Каждые 28 дней, 6 месяцев после операции

Известен также режим портального введения митомицина С 10 мг/м2 + фторурацил 500 мг/м2 в сутки в течение 7 дней инфузионно.

После 8-летнего наблюдения риск рецидива болезни сокращается на 21%, а риск смерти на 26% по сравнению с чисто хирургической группой - исследование осуществлено на 533 больных.

Известно что рецидивы рака после операций чаще возникают в прямой кишке, нежели в ободочной. Поэтому рутинно и в рандомизированных исследованиях применялось послеоперационное облучение таза. Хотя при этом действительно удавалось снизить частоту местных рецидивов, выживаемость больных была не выше, чем в контрольной группе.

В крупных рандомизированных исследованиях была отработана современная стратегия адъювантного лечения. Гастроинтестинальная исследовательская группа в США осуществила рандомизированное исследование на 277 послеоперационных больных раком прямой кишки в стадиях В и С. Больные были разделены на 4 группы: контроль, облучение таза (40 Гр), фторурацил+семустин в течение 18 месяцев, облучение+ фторурацил+семустин. После 10 лет наблюдений статистически достоверной оказалась лишь разница в результатах контроля и группы, где комбинировалось облучение и химиотерапия. Безрецидивное течение было соответственно в 45% и 65%, выживаемость 26% и 45%.

В исследованиях северной онкологической группы США (NCCTG) были показаны преимущества комбинации послеоперационного облучения и химиотерапии (фторурацил+семустин) по сравнению с одним облучением (45 Гр). В исследование включено 240 больных раком прямой кишки в стадиях В и С. Больные наблюдались 7 лет. Безрецидивное течение отмечалось в комбинированной группе в 63%, в чисто лучевой - в 42%, 5 лет прожили соответственно 58% и 47%.

Далее было завершено большое кооперированное исследование, в котором сравнивалось комбинированное адъювантное действие семустина, фторурацила и облучения в одной группе и фторурацила и облучения в другой. Четырехлетние результаты без применения семустина оказались достоверно лучше. На 9% выше выживаемость. После этого исследования, с учетом уже упоминаемого лейкомогенного эффекта, семустин был из программ адъювантной терапии колоректального рака исключен.

Методические модификации применения фторурацила были осуществлены в Гастроинтестинальной Исследовательской Группе США. 210 больных ректальным раком В и С стадий были разделены на две группы после радикальной операции:

1) облучение (50-54Гр)+фтopypaцил 500 мг/м2 3 дня во время 1-ой и 5-ой недель облучения; 2) облучение (50-54 Гр)+ фторурацил на протяжении облучения 225 мг/м2 в сутки, инфузионно. После 46 месяцев наблюдения и безрецидивное течение и выживаемость были на 10% выше в группе с продленной инфузией фторурацила, нежели в группе со струйным введением этого препарата (безрецидивное течение 63% и 53%, выживаемость 70% и 60%). Продленное введение фторурацила вместе с послеоперационным облучением считается лучшим методом адъювантной терапии ректального рака.

Своеобразная методика предотвращения печеночных метастазов колоректального рака развилась в ряде стран. Исследователи исходили при этом из фактов - что первым проявлением рецидива заболевания после операции в 24% случаев являются метастазы в печень, кроме того, на секции они обнаруживаются у 50-80% больных.

Taylor первый описал технику инфузии фторурацила через пупочную вену в дозе 1000 мг в день в течение 7 суток, начиная со-дня операции, одновременно вводился гепарин. Автор исходил из предпосылок о массовой эмболизации опухолевых клеток во время операции. Методика была применена на 244 больных и было замечено некоторое уменьшение метастазов в печень и лучшая выживаемость больных, получавших чрезпортальную терапию, по сравнению с контролем.

Швейцарская онкологическая группа на 533 больных подтвердила полезность этой методики. Восьмилетняя выживаемость увеличилась на 26%, а местные рецидивы уменьшились на 21%. Однако, при этом частота метастазов в печень была одинаковой с контрольной группой.

В самом большом исследовании этого направления, проведенного группой NSABP (национальная хирургическая адъювантная программа при раке толстой кишки). 1158 больных были разделены на группы послеоперационного наблюдения и чрезпупочного введения гепарина и фторурацила в течение 7 дней. Хотя и отмечен выигрыш в химиотерапевтической группе в безрецидивном течении 77% и 71%, и в выживаемости 68% и 60, но частота печеночных метастазов оказалась в обеих группах одинаковой. Авторы сделали вывод, что интрапортальное введение фторурацила срабатывает также, как и внутривенное.

