Толерантность и абстиненция

Подобно многим другим веществам, барбитураты вызывают фармакодинамическую толерантность или толерантность ЦНС. Они вызывают также метаболическую толерантность и снижают эффективность целого ряда других веществ, особенно антикоагулянтов и трициклических антидепрессантов. С алкоголем имеет место перекрестная толерантность.

Реакция абстиненции появляется, когда препарат становится необходимым для поддержания гомеостаза. Это обычно происходит за период времени по меньшей мере в несколько недель или

-175-

дольше при дозах, значительно превышающих рекомендуемый в терапевтических целях уровень. Симптомы, наблюдающиеся при абстиненции, связанной с отменой барбитуратов, варьируют от легких нарушений, таких как тревожность, слабость, потливость и бессонница, до припадков, делирия и сердечно-сосудистого коллапса, приводящего к смерти. Ниже приведены критерии неосложненного абстинентного синдрома, вызванного отменой седативных, гипнотических (снотворных) средств или анксиолитиков:

А. Прекращение длительного (несколько недель или более) употребления умеренных или высоких доз седативных, гипнотических средств или анксиолитиков, или резкое уменьшение количества потребляемого вещества, за которыми следуют по меньшей мере три симптома из следующих:

1) тошнота или рвота,

2) дискомфорт или слабость,

3) высокая реактивность вегетативной системы, например, тахикардия, потливость,

4) тревожность или раздражительность,

5) ортостатическая гипотензия,

6) грубый тремор рук, языка и век,

7) выраженная бессонница,

8) большие судорожные припадки.

Б. Отсутствует связь с каким-либо соматическим или другим психическим расстройством, например, абстинентным делирием, вызванным отменой седативных, гипнотических средств или анксиолитиков.

Отметьте: Когда дифференциальный диагноз ставится в отсутствии точного анамнеза или токсикологического исследования жидкостей организма, он должен рассматриваться как «предварительный».

Ниже приводятся диагностические критерии абстинентного делирия, вызванного отменой седативных, гипнотических средств или анксиолитиков:

А. Делирий, развивающийся после прекращения употребления высоких доз седативных, гипнотических средств или анксиолитиков или снижения количества потребляемого вещества (обычно в течение недели).

Б. Повышение активности вегетативной системы (например, тахикардия, потливость).

В. Отсутствие связи с каким-либо соматическим или другим психическим расстройством.

Отметьте: Когда дифференциальный диагноз ставится при отсутствии точного анамнеза или токсикологического исследования жидкостей организма, он должен рассматриваться как «предварительный». Если абстинентный синдром, связанный с отменой барбитуратов, сильно выражен, он является наиболее тяжелым из всех наркотических абстинентных синдромов. Амитал-натрий (пентобарбитал) или секобарбитал вызывают лишь легкие абстинентные симптомы у наркоманов, потребляющих по 400 ìã/сут. У наркоманов, принимающих по 800 мг/сут, наблюдается ортостатическая гипотензия, слабость, тремор, тревожность и умеренный дискомфорт; примерно у 75% наблюдаются судороги. У наркоманов, потребляющих более высокие дозы, могут иметь место нарушение понимания, анорексия, спутанность, делирий, галлюцинации и психоз, а также припадки, напоминающие большие судорожные припадки при эпилепсии. Психоз клинически не отличается от алкогольной белой горячки; его основными особенностями являются ажитация, бред и галлюцинации, обычно зрительные, но иногда они могут быть тактильными или слуховыми. Может наблюдаться лихорадка. Большинство симптомов проявляются в первые 3 дня абстиненции, а припадки обычно возникают на 2-й или 3-й день, когда течение ухудшается. Если припадки появляются, они всегда предшествуют развитию делирия. Синдром редко начинается более чем через неделю после абстиненции. Психоз, если он развивается, начинается на 3—8-й день. Различные симптомы развиваются в течение 2—3 дней, но могут продолжаться вплоть до 2 нед. Первая вспышка синдрома обычно наблюдается через 5—15 лет после тяжелого злоупотребления наркотиками. Амнестический синдром также может возникнуть как результат злоупотребления седативными, гипнотическими средствами или анксиолитиками. Согласно DSM-III-R, он начинается на 20-х годах наркомании, а течение его вариабельно, причем имеется потенциальная возможность полного выздоровления. Ниже приведены диагностические критерии амнестического синдрома, связанного со злоупотреблением седативными, гипнотическими средствами или анксиолитиками.

