лекарственных средств.
ЛР используются при проектировании и эксплуатации опытно-промышленной установки, создаваемой для отработки новой технологии производства лекарственного средства и наработки нового вещества для клинических испытаний.
ЛР утверждается руководителем организации - разработчика технологического процесса производства нового вида продукции.
Опытно-промышленный регламент используется для изготовления и испытания опытных образцов (партий) новых лекарственных средств в пол у производственных условиях, отработки показателей качества нового лекарственного средства, ^вводимых в НД (ВФС, ТУ) и при составлении данных для проектирования промышленного производства новой продукции.
ОПР утверждается руководителем организации - разработчика. Если отработка технологического процесса осуществляется на установке промышленного предприятия, на котором предусмотрено серийное производство новой продукции, то двойное утверждение, т.е. еще руководителем предприятия.
Пусковой (временный) регламент - технологический документ, на основании которого осуществляется ввод в эксплуатацию и освоение вновь созданного промышленного производства лекарственного средства.
ПУР составляют на основе опытно-промышленного регламента и проектной документации на производство этого вида продукции. ПУР утверждается техническим руководителем предприятия, на котором вводится в действие производственная мощность, после согласования с организацией - разработчиком, проектной организацией и базовой организацией по стандартности.
Промышленный регламент - технологический документ действующего серийного производства лекарственного средства ПР составляется на основе ПУР, после внесения в него изменений и дополнений, приня-
тых в процессе освоения производства ПР утверждается в таком же порядке, как и ПУР
Типовой регламент - руководящий нормативный документ, устанавливающий стандартные технологические методы производства, нормы и нормативы, технические средства для процесса производства однородной продукции (таблетки, капсулы и т.д.) ТР руководствуются при составлении технологических регламентов всех категории.
Серийный выпуск товарной продукции осуществляется только на основании промышленного регламента.
Нормы и требования, включаемые в технологические регламенты, должны соответствовать нормам и требованиям действующих межотраслевых документов стандартов, ФС, ТУ, строительных норм и правил (СНиП), правил устройства электроустановок (ПУЭ), правил и норм гостехнадзора РФ, санитарной инспекции РФ, министерства охраны окружающей среды и природных ресурсов и т.д.
Проекты технологических регламентов должны проходить научно-техническую экспертизу на соответствие требованиям G МР, Государственной системы обеспечения единства измерения.
Соблюдение всех требований технологического регламента является обязательным.
Промышленный регламент должен состоять из следующих разделов;
1. Характеристика конечной продукции производства. Данный раздел
должен содержать: наименование продукции, категорию и номер действующего НД; регистрационный номер, основное назначение продукции,
краткое описание внешнего вида и потребительских свойств продукции,
нормативные требования к упаковке, маркировке, транспортированию,
условиям хранения и сроком годности препарата.
2. Химическая схема производства. Этот раздел составляется для
производств, имеющих химические превращения и излагается в виде
схемы, изображающей основные химические превращения.
3. Технологическая схема производства. Она наглядно графически
изображает последовательность выполнения работ в данном производстве с подразделением их на стадии и операции технологического процесса.
Нумерация стадий осуществляется в порядке их выполнения по ходу технологического процесса, начиная с поступления и подготовки сырья и кончая отгрузкой готовой продукции.
Пример: Стадия 2, операции 2.1., 2.2., 23. и т.д.
В технологической схеме используются следующие обозначения стадий:
1. "ВР" - стадии вспомогательных работ
2. "ТП" - стадий основного технологического процесса
3"ПО" - стадии переработки используемых отходов
4"ОБО"- стадии обезвреживания отходов
5."ОБЕТ- стадии обезвреживания технологических и вентиляционных
выбросов в атмосферу.