Затем, в ряде работ вообще были отрицательные результаты даже по выживаемости и частоте безрецидивного течения. Из-за конфликтности результатов методика была оставлена, большинство исследователей предпочитают продолжать поиски на путях системной химиотерапии.

Среди еще незаконченных исследований в области адъювантной химиотерапии сравнение в рамках разных методов введения фторурацила (длительные инфузии или струйные), сравнение эффективности разных сроков адъювантной терапии (начало сразу после операции или отсроченное), продолжительность адъювантной терапии.

Среди новых программ адъювантной терапии при РТК сравнение томудекса и комбинации фторурацил+лейковорин после операций по поводу РТК (Dukes С) стадия. Результаты ожидаются к 2002 году.

В 1998 г. закончен анализ кооперированного международного сравнения эффективности адъювантной терапии РТК фторурацилом и лейковорином и фторурацилом, лейковорином и левамизолом. Последняя комбинация не улучшила выживаемость. От комбинации фторурацил+ лейковорин выжило 66%, от комбинации фторурацил+лейковорин+левамизол -67%.

UFT- препарат, относящийся к непрямым ингибиторам тимидилат синтетезы, был применен для адъювантной терапии после радикальных операций по поводу РТК совместно с митомицином С, контрольная группа получала только вышеназванный антибиотик. LIFT применялся в течение 2 лет по 400 мг ежедневно. Митомицин в обеих группах вводился лишь 2 раза по 8 мг/м2 за день до операции и на следующий день после операции. Продолжительность жизни у получавших 2 препарата достоверно улучшилась.

Крупное Японское контролируемое исследование более чем на 300 больных показало, что 4-х летняя выживаемость на 13% выше в группе, где больные после операции в течение 2 лет получали UFT по 400 мг в сутки, по сравнению с группой пациентов, подвергнутых только операции.

В США планируется большое кооперированное сравнение эффективности UFT+лейковорин и фторурацил+лейковорин.

В рамках EORTC организовано исследование сравнение адъювантной эффективности при опухолях со стадией Dukes С Томудекса и фторурацила с лейковорином.

Лучевая терапия.

Лучевая терапия - метод, который чаще используется при ректальном раке нежели при раке ободочной кишки.. Послеоперационное облучение призвано сократить локальные рецидивы, которые возникают у 25-50% оперированных больных, если первичная опухоль квалифицировалась как ТЗ или Т4 и как основной метод неоперабильного местнораспространенного ректального рака.

Предоперационная лучевая терапия имеет довольно давнюю историю. Первый опыт Мемориал Института в Нью-Йорке опубликован еще в 1959 году. 1200 больных ректальным раком получили до операции 20 Гр (в 10 фракциях). Пятилетняя выживаемость была лучшей по сравнению с хирургической группой только у больных со стадией С (Dukes) (37% - после облучения и операции и 23% -после операции). Частично эти результаты были подтверждены в кооперированных исследованиях госпиталей ветеранов администрации. 700 больных были разделены на группы, получавшие до операции 20-25 Гр и контрольную (одна операция). В 1-ой группе отмечалось уменьшение опухолевого процесса, достоверно меньше оказалось больных с вовлеченными в опухолевый процесс регионарными л/у, выживаемость улучшилась только среди больных со стадией С (Dukes). Основным преимуществом дооперационных облучения является уменьшение частоты местных рецидивов болезни с 67% до 97%. При крупном фракционировании эффект выше. Тем не менее, большинством исследователей было показано, что предоперационное облучение опухолей прямой кишки не имеет преимуществ перед послеоперационной лучевой терапией, не улучшает отдаленную выживаемость, но может «уменьшить» стадию. Исключение составляет работа из Швеции. Сравнивалась эффективность предоперационной лучевой терапии 25,5 Гр и послеоперационной терапии 60 Гр. Частота рецидивов в 1-ой группе 12%, во 2-ой - 21% - и это несмотря на большую дозу послеоперационного облучения.

Идея послеоперационного облучения возникла в связи с довольно высокой констатацией локальных рецидивов до 30% при Т3М0 и 50% при T3N1. Кооперированное исследование на большом числе больных выявило лишь уменьшение рецидивов от послеоперационного облучения (50 Гр за 7 недель) в группе со стадией С (Duked); у больных со стадиями А и В рецидивы встречались одинаково часто, у 10% были постлучевые осложнения, на отдаленной выживаемости добавление лучевой терапии не сказалось. Лучше были лишь двухгодичные результаты: после облучения - 82%, в хирургической группе - 67%. Подобные результаты получены и в других рандомизированных исследованиях.