А. Амнестический синдром, наблюдающийся после употребления больших доз седативных, гипнотических средств или анксиолитиков.

Б. Отсутствие связи с каким-либо соматическим или другим психическим расстройством.

Отметьте: Когда дифференциальный диагноз ставится при отсутствии точного анамнеза или токсикологического анализа жидкостей организма, он должен рассматриваться как «предварительный».

Наркоманы часто потребляют барбитураты краткосрочного действия в дозе 1,5 г/сут, а некоторые, по имеющимся данным, принимают такую дозу, как 2,5 г/сут перорально. Летальная доза для хронических наркоманов ненамного больше, чем для новичков, поэтому в конечном счете толерантность развивается до такой точки, что отмена препарата в больнице является необходимой мерой для предотвращения случайной гибели от передозировки.

-177-

Чтобы избежать внезапной смерти во время процесса отмены, лечение должно быть очень консервативным. Во-первых, барбитураты следует убрать от коматозных больных или больных, находящихся в состоянии сильной интоксикации, до тех пор пока, состояние больных не улучшится. Тем временем необходимо определить, какова привычная доза препарата, принимаемого больным.

Поскольку больного нельзя считать надежным источником для такой информации в связи с тем, что он часто приуменьшает эту дозу, надо обращаться к членам семьи или аптекарям для подтверждения полученной от больного информации. Затем следует клинически верифицировать уровень дозы; например, тестовую дозу амитал-натрия в 200 мг надо дать больному через рот на пустой желудок и повторять каждый час до тех пор, пока не исчезнут признаки абстинентного синдрома. Когда будет достигнут уровень, при котором наблюдаются слабая интоксикация и седативный эффект, больной должен принимать эту дозу стабильно в течение 1 или 2 дней. Затем эта доза может постепенно снижаться (не более чем на 10% в день). Во время этого процесса у больного могут начать проявляться признаки абстинентного синдрома; в этом случае следует наполовину уменьшить ежедневное понижение дозы.

Амитал-натрий может заменять в процедуре отмены более часто используемые наркоманами барбитураты краткосрочного действия.

Влияние амитал-натрия длится дольше и из-за того, что оно сопровождается меньшими колебаниями уровня барбитуратов в крови, этот препарат не вызывает заметных признаков токсичности или серьезной передозировки. Адекватная доза амитал-натрия — 30 мг в качестве замены 100 мг препаратов краткосрочного действия, которые он заменяет. У наркоманов следует поддерживать этот уровень по меньшее мере в течение 2 дней перед дальнейшим снижением дозы. Этот режим несколько напоминает аналогичный режим, использующийся при замене героина на метадон (methadone).

После того как абстинентный синдром прекратится, больной должен перебороть желание начать принимать препарат снова. Хотя считается, что седативно-гипнотические средства, не относящиеся к барбитуратам, могут заменить барбитураты, и это является как бы превентивной терапевтической мерой, слишком часто в результате этой меры наблюдается замена зависимости к одному веществу зависимостью к другому веществу. Для того чтобы наркоман излечился от наркомании, жизненно важным является последующее лечение, обычно с помощью психиатра и с использованием имеющихся в обществе способов. В противном случае больной вернется к барбитуратам или препаратам, заменяющим их и связанным с таким же риском, поскольку они являются проверенным средством справиться с такими проблемами, как напряжение, тревожность, чувство неполноценности или расстройства личности.

МЕТАКВАЛОН

Метаквалон — седативно-гипнотический препарат, не относящийся к барбитуратам; он используется в основном молодыми людьми, которые полагают, что он повышает сексуальную потенцию. Лечебными свойствами он не обладает и в настоящее время в США не выпускается. Большая часть метаквалона производится здесь нелегально, в лабораториях, или же контрабандно ввозится в страну. Для достижения высшей точки (high) наркоманы употребляют одну или две стандартных таблетки (300—600 мг). Жаргонные названия этих наркоманов — «мандракеры» («mandrakes») от английского названия препарата Mandreax и «соперы» («soapers») от разновидности, называемой Сопор («Sopor»). Понятие «лудинговать» («Luding qut») означает сочетанное употребление метаквалона и алкоголя, обычно вина.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Нежелательными последствиями являются сухость во рту, головная боль, крапивница, головокружение, понос, лихорадка, тремор, похмелье, парестезии, нарушения менструальной функции, носовые кровотечения и деперсонализация. В результате передозировки может появиться беспокойство, делирий, гипертония, мышечный спазм, приводящий к судорогам, и смерть. В отличие от барбитуратов метаквалон редко вызывает серьезные сердечнососудистые и дыхательные нарушения, и смерть в большинстве случаев связана с сочетанным употреблением метаквалона с алкоголем. Лечение состоит в основном в осуществлении мер, направленных на поддержание жизненно важных функций. Если больной, еще находящийся в сознании, примет препарат, следует сделать промывание желудка.

БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

Бензодиазепины включают около 20 препаратов, таких как сибазон (diazepam, Valium), flurazepam (Dalmane), нозепам (oxazepam, Serax) и хлозепам (chlordiazepoxide, Librium). Они используются в основном для лечения тревожности, но также как седативные средства, мышечные релаксанты, противосудорожные и анестетики, а также для лечения алкогольной абстиненции. Бен-зодиазепины были внедрены в 60-е годы и вскоре стали одной из самых популярных групп препаратов, назначаемых в Соединенных Штатах. Около 15% населения страны получало лечение бензодиазепинами,

-179-

однако за последниее время число назначений бензодиазенинов стало понижаться; это свидетельствует о том, что врачи стали относиться к ним более осторожно. Все бензодиазенины классифицированы в категории IV, куда относятся вещества, контролируемые правилами Организации по надзору за лекарствами. Сибазон часто применяют наркоманы, злоупотребляющие кокаином, для того чтобы минимизировать абстинентную реакцию, которая наступает вслед за кокаиновой интоксикацией, и наркоманы, злоупотребляющие опиатами, чтобы усилить эйфорию. Распространенность злоупотребления бензодиазепинами неизвестна, но, возможно, что его опасность переоценивается.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

В отличие от барбитуратов бензодиазепины не вызывают микросомального изменения ферментов или подавления ФБС и обладают высоким уровнем безопасности. Бензодиазепины вызывают небольшое угнетение дыхания и отношение летальных доз к эффективным дозам очень высоко; оно считается равным 200:1 или более. Очень большое количество вещества (более чем 2 г), принимаемое с целью самоубийства, вызывает дремотное состояние, летаргический сон, атаксию и иногда спутанность сознания. Они иногда подавляют жизненно важные функции, но не представляют собой большой опасности. Побочными эффектами малых доз являются дремотное состояние, неустойчивость и слабость. Некоторые бензодиазепины обладают растормаживающим эффектом, который может вызвать враждебное или агрессивное поведение у лиц, подверженных фрустрации. Бензодиазепины вызывают меньшую эйфорию, чем другие транквилизирующие средства, так что риск возникновения зависимости к ним или наркомании относительно невелик. Однако могут развиваться как толерантность, так и абстиненция. Абстинентная реакция наиболее часто развивается при прекращении приема доз в 40 мг/сут, но она может появиться тaкже на терапевтических дозах (составляющих всего 10—20 мг/сут), если лекарство применялось в течение месяца или дольше. Начало абстиненции обычно отмечается на 2—3-й день после прекращения употребления, но при использовании препаратов длительного действия, таких как сибазон, латентность возникновения может быть 5 или 6 дней. Симптомами ее являются тревожность, онемение конечностей, дисфория, непереносимость яркого света и громких звуков, тошнота, потливость, мышечные подергивания и иногда судороги (которые обычно бывают, если дозы составляют 100 мг/сут и больше). Абстиненция обычно не сопровождается страстным желанием принять препарат. Поскольку бензодиазепины медленно выводятся из организма, симптомы могут продолжать развиваться в течение нескольких недель. Чтобы предотвратить припадки и другие осложнения, при абстиненции производится постепенное снижение дозы. Редкими побочными действиями бензодиазепинов являются заболевания крови, такие как агранулоцитоз, и, возможно, нарушения внутриутробного развития плода, хотя имеющиеся по этому поводу сведения противоречивы. Бензодиазепины никогда не вызывают экстрапирамидных нарушений или отдаленных дискинезий.