6."УМО"- стадии упаковки, маркировки и отгрузки готовой продукции
На схемах применяются следующие условные обозначения:
![]() |
-технологический процесс (операция)
![]() |
- получаемый на стадии промежуточный продукт
- сырье, используемое в процессе
- отходы газообразные (выбросы з атмосферу) |
-отходы твердые |
- отходы жидкие |
|
- промежуточный продукт, загружаемый в
технологический процесс
Если вспомогательные работы (растворение и сушка сырья,
приготовление растворов заданной концентрации и т.д.)
осуществляются в отдельном оборудовании для одной стадии
технологического процесса, то они включаются в згу стадию
ехнологического процесса.
Вспомогательные работы, осуществляемые в отдельном
оборудовании для нескольких стадий одного производства,
выделяют в самостоятельные стадии ВР (например, изготовление
обессоленной воды).
4.Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования
Этот раздел должен состоять из чертежа аппаратурной схемы производства с
условным изображением аппаратов и спецификации оборудования,
закрепленного за данным производством. Оборудование и
средства измерения не чертеже нумеруют в последовательности, отображающей ход технологического процесса Спецификация оборудования приводится в виде таблицы с указанием обозначения (№), наименования, количества, материала рабочей зоны, технических характеристик, категории взрывоопасности, характеристика сырья, материалов, полупродуктов
Этот раздел должен содержать данные, регламентирующие требования к качеству сырья, материалов и полуфабрикатов, применяемых в данном производстве, которые приводятся в виде таблицы со следую-
щими разделами: наименование обозначение НД, сорт или артикул, показатели обязательные для проверки, примечание
Наименование сырья приводят в алфавитном порядке с подразделением на группы:
"А" - основное сырье
"Б"-вспомогательное сырье
6. Изложение технологического процесса
Технологический процесс излагают последовательно по стадиям с учетом проведения операций, а точном соответствии с технологической и аппаратурной схемами производства, отделяя на абзацы и подзаголовки в следующей последовательности:
1. Подготовка сырья
2 Осмотр и подготовка оборудования перед загрузкой
3 Загрузка сырья и полупродуктов
4 Ведение технологических работ и методы контроля
5.Выгрузка и передача на дальнейшую обработку продуктов
6.Упаковка, маркировка и отгрузка готового продукта,
8 начале изложения технологического процесса по каждой стадии приводят сведения о видах и количестве используемых и получаемых в производстве сырья, полуфабрикатов, материалов, отходов, потерь и готового продукта в виде таблиц.
При изложении технологического процесса обязательно указываются применяемые давление, температура, тип катализаторов, тепловые эффекты и т.д.
7. Материальный баланс
Материальный баланс составляется на единицу выпускаемой продукции, на один производственный поток или мощность "производства в целом (см. раздел 6).
8 Переработка и обезвреживание отходов производства В этом разделе описывают технологические процессы переработки неиспользуемых отходов и технологических выбросов в атмосферу, которые излагают в точном соответствии с аппаратурной схемой.
9. Контроль производства и управление технологическим процессом В настоящем разделе приводят в виде таблиц перечень важнейших контрольных точек производства, обеспечивающих соблюдение технологического режима.
В понятие контрольной точки включают место, объект, наименование определяемого параметра и его норматив, методы и средства контроля. Контрольные точки должны быть описаны и 8 предыдущих разделах "Аппаратурная схема производства и спецификация оборудования" и "Технологическая схема производства".
10. Техника безопасности, пожарная безопасность и производственная санитария
В настоящем разделе приводятся данные об имеющихся производственных опасностях, реализация которых может привести к пожару, взрыву, токсическому отравлению, а также комплекс технических, технологических и организационных мероприятий, обеспечивающих минимальный уровень опасности производства и оптимальные санитарно-гигиенические условия труда работающих.
11. Охрана окружающей среды
В разделе приводится перечень всех выбросов в окружающую среду: пылегазообраэующих, жидких, твердых. Их наименование, источники сбора (аппарат, стадия), характеристика, допустимые отклонения, периодичность, продолжительность, химический состав и свойства.
При возможности переработки указывается куда они направляются (очистка, утилизация, складирование).
