Генная терапия и стволовые клетки.

Мезенхимальные стволовые клетки (МСК) являются клоногенными, негемопоэтическими стволовыми клетками, присутствующими в костном мозге, и они способны дифференцироваться во множественные мезодерального типа клеточные линии, например, остеобласты, хондроциты, эндотелиальные клетки и также немезодермального типа линии, например, нейроноподобные клетки. Несколько методов сейчас доступно для изоляции МСК, основанные на их физических и физико-химических характеристиках, например, сцеплению с пластмассами или другими внеклеточными матриксными компонентами. Из-за легкости их изоляции и их большого потенциала дифференцировки, МСК находились среди первых стволовых клеток, использовавшихся в клинике. Несколько исследований продемонстрировали возможное использование МСК в систематической трансплантации для системных болезней, локальной трансплантации для локальных тканевых дефектов, и как переносчик генов в протоколах генной терапии или для генерации транплантабельных тканей и органов в протоколах тканевого инжиниринга. Перед тем, как широко использовать их в терапии, должны быть созданы методы, позволяющие генерировать большое число клеток, не влияющие на их потенциал дифференцировки, так же, как технологии, позволяющие преодолевать иммунологическое отторжение (в случае аллогенных трансплантантов)/26/.

Последние исследования показали, что продолжительность жизни мезенхимальных стволовых клеток span может быть увеличена путем увеличения уровней экспрессии теломеразы в клетках, и тем позволяя культуре накопить большее число клеток, необходимых для терапии. Дополнительно, было показано, что, возможно, культивировать клетки в ксено - окружении без влияния на их рост и потенциал дифференцировки. В заключение, мезенхимальные стволовые клетки кажутся гипоиммуногенными, и поэтому аллогенный трансплантант из мезенхимальных стволовых клеток возможен /27/.

В последние две декады способность переносить гены в ГСК обеспечила новые инсайты в поведение индивидуальных стволовых клеток и послужила основой новых подходов к лечению различных наследственных или приобретенных заболеваний. В настоящее время перенос в ГСК был достигнут в основном с помощью модифицированных ретровирусов. В то время как основанные на ретровирусах векторы могут эффективно трансдуцировать мышиные ГСК, экстраполяция этих методов к большим млекопитающим и человеку показала в клинических испытаниях, что они ведут к очень небольшому числу маркированных генами приживленных клеток. Дополнительно, оценки in vitro с помощью прогениторных клеток были найдены обладающими низкой предсказательной силой по отношению к исходу переноса генов в стволовые клетки. Внимание быстро переместилось к развитию превосходящих и более информативных преклинических анализов в исследовании переноса генов в человеческие стволовые клетки. Ксеногенные трансплантационные модели и системы трансплантации у больших млекопитающих оказались бесценны. Развитие лучших методов для оценки протоколов человеческой генной терапии и лучшего понимания стволовых клеток и векторной биологии нашло свою кульминацию в последнем десятилетии во множественных стратегиях для улучшения эффективности переноса генов ГСК. Улучшенные векторы переноса генов, оптимизация комбинации цитокинов и включение рекомбинантных фрагментов фибронектина в течение трансдуции являются примерами новых успешных добавлений к ранним протоколам переноса, которые внесли вклад в первый несомненные клинические выгоды от генетического манипулирования с ГСК /30/.

Таким образом, введение новых генов в стволовые клетки (генная терапия) раскрывает новые возможности для регенеративной медицины.

Библиография

1. Alhadlaq A, Mao JJ. Mesenchymal stem cells: isolation and therapeutics. Stem Cells Dev. 2004;13(4):436-48.

2. Bapat SA, Mishra GC. Stem cell pharmacogenomics. Curr Top Med Chem. 2004;4(13):1371-83.

3. Barry FP. Biology and clinical applications of mesenchymal stem cells. Birth Defects Res C Embryo Today. 2003;69(3):250-6.

4. Barry FP, Murphy JM. Mesenchymal stem cells: clinical applications and biological characterization. Int J Biochem Cell Biol. 2004 Apr;36(4):568-84.

5. Bhattacharya N. Fetal cell/tissue therapy in adult disease: a new horizon in regenerative medicine. Clin Exp Obstet Gynecol. 2004;31(3):167-73.

6. Blechner MD, Mandavilli SR, Tsongalis GJ. Measuring telomerase activity for the early detection of cancer. Conn Med. 2001 ;65(11):643-8.

7. Brenner MK. Haematopoietic stem cell transplantation for autoimmune disease: limits and future potential. Best Pract Res Clin Haematol. 2004;17(2):359-74.

8. Bunting KD, Hawley RG. Integrative molecular and developmental biology of adult stem cells. Biol Cell. 2003; 95(9):563-78.

9. Cai J, Weiss ML, Rao MS. In search of "stemness". Exp Hematol. 2004;32(7):585-98.

10. Cavazzana-Calvo M, Lagresle C, Andre-Schmutz I, Hacein-Bey-Abina S. The bone marrow: a reserve of stem cells able to repair various tissues? Ann Biol Clin (Paris). 2004 ;62(2):131-8.