ЮРИДИЧЕСКИЙ АСПЕКТ

Недавно были предприняты попытки представителями штатов и федеральными органами к дальнейшему ограничению распространения бензодиазепинов с помощью специальных регистрационных бланков. Например, в Нью-Йорке используется рецептурный бланк, заполняемый в трех экземплярах, причем имена врачей вводятся в файл банка данных. Основная цель этих мероприятий—поставить преграду расширению потока злоупотребления. Однако большинство злоупотреблений связано с запрещенным производством, продажей и распространением этих веществ, в частности, кокаиновым и опиоидным наркоманам, а не с врачебными назначениями или законными фармакологическими фирмами. Попытки сократить применение этих лекарств, которые имеют несомненную и огромную терапевтическую ценность, представляют собой пример возрастающего вмешательства правительства в лечебную практику и в доверительные отношения между врачом и больным. Авторы считают, что подобные ограничения очень мало способствуют обузданию кокаиновой, опиоидной или бензодиазепиновой наркомании.

-181-

ОПИОИДНАЯ ЗАВИСИМОСТЬ

Опиоиды являются классом веществ, которые вызывают физическую и психологическую зависимость. Основной препарат, опиум, получается из сока опийного мака (Papaver somniferum). Имеется около 20 различных алкалоидов, получаемых из опия; больше всех известен морфин. Это — полусинтетические алкалоиды опия; в самом опии они являются натуральными, они могут быть также получены из морфия, в том числе и героин (диацетил морфия), кодеин и гидроморфин (Dilaudid). Синтетические опиоиды, производимые в лабораториях, включают Meredine (Demerol), метадон (Methadone) и propoxyphene (Darvon). Антагонисты опиоидов, синтетические соединения, которые блокируют действие опия, это: налорфин, levallorphan, налоксон и апоморфин. Смешанные вещества, обладающие свойствами как агонистов, так и антагонистов, включают пентазоцин (Talwin), butorphanol и buprenorphine.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Из всех видов опиатной наркомании наиболее распространенной является зависимость к героину. Вспышки героиновой наркомании появились в Соединенных Штатах в середине 70-х годов, в середине 70-х годов и в начале 80-х. Психиатрические эпидемиологические исследования, проводимые с 1981 по 1983 г., показали, что у 0,7% взрослого населения обнаруживаются признаки, соответствующие диагностическим критериям DSM-III-R для опиоидной наркомании или зависимости в определенные периоды жизни. Опиоиды были впервые контрабандно завезены в Соединенные Штаты из стран Среднего и Дальнего Востока, где опийный мак является основной культурой, приносящей деньги. Число героиновых наркоманов в стране составляет 400—600 тыс. человек. Установлено, что почти половина всех опиоидных наркоманов в США живет в Нью-Йорке. Число наркоманов-мужчин значительно превышает число наркоманов-женщин; соотношение равно 3:1, возраст большинства из них—начало или середина третьего десятка, а возраст начала злоупотребления — конец подросткового периода или 20 лет. Героиновым наркоманам приходится тратить 200 долларов в день, чтобы удовлетворять свое желание, причем большая часть денег добывается преступными способами.

Героиновая наркомания связана с целым рядом факторов риска. Внутривенный способ введения способствует распространению вирусного гепатита В и в последнее время заражению СПИД. Наркоманы, вводящие наркотик внутривенно, являются основной группой высокого риска заболеть СПИД и представляют собой источник заражения населения половым путем. В Соединенных Штатах запрещено использование героина в лечебных целях.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Опиоиды осуществляют свое действие, связываясь со специфическими связующими звеньями, называемыми опиоидными рецепторами. Антагонисты, например, nalrexone, блокируют связующие звенья опиоидных рецепторов и изменяют или препятствуют проявлению действия опиоидов. В 1974 г. был выделен эндогенный фактор с опиатоподобным действием, оказавшийся пентапептидом, энкефалин, некоторые виды которого были выделены из мозга и названы эндорфинами. Эндорфины участвуют в нейронной передаче и служат для подавления боли. Они высвобождаются в организме естественным путем, если организму наносится физическое повреждение, и частично обусловливают отсутствие болевых ощущений в моменты ранения. Героин—самый сильнодействующий и лучше растворяется, чем морфий; он быстро проходит через гематоэнцефалический барьер и действует быстрее, чем морфий. Кодеин выделяется естественным путем (0,5%) в опиуме. После всасывания определенное количество его превращается в морфий и связывается с теми же нейроанатомиче-скими образованиями. Синтетические опиоиды, такие как метадон и пентазоцин, также связываются с опиоидными рецепторами.