Дофаминовая гипотеза шизофрении и самостимуляция

Шизофрения – наиболее распространённое психическое расстройство, которое влияет на многие функции сознания и поведения, в том числе мыслительные процессы, восприятие, эмоции и мотивацию. Симптомы шизофрении делят на две основные категории: продуктивные (их ещё называют "позитивные") и негативные. Обычно к негативным симптомам относят "выпадение" из спектра психической деятельности ранее существовавших признаков, характерных для этой личности - уплощение эмоционального реагирования, редукцию энергетического потенциала (ангедония, абулия, апатия, депрессия, угасание эмоций, каталепсии, и т.д.). Позитивные же симптомы - это появление новых признаков, чрезмерное возрастание энергетического потенциала и реагирования (бред, мании, галлюцинации, психоз, и т.д.).

Причины шизофрении всё ещё остаются до конца не определёнными в официальной психиатрии, однако, существует много гипотез о возможных причинах шизофрении. Одной из самых популярных в настоящее время является так называемая “дофаминовая гипотеза” шизофрении. Согласно этой теории, продуктивные симптомы шизофрении (психоз, мании, галюцинации и т.д.) ассоциируются длительным повышеным уровнем дофамина в стриатуме мозга, негативные симптомы шизофрении характеризуются длительным пониженым уровнем дофамина в этом отделе, а у здоровых людей уровень дофамина обычно находится в пределах нормы (т.е. не занижен и не завышен).[12,14,22,23] Эти положения теории были подтвеждены открытием антипсхотиков (медицинских препаратов подавляющих дофамин, их ещё называют "нейролептики") и исследованиями мозга при помощи радионуклидных томографических сканеров [12,13,14,22]. В 2000 году даже нобелевская премия была присуждена Арвиду Карлссону за исследования роли дофамина в мозговой деятельности.

Однако, даже среди сторонников дофаминовой теории есть несколько различных вариантов объяснения почему дофамин у шизофреников надолго завышается и занижается вне нормы. Среди них можно выделить два основных течения: одни считают повышенный уровень дофамина у шизофреников врожденным, а другие – приобретенным. Позже в статье будут подробнее рассмотрены оба эти варианта.

Часть 1. Дофаминовая теория:

Для того чтобы понять причины шизофрении, основатели дофаминовой теории попытались зайти с другого конца, и выяснить как работают лекарства которые подавляют продуктивные симптомы шизофрении (нейролептики)? [33, 12,13,9,6b] Также, они хотели узнать, почему многие наркотики вызывают симптомы очень похожие на продуктивную симптоматику шизофрении? [33, 12,13,9,6b] Почему укол большой дозы нейролептиков вызывает у здоровых людей и животных симптомы, похожие на негативную симптоматику шизофрении (апатии, абулии, паркинсонизм, каталепсии и т.д.)? [34,35,36,37,25]

Оказалось, что все нейролептики имеют одно общее свойство - они понижают в мозгу человека поток нейромедиаторов "системы поощрения", в первую очередь дофамина и серотонина. Типичные антипсихотики практически блокируют только рецепторы дофамина типа D2, а новые атипичные антипсихотики, блокируют сразу несколько нейромедиаторов "системы поощрения", т.е. дофамин, серотонин, гистамин и т.д. [33, 12,13,9,6b] Но все-таки общей и очень важной для них всех является блокировка дофамина. Как было написано в статье Abi-Dargham (ведущий специалист в этой области): "Аффинность к D2-рецепторам – необходимое и достаточное условие для антипсихотического эффекта".[33]

