Классификация липопротеинов, их роль в транспорте липидов
Липиды в водной среде (а значит, и в лимфе) нерастворимы, поэтому для транспорта липидов в организме образуются комплексы липидов с белками - липопротеины (ЛП). ЛП хорошо