12. Перечень производственных инструкций
Приводится перечень всех инструкций, которые необходимы для ведения технологического процесса.
13. Технико-экономические нормативы
В разделе должны быть приведены нормативы, характеризующие технический уровень и эффективность производства, такие как:
- коэффициент полезного использования сырья;
- трудозатраты на единицу готовой продукции;
- уровень механизации и т.д.
14. Информационные материалы
Данный раздел должен содержать справочный материал, характеризующий обоснованность всех показателей регламента; информационные данные, необходимые организациям, использующим регламент.
МАТЕРИАЛЬНЫЙ БАЛАНС
Материальный баланс - это расчеты, определяющие расход сырья и
количество получаемых продуктов, полупродуктов и отходов. Математически материальный баланс может быть выражен следующим образом:
G1 =G2+Gз+G4+Gh
G1 - исходные материалы в кг; G2 - готовый продукт в кг:
С3- побочные продукты в кг,
С4 - отбросы в кг;
Gh- - потери в кг, т.к на практике количество получаемых продуктов всегда менее взятых количеств сырьевых материалов.
Материальные потериимеют разные происхождения:
1 Механические потери
Появляются при недостаточной механизации процесса перемещения перерабатываемых веществ, за счет утряски, распыления, боя и т.д.
2 Химические потери
Происходят вследствие неполноты протекания реакции.
3. Физико-химические потери
Являются результатом неполноты экстрагирования, уноса летучих веществ в процессе фильтрования, сушки, выпаривания под вакуумом, уноса веществ промывными водами.
4. Брак
4.1 Исправимый брак требует дополнительных затрат на его переработку. Как следствие, удорожание выпускаемой продукции.
42 Окончательный брак приводит к безвозвратным потерям в производстве.
Материальным баланс может составляться:
1 На операцию или на загрузку (при периодическом процессе);
2 На единицу времени - час, сутки, смену {при непрерывном процессе).
Для получения сравнимых материальных балансов их следует рассчитывать на единицу исходного сырья или готовой продукции (тонну или кг).
Материальный баланс имеет большое практическое значение В нем отражается степень совершенства технологического процесса. Чем меньше в балансе разного рода потерь, тем правильнее проводится процесс производства. Чем больше в балансе материальные потери, тем меньше освоена технология препарата, тем больше в ней разного рода неполадок.
Уравнение материального баланса дает возможность определения любой стадии прихода или расхода.
Например: Для получения цинковой мази введено в производство окиси цинка в порошке 10 кг и вазелина 90 кг. Получено 99 кг готового продукта Побочных продуктов и отбросов не имелось. Определить размер материальных потерь
Подставим данные в уравнение материального баланса.
G1=G2+Gh Gh=G1-G2=100-99=1кг
В большинстве случаев материальный баланс составляют в виде таблицы прихода и расхода. В приходной части баланса приводится количество материалов, введенных в производство, в расходной части -количество получаемых материалов и потерь. Итоги приходной и расходной части баланса должны составлять одну и ту же сумму
Приход | Расход | ||||
№ п/п | Наименование сырья или полуфабриката | Масса кг | ![]() | Наименование сырья или полуфабриката | Масса кг |
1. Окиси цинки 10 2. Вазелина 90 | ![]() ![]() | ||||
Итого 100 | Итого 100 | ||||
Пользуясь уравнением материального баланса можно определить основные характеристики производственного процесса:
1. Выход - процентное отношение количества готового продукта (Сг) к количеству исходного материала (От)
![]() |
![]() |
2. Технологическая трата - процентное отношение материальных потерь (Gh) к количеству исходного материала (G1)
![]() |
![]() |
3. Расходный коэффициент - отношение суммарной массы исходных сырьевых материалов (G1) к массе полученного готового продукта (G2)
![]() |
![]() |
Пользуясь расходным коэффициентом, нетрудно подсчитать необходимые количества исходных материалов - расходные нормы (расх.). Для этого умножают цифры с фармакопейной прописи на расходный коэффициент.