11. Cerny J, Quesenberry PJ. Chromatin remodeling and stem cell theory of relativity.J Cell Physiol. 2004;201(1):1-16.

12. Coulombel L, Auffray I, Gaugler MH, Rosemblatt M. Expression and function of integrins on hematopoietic progenitor cells. Acta Haematol. 1997;97(1-2):13-21.

13.Czyz J, Wiese C, Rolletschek A, Blyszczuk P, Cross M, Wobus AM. Potential of embryonic and adult stem cells in vitro.Biol Chem. 2003 ;384(10-11):1391-409.

14.Daley GQ, Goodell MA, Snyder EY. Realistic prospects for stem cell therapeutics. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2003;:398-418.

15.Edwards RG. Stem cells today: A. Origin and potential of embryo stem cells. Reprod Biomed Online. 2004 Mar;8(3):275-306.

16.Edwards RG. Stem cells today: B1. Bone marrow stem cells. Reprod Biomed Online. 2004 ;9(5):541-83.

17.Fairchild PJ, Cartland S, Nolan KF, Waldmann H. Embryonic stem cells and the challenge of transplantation tolerance. Trends Immunol. 2004;25(9):465-70.

18.Faubert A, Lessard J, Sauvageau G. Are genetic determinants of asymmetric stem cell division active in hematopoietic stem cells? Oncogene. 2004 ;23(43):7247-55.

19.Filshie RJ. Cytokines in haemopoietic progenitor mobilisation for peripheral blood stem cell transplantation. Curr Pharm Des. 2002;8(5):379-94.

20.Flickinger RA. Transcriptional frequency and cell determination. J Theor Biol. 2005;232(2):151-6.

21.Hamada H, Kobune M, Nakamura K, Kawano Y, Kato K, Honmou O, Houkin K, Matsunaga T, Niitsu Y. Mesenchymal stem cells (MSC) as therapeutic cytoreagents for gene therapy. Cancer Sci. 2005; 96(3):149-56.

22.Hande MP. DNA repair factors and telomere-chromosome integrity in mammalian cells. Cytogenet Genome Res. 2004;104(1-4):116-22.

23.Heng BC, Haider HK, Sim EK, Cao T, Tong GQ, Ng SC. Comments about possible use of human embryonic stem cell-derived cardiomyocytes to direct autologous adult stem cells into the cardiomyogenic lineage. Acta Cardiol. 2005 ;60(1):7-12.

24.Ikehara S.A new concept of stem cell disorders and their new therapy. J Hematother Stem Cell Res. 2003;12(6):643-53.

25. Juarez J, Bendall L. SDF-1 and CXCR4 in normal and malignant hematopoiesis. Histol Histopathol. 2004 ;19(1):299-309.

26.Kassem M. Mesenchymal stem cells: biological characteristics and potential clinical applications. Cloning Stem Cells. 2004;6(4):369-74.

27Kassem M, Kristiansen M, Abdallah BM. Mesenchymal stem cells: cell biology and potential use in therapy. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2004;95(5):209-14.

28.Kronenwett R, Martin S, Haas R. The role of cytokines and adhesion molecules for mobilization of peripheral blood stem cells. Stem Cells. 2000;18(5):320-30.

29.Lapidot T, Petit I. Current understanding of stem cell mobilization: the roles of chemokines, proteolytic enzymes, adhesion molecules, cytokines, and stromal cells. Exp Hematol. 2002 ;30(9):973-81.

30.Larochelle A, Dunbar CE. Genetic manipulation of hematopoietic stem cells. Semin Hematol. 2004 ;41(4):257-71.

31.Lessard J, Faubert A, Sauvageau G. Genetic programs regulating HSC specification, maintenance and expansion. Oncogene. 2004 ; 23(43):7199-209.

32.Ley K. Functions of selectins. Results Probl Cell Differ. 2001;33:177-200.

Lubbe J, Nakazawa H, Burg G. Telomerase. Hautarzt. 1997 ; 48(9):615-21.

33.Mangi MH, Newland AC. Interleukin-3 in hematology and oncology: current state of knowledge and future directions. Cytokines Cell Mol Ther. 1999;5(2):87-95.

34.Meyerrose TE, Herrbrich P, Hess DA, Nolta JA. Immune-deficient mouse models for analysis of human stem cells. Biotechniques. 2003;35(6):1262-72.

35.Michejda M. Which stem cells should be used for transplantation? Fetal Diagn Ther. 2004 ;19(1):2-8.

36. Mohle R, Rafii S, Moore MA. The role of endothelium in the regulation of hematopoietic stem cell migration. Stem Cells. 1998;16 Suppl 1:159-65.

37.Moore MA. Stem cell proliferation: ex vivo and in vivo observations. Stem Cells. 1997;15 Suppl 1:239-48

38. Moore MA. Cytokine and chemokine networks influencing stem cell proliferation, differentiation, and marrow homing. J Cell Biochem Suppl. 2002;38:29-38.

39. Muramatsu T, Muramatsu H. Carbohydrate antigens expressed on stem cells and early embryonic cells. Glycoconj J. 2004;21(1-2):41-5.