Кроме того, исспедования показали, что практически все наркотики тоже имеют одно общее свойство - они прямо или косвенно увеличивают в мозгу человека поток всё тех-же нейромедиаторов "системы поощрения", т.е. дофамина, серотонина и пр. [7, 1, 7a, 7b] Так, амфетамин напрямую стимулирует выброс дофамина, воздействуя на механизм его транспортировки. [7, 1] Другие наркотики, такие как кокаин и психостимуляторы, блокируют естественные механизмы обратного захвата дофамина, увеличивая его концентрацию в синаптическом пространстве. [7, 1] Морфий и никотин имитируют действие натуральных нейромедиаторов, а алкоголь блокирует действие антагонистов дофамина. [21, 1] Уровень повышения дофамина у тяжелых наркотиков (морфий, амфетамин,ЛСД), выше чем у легких (марихуана, алкоголь, никотин). Иногда повышение дофамина в синапсах при приеме наркотиков в 2-10 раз превышает норму.[7, 17] Интресно, что при лечении болезни Паркинсона слишком большими дозами L-Дофа у некоторых паркинсонических больных развиваются симптомы, подобные шизофрении.[56]

Таким образом, можно сделать вывод, что повышение дофамина вызывает симптомы подобные продуктивным симптомам шизофрении, понижение дофамина – подавляет эти продуктивные симптомы шизофрении, и даже может вызвать негативную симптоматику, если дофамин занизить гораздо выше нормы, а у здорового человека дофамин находится в пределах нормального корридора допустимых значений (не завышен и не занижен), и быстро возвращается в норму после краткосрочных всплесков (например, оргазм или приём алкоголя).

После появления радионуклидной томографии, учёным удалось экспериментально подтвердить что лица страдающие шизофренией, действительно имеют повышенный поток дофамина, поступающего в постсинаптические нейроны мозга в мезолимбической системе во время наличия продуктивных симптомов шизофрении. [8, 9, 10, 11,12,14] Поскольку некоторые радиоактивные элементы могут связываться с дофаминовыми рецепторами, то они конкурируют с дофамином за эти рецепторы, и поэтому количество дофамина присоединившегося к рецепторам стало возможным оценить, отслеживая радиоактивные маркеры с помощью томографа.[24] В моменты психоза* поток дофамина в мозгу шизофреников был вполне сопоставим с потоком дофамина у наркоманов во время приема тяжелых наркотиков, типа амфетамина и кокаина. (*Примечание: под "психозом" в этой статье понимается кратковременное болезненное расстройство психики, проявляющееся ярко выраженными расстройствами психической деятельности - бредом, галлюцинациями, помрачением сознания, резкими двигательными и аффективными расстройствами и др.)

Также "дофаминовая теория" немного уточняет разбивку симптомов шизофрении на позитивные/негативные. Самым распространённым сейчас в официальной медицине является разбивка симптомов по принципу: "Симптомы шизофрении делятся на позитивные (дополнительные признаки, отсутствующие у нормального человека) и негативные (уменьшение или отсутствие признаков, которые есть в норме)." [55] Однако, такой подход очень условный и не базируется скорее на традиции, чем на физиологии. Например: непонятно ангедония - это потеря способности радоваться или приобретение способности много горевать? Или психоз - это потеря самоконтроля или приобретение новых качеств?

С точки зрения "дофаминовой теории", симптомы шизофрении, разумеется, лучше всего разделить делить по дофамину (завышен/занижен). Такой подход объективен, поскольку базируется на физиологии - достаточно вспомнить какие симптомы возникают у здоровых людей и лабораторных животных, при повышении дофамина сильными наркотиками, и какие при понижении дофамина сильными антипсихотикамии. Такой подход логичен, поскольку если шизофрению лечат повышением/понижением дофамина (т.е. антипсихотики и антидепрессанты), то врачу важно знать симптомы повышенного/пониженного дофамина, чтобы не навредить по ошибке. Такой подход практически совпадает с описанным выше традиционным подходом, кроме некоторых деталей.

1.1. Дофамин и его роль в мыслительной деятельности:

Так что же такое дофамин и какова его роль в нашем мыслительном процессе? Что может вызывать повышение дофамина у шизофреников до уровня психоза если они не принимали наркотиков? Что может занизить дофамин до появления негативных симптомов, кроме нейролептиков?