Nрасх (для окиси цинка) = 10 х 1,01 = 10,1 кг
Nрасх (Для вазелина) = 90 х 1.01 = 90,9 кг
Материальный баланс может составляться не только по отношению ко всем материалам, участвующим в процессе, но и по отношению к какому-нибудь из них Например Для раствора йода, материальный баланс может быть составлен по действующему веществу - по йоду или по спирту; для растительного сырья - по сухим экстрактивным веществам.
Для учета прихода и расхода спирта, который в процессе работы может изменить свою концентрацию, желательно всегда делать пересчеты на исходную концентрацию.
Если технологический процесс сопровождается образованием отходов, которые перерабатываются на побочные продукты и отбросы, то все расчеты несколько усложняются Выход и технологическая трата определяются не от массы сырьевых материалов, а в процентах от теоретического выхода.
СИТУАЦИОННЫЕ ЗАДАЧИ.
1. Для изготовления 1л 10% раствора кальция хлорида для инъекций
было взято:
кальция хлорида 100 г
воды для инъекций до 1 л
В результате технологического процесса было получено 120 ампул по 5,2 мл. Остаток составил 200 мл. Составить таблицу материального баланса по объему и рассчитать основные характеристики производственного процесса.
2. В состав одной таблетки "Бекарбон" входят:
экстракт красавки сухой 0, 015 г
натрия гидрокарбонат 0,250 г
крахмал 0,095 г
Составить материальный баланс по массе на получение 1000 таблеток учитывая что выход по массе составил 92 %. Рассчитать технологическую трату, расходный коэффициент и расходные нормы
3. Для изготовления 2 % раствора йода было взято:
йода кристаллического 1 кг
этанола 95 % 50 л
В результате технологического процесса было получено 48 л раствора с содержанием йода 1,95 % и спирта 93 %, Составьте материальные балансы по действующему веществу и этиловому спирту. Рассчитайте основные характеристики производственного процесса.
4. Для изготовления настойки календулы было взято:
цветков календулы 3 кг
этанола 70 % 35, 4 л
В результате производственного процесса было получено 29 л настойки календулы с содержанием спирта 68 % и 9 л 8 % рекуперата Составить материальный баланс по этиловому спирту и рассчитать основные характеристики производственного процесса.
5. Расходный коэффициент для производства 10 % борной мази равен 1, 02. Рассчитать расходные нормы для получения 400 кг мази Со
ставить таблицу материального баланса, рассчитать выход и технологическую трату.
6.Для производства 10л укропной воды было взято:
укропного масла 10 г
талька 100 г
воды очищенной до 10л
В результате технологического процесса было получено 9995 мл воды укропной. Составить таблицу материального баланса и рассчитать основные характеристики производственного процесса.
Эталоны решений
1 . Материальный баланс по объему
Приход | Расход | |||||
№ | Наименование готового сырья или полуфабриката | Масса, кг | Объем мл | № п/п | Наименование готового продукта или полуфабриката | Объем мл |
1. 2. | Кальция хло- рид Вода очищен- ная | 1. 2. 3. | Раствор кальция хлорида 10% для инъекций в ампулах Остаток Потери | |||
Итого 1000 1000 | Итого 1000 |
![]() ![]() |
![]() |
![]() |
Приход | Расход | ||||
№ п/п | Наименование сырья или полуфабриката | Масса г | № п/п | Наименование готового продукта или полуфабриката | Масса г |