40. Musina RA, Egorov EE, Beliavskii AV. Stem cells: properties and perspectives of therapeutic use. Mol Biol . 2004;38(4):563-77.

41. Nakahata T. Cytokine regulation of hemopoietic stem cell proliferation. Gan To Kagaku Ryoho. 1991;18(8):1235-42.

42. Palumbo R, Bianchi ME. High mobility group box 1 protein, a cue for stem cell recruitment. Biochem Pharmacol. 2004; 15;68(6):1165-70.

43. Pomerantz J, Blau HM. Nuclear reprogramming: a key to stem cell function in regenerative medicine. Nat Cell Biol. 2004 ; 6(9):810-6.

44. Prosper F, Verfaillie CM. Regulation of hematopoiesis through adhesion receptors. J Leukoc Biol. 2001 ;69(3):307-16.

45. Quesenberry P, Habibian H, Dooner M, McAuliffe C, Lambert JF, Colvin G, Miller C, Frimberger A, Becker P. Physical and physiological plasticity of hematopoietic stem cells. Blood Cells Mol Dis. 2001;27(5):934-7.

46. Rafii S, Mohle R, Shapiro F, Frey BM, Moore MA. Regulation of hematopoiesis by microvascular endothelium.Leuk Lymphoma. 1997; 27(5-6):375-86.

47. Sackstein R. The bone marrow is akin to skin: HCELL and the biology of hematopoietic stem cell homing. J Invest Dermatol. 2004 ;122(5):1061-9.

48. Sauvageau G, Iscove NN, Humphries RK. In vitro and in vivo expansion of hematopoietic stem cells. Oncogene. 2004 ; 23(43):7223-32.

49. Shih CC, DiGiusto D, Forman SJ. Ex vivo expansion of transplantable human hematopoietic stem cells: where do we stand in the year 2000? J Hematother Stem Cell Res. 2000;9(5):621-8.

50. Short B, Brouard N, Occhiodoro-Scott T, Ramakrishnan A, Simmons PJ. Mesenchymal stem cells. Arch Med Res. 2003; 34(6):565-71.

51. Snoeck HW. Quantitative trait analysis in the investigation of function and aging of hematopoietic stem cells. Methods Mol Med. 2005;105:47-62.

52. Sorrentino BP.Clinical strategies for expansion of haematopoietic stem cells. Nat Rev Immunol. 2004;4(11):878-88.

53. Dermatol. 2004; 122(5):1061-9

54. Srour EF, Jetmore A, Wolber FM, Plett PA, Abonour R, Yoder MC, Orschell-Traycoff CM. Homing, cell cycle kinetics and fate of transplanted hematopoietic stem cells. Leukemia. 2001; 15(11):1681-4.

55.Stadtfeld M, Varas F, Graf T. Fluorescent protein-cell labeling and its application in time-lapse analysis of hematopoietic differentiation. Methods Mol Med. 2005;105:395-412.

56. Stein MI, Zhu J, Emerson SG. Molecular pathways regulating the self-renewal of hematopoietic stem cells.Exp Hematol. 2004; 32(12):1129-36.

57. Tzukerman M, Selig S, Skorecki K. Telomeres and telomerase in human health and disease. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002; 15(3):229-40.

58. Ulaner GA. Telomere maintenance in clinical medicine. Am J Med. 2004;117(4):262-9.

59. Voermans C, van Hennik PB, van der Schoot CE. Homing of human hematopoietic stem and progenitor cells: new insights, new challenges? J Hematother Stem Cell Res. 2001 ;10(6):725-38.

60. Whetton AD, Graham GJ. Homing and mobilization in the stem cell niche. Trends Cell Biol. 1999;9(6):233-8.

61. Wognum AW, Eaves AC, Thomas TE. Identification and isolation of hematopoietic stem cells. Arch Med Res. 2003 ;34(6):461-75.

62. Young HE, Duplaa C, Romero-Ramos M, Chesselet MF, Vourc'h P, Yost MJ, Ericson K, Terracio L, Asahara T, Masuda H, Tamura-Ninomiya S, Detmer K, Bray RA, Steele TA, Hixson D, el-Kalay M, Tobin BW, Russ RD, Horst MN, Floyd JA, Henson NL, Hawkins KC, Groom J, Parikh A, Blake L, Bland LJ, Thompson AJ, Kirincich A, Moreau C, Hudson J, Bowyer FP 3rd, Lin TJ, Black AC Jr. Adult reserve stem cells and their potential for tissue engineering. Cell Biochem Biophys. 2004;40(1):1-80.

63. Zwaginga JJ, Doevendans P. Stem cell-derived angiogenic/vasculogenic cells:possible therapies for tissue repair and tissue engineering. Clin Exp Pharmacol Physiol.2003; 30(11):900

64. www.youtube.com/watch?v=X0-MzwYfnTY

65. www.twirpx.com › ... › Биологические дисциплины › Цитология

66. video.yandex.ru/users/paralife/view/25/

67. lectoriy.mipt.ru/?/lecture/view/GNEnikol-NeBi-L010...

68. www.darwin.museum.ru/expos/livenature/3_sintetika3.htm

ЛЕКЦИИ 5.