1.1.1 Основные понятия:
Все ткани и органы в нашем организме состоят из клеток. Головной и спинной мозг состоят из примерно 100 миллиардов нервных клеток, или нейронов.[1] Нейроны передают информацию, и таким образом управляют тем, что мы чувствуем и о чем мы думаем. [1] Нейроны — клетки особой формы, они состоят из трех частей: тело клетки которое содержит ядро; аксон - длинный отросток нейрона который проводит электрический сигнал и передает его следующей клетке; и дендрит - короткий отростк на теле клетки где находятся рецепторы, которые принимают импульсы, переданные аксонами других нейронов. Нейроны расположены близко друг от друга, но они не соприкасаются. Аксон одного нейрона направлен в сторону дендритов другого нейрона. Между ними так называемая "синаптическая щель" или проще "синапс". [1] (рис. 1)

1.1.2 Передача сигналов в мозгу
Как же электрический сигнал передается от одного нейрона другому? Для этого существуют нейромедиаторы - молекулы химических веществ: дофамин, серотонин, норадреналин и т.д, которые находятся в нейронах внутри т.н. "синаптических пузырьков" (Рис. 2). Электросигнал передается по аксону до его кончика (терминальной точки аксона) с помощью ионов опреленного типа. Здесь этот сигнал заставляет некоторые синаптические пузырьки выпустить имеющиеся в них нейромедиаторы соответсвующего типа в синаптическое пространство (синапс). Нейромедиатор перемещается по направлению к дендритам соседней клетки и прикрепляется к ее рецепторам соответсвующего ему типа. Это прикрепление заставляет рецепторы соседней клетки произвести соответсвующий электрический сигнал, который передает информацию дальше через следующую клетку. [1, 1a]

После этого отработавший нейромедиатор отсоединяется от рецепторов и снова попадает в синаптическое пространство. Там у него есть два вариата: он либо разлагается плавающими там белками МАО (моноаминооксидазой), либо затягивается обратно в аксон, выпустивший его ранее. [1, 1a] Время очистки синапса может быть очень разным, в зависимости от загрузки синапса, типа сигнала и других факторов.

1.1.3 Роль дофамина в системе поощрения
В фундаментальном научном исследовании 1954 года которое проводили канадские ученые Джеймс Олдс и Питер Милнер было обнаружено что стимуляция определенных зон мозга, особенно в среднего узла переднего мозга, у лабораторных мышей с помощью низковольтных электрических разрядов через внедренные в мозг электроды вызывает доставляет грызунам очень большое удовольствие. Ученые поместили мышей в специальный ящик и позволили мышкам самим нажимать на рычаг стимулятора сколько им угодно (Рис. 3). [6,6a,6b]

И мыши стали нажимали этот рычаг до 1000 раз в час (!), забывая о еде, сне и детенышах - чуть не погибнув от истощения. [6, 6a] Это дало основание предположить, что стимулируется "центр наслаждения". Один из главных каналов передачи нервных импульсов в этом участке мозга - дофаминный, поэтому исследователи выдвинули версию, что главное химическое вещество, связанное с наградой и удовольствием - это дофамин. Так была обнаружена "система поощрения" мозга, главными нейромедиаторами которой являются дофамин и серотонин.[6b] Мышки просто превратились в наркоманов, которые пристрастились к дофамину. После того, как учёные отключили мышкам электроды, понадобилось несколько недель, чтобы они перестали пытаться давить на рычаг самостимулятора и пришли в нормальное поведение. Этот эксперимент стал классическим в нейробиологии, и был многократно повторен и изучен в различных лабораториях мира.
1.1.4 Роль дофамина в системе мотивации
Когда появились радионуклидные томографические сканеры, то ученые смогли измерить и отследить уровень дофамина с помощью радиоактивных маркеров непосредственно во время процесса мыслительной деятельности. Эти исследования показали, что выработка дофамина имеет замечательную способность изменяться уже даже при воспоминании об определенном событии, [29, 1а, 9,38,39] поэтому дофамин используется мозгом для оценки и мотивации, закрепляя важные для выживания и продолжения рода действия и заставляет нас избегать неприятностей.