1. 2. 3. | Экстракт красавки сухой Натрия гидрокарбонат Крахмал | 1. 2. | Таблетки “Бекарбон” Потери | 331,2 28,8 | |
Итого | Итого |
![]() |
![]() |
Np для экстракта красавки сухого = 15 х 1,09 = 16,35
Np для натрия гидрокарбоната =250 х 1,09 = 272, 5
Nр для крахмала =90x1,09 = 103,55
Приход | Расход | ||||
№ п/п | Наименование сырья или полуфабриката | Масса г | № п/п | Наименование готового продукта или полуфабриката | Масса Масса г |
1. | Йод кристаллический | 1. 2. | Раствор йода 1,95%- 48л Потери | ||
Итого | Итого |
![]() ![]() |
1, 95 г йода содержится в 100 мл раствора X г. йода содержится в 48 000 мл раствора
![]() |
1.2 Материальный баланс по этанолу
Приход | Расход | ||||
№ п/п | Наименование сырья или полуфабриката | Масса 95% сп.,г | № п/п | Наименование готового продукта или полуфабриката | Масса 95% сп.,г |
1. | Этанол 95% - 50 мл | 40,57 | 1. 2. | Раствор йода с содерж. Спирта 93%- 48л Потери | 38,13 2,44 |
Итого | 40,57 | Итого | 40,57 |
![]() |
![]() |
% по V р Взяты из алкаголеметрической
94, 96 --- 0, 8116 таблицы № 1 ГФ Х I издания
95,01 ----------- 0,8114
------------------------------
0,05 ----------- 0,0002
0,01 ---------- Х
Х=0,01×0,0002/0,05=0,00004
p 95%=0.8114+0.00004=0.81144
m=v×p=50×0.81144=40.57 кг 95% этанола
46,99л кг 95% этанола
m=v×p=46,99×0.81144=38.13 кг 95% этанола
кг
4. Материальный баланс по этанолу
Приход | Расход | ||||
№ п/п | Наименование сырья или полуфабриката | Масса 95% сп.,г | № п/п | Наименование готового продукта или полуфабриката | Масса 95% сп.,г |
1. | Этанол 70% - 35,7 л | 21,17 | 1. 2. 3. | Настройка календулы с содерж. спирта 68% - 29 л Рекуперат с содержанием спирта 8% - 9л Потери | 16,84 0,61 3,72 |
Итого | 21,17 | Итого | 21,17 |
1 = V
= 35,4 х
= 26,08 л 95% этанола
Х 2 = V = 29 х
= 20,76 л 95% этанола
m = v × p = 0.81144 х 26,08 = 21,17 кг 95% этанола
m = v × p = 0.81144 х 20,76 = 16,84 кг 95% этанола
m = v × p = 0.81144 х 0,76 = 0,61 кг 95% этанола
Х 3 = V ![]() ![]() |
Gh = G1- (G2 + G3) = 21.17 - (16.84 + 0.61) = 3.72
kp =
5 Расходные нормы для приготовления 10 % мази борной
Nр для борной кислоты = (10 х 4) х 1, 02 = 40, 8 кг
Np для вазелина = (90 х 4) х 1,02 = 367, 2 кг
Материальный баланс по массе
Приход | Расход | ||||
№ п/п | Наименование сырья или полуфабриката | Масса 95% сп.,г | № п/п | Наименование готового продукта или полуфабриката | Масса 95% сп.,г |
1. 2. | Борная кислота Вазелин | 40,8 367,2 | 1. 2. | Мазь борная Потери | |
Итого | Итого | ||||
![]() |
Gh = G1 – G2 = 400 – 408 = 8 |
Kp =
6 Материальный баланс по объему
Приход | Расход | |||||
№ п/п | Наименование сырья или полуфабриката | Масса 95% | Объем мл | № п/п | Наименование готового продукта или полуфабриката | Масса 95% сп.,г |
1. 2. 3. | Укропное масло Тальк Вода очищенная до | 1. 2. | Укропная вода Потери | |||
Итого | Итого |
Gh=G1-G2=1000-9995=5
28
ЛИТЕРАТУРА
1 Муравьев И.А Технология лекарств - М Медицина. 1980. т 1
2 Технология лекарственных форм Под редакцией Л А Ивановой •
М.: Медицина, 1991 т 2
3.Руководство к практическим занятиям по заводской технологии лекарственных форм. Под редакцией А.И. Тенцовой. - М.: Медицина, 1986 '
ОСТ 42-606-96 "Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства Содержание, порядок разработки