Разумеется, лучевой метод является основным при нерезектабельном раке прямой кишки. Обычная доза 55 Гр. У половины больных был достигнут объективный (уменьшение опухоли) и симптоматический эффект - уменьшение болей у 80% пациентов, прекращение кровотечения у 70%, тенезмов. 5 лет выживали лишь 5% таких больных. Однако, несомненно улучшается качество жизни. И в небольшом числе случаев удавалось выполнить радикальную операцию. При рецидивах рака прямой кишки можно помочь 15% больных, медиана их выживаемости < 2 лет.

Не получил развития метод интраоперационного облучения опухолей прямой кишки (10-20 Гр) для усиления локального контроля.

Роль лучевой терапии ободочной кишки менее значительна, ее применяют при С2 и В стадиях после операций для сокращения локальных рецидивов.

VIII. Прогноз.

Главным прогностическим фактором является стадия рака толстой кишки в момент первичной диагностики.

К другим прогностическим факторам относят: а) возраст, б) пол, в)симптомность, г) наличие опухолевых осложнений, д) инвазию нервов и сосудов, е) число пораженных лимфоузлов, ж) степень дифференцировки, з) высокие цифры ЛДГ и числа лейкоцитов в крови, и) плоидность ДНК, к)холецистэктомию в анамнезе, л) облучение таза в анамнезе.

Чем моложе пациент, тем хуже прогноз. Рак в возрасте до 40 лет протекает крайне неблагоприятно. У таких пациентов гораздо больше метастазов в лимфатических узлах, они обычно позже обращаются за медицинской помощью. При среднем возрасте в 62 года дифференцированные раки встречаются достоверно чаще, чем при среднем возрасте в 55 лет. Муцинозные опухоли также чаще регистрируются у молодых.

У женщин прогноз лучше чем у мужчин.

Симптомность рака толстой кишки при постановке диагноза усугубляет прогноз. Беcсимптомные больные (со случайной диагностикой) живут 5 лет в 71% случаев, наоборот, симптомные больные до первичного диагноза - 49%. Наличие опухолевых осложнений - перфорации или непроходимости ухудшает прогноз, 5-летняя выживаемость в Дании среди имевших эти осложнения РТК (219 больных) составила 23%, а больных без этих осложнений (732 пациента) - 35%.

Факторы прогноза, обозначенные буквами д, е, ж, з присутствуют у больных с малыми сроками жизни и редко среди долгоживущих.

Противоречивы сведения о значении плоидности ДНК при колоректальном раке. Wolley и соавторы сообщили, что 65% с диплоидным содержанием ДНК живут 5 лет, в то время как среди больных с анеуплоидными опухолями этот процент равен 7,5.

Как известно, под плоидностью понимается индекс, образуемый от отношения числа клеток в G-0 фазе к числу клеток, находящихся в пресинтетической фазе G-1. При индексе равной 1 опухоли диплоидные, при индексе 2 - тетраплоидные, при индексе >2 анеуплоидные или полиплоидные (плоидность опухолей определяется с помощью цитометрии). Schutte и соавт. нашли, что плоидность имеет достоверное прогностическое значение лишь при стадии С (Dukes). Допускается, что худший прогноз обусловлен не столько плоидностью ДНК, сколько связан с Dukes стадией, степенью пораженности л/узлов и дифференцировкой опухоли.

В качестве прогностического фактора считается также пролиферативный индекс (S-фракция более 20%). Однако, большинство авторов склоняются к необходимости учета пролиферативного индекса и плоидности в рамках стадии по Dukes. Это означает, например, что прогноз у больных с анеуплоидной ДНК и высоким индексом пролиферации хуже в подгруппе стадии В, чем у больных с диплоидной ДНК и низким индексом пролиферации, но только в той же стадии.

В группу риска входят больные, перенесшие холециститэктомию. Этот факт был описан в 1981 г. Однако, позднее было уточнено, что повышение риска достоверно лишь для женщин, перенесших эту операцию и особенно, если холецистэктомия была проведена более чем за 10 лет до выявления раковой опухоли. Как известно, одним из вариантов завершения цистэктомии является наложение уретеросигмостомы. У таких больных через отдаленные сроки (до 20 лет) повышается риск развития полипов и рака толстой кишки.

К факторам риска относят также облучение таза, предшествующее появлению опухоли на 10 и более лет. Обычно облучение проводилось по поводу рака шейки матки. Хотя были и наблюдения, показывающие, что РТК часто возникает и после гинекологических опухолей, не подвергавшихся облучению. Точка была поставлена после констатации увеличения частоты РТК у женщин, подвергавшихся облучению по поводу спондилеза, метрорагии и других доброкачественных состояний.