Например, у лабораторных мышей выработка дофамина скачкообразно повышалась уже при виде условного сигнала, сообщающего о предвкушении награды. [38,39] (Рис. 3а) У самцов лабораторных мышей повышение уровня дофамина начиналось уже при виде самки, тоесть ещё до совокупления. [2] У лабораторной шимпанзе выработка дофамина увеличивалась уже при виде еды, тоесть до самого питания. [3] У человека тоже дофамин увеличивается уже во время воспоминания о еде, сексе и т.д. [4,5,5a] При приеме плацебо у пациентов отмечалось повышение уровня дофамина как и при приеме ожидаемого настоящего лекарства повышающего дофамин.[14] То сколько дофамина вырабатывается у человека от конкретной мысли или воспоминания, завит от того насколько он считает для себя эту мысль важной и приятной (или неприятной), поэтому дофамин помогает нам принимать решения и влияет на мотивацию.[9,25, 29]

Таким образом, мысль влияет на выработку нейромедиаторов "системы поощрения", и может на некоторое время вызвать увеличение или уменьшение потока дофамина в мозгу у человека и животных. Это происходит потому, что в память записывается не только само событие, но и ассоциированное с ним удовольствие/неудовольствие. Например, мы не только можем вспомнить какую-нибудь вечеринку, но и то удовольствие или неудовольствие которое мы там получили.

Некоторым людям может показаться невероятным что мысль может влиять на биохимию организма, но ведь них тоже в жизни наверняка бывали случаи когда при одной мысли о чём-то очень важном учащалось сердцебиение, сводило дыхание, изменялось слюноотделение, кружилась голова или ощущались боли в желудке. В классическом эксперименте русский физиолог Павлова И.П. (удостоенный в 1904 году Нобелевской премии), ещё 100 лет назад показал, что выработка слюны у собаки повышалась уже при виде миски из которой её кормили, тоесть сама мысль о поощрении или наказании может вызвать изменение выработки биохимических веществ у человека и животных, в соответствии с записанными в память ассоциациями.

Разумеется, через некоторое время после окончания важной и интересной мысли уровень дофамина прийдёт в норму, однако на это тоже должно потратиться некоторое время, особенно если произошел мощный выброс дофамина в синапсы и “уборщики” (белки МАО и обратный захват) перегружены.

Было таже замечено, что дофамин отмечает не столько само удовольствие или неудовольствие от какого-либо процесса, но ещё важность и желательность этого процесса, тоесть значимость или внимание которое человек или животное назначает этому процессу в своей памяти. [9,25] Со временем эта характеристика может изменяться, и количество дофамина ассоциированого с тем или иным событием может варьироваться. Например, количество вырабатываемого дофамина у лабораторных мышей уменьшилось после того как они привыкли к определенному поощрению, тоесть оно им стало неинтересным и они перестали уделять ему особое внимание. [26] Это происходит потому что человек и животные могут сами создавать и пересоздавать ассоциации одних воспоминаний с другими, повышая или понижая суммированные ассоциации с дофамином. Скорее всего, новый предмет снача ассоциировался у мышек с исследовательским интересом и большими надеждами, а когда они поняли что это неважно, то ассоциации с интересом и надеждами у них пропали, а предмет стал ассоциироваться с разочарованием, следовательно снизились и ассоциации с дофамином. Человек обычно сам может обозначить у себя в мозгу некоторое событие как интересное или неинтересное, и присвоить уровень значимости, для того чтобы в будущем решать, стоит ли опять уделять внимание этому событию.

Таким образом, дофамин - это нейромедиатор в мозгу, который выполняем две важные функции: служит нейромедиатором поощрения и служит в системе оценки и мотивации. [18] (Рис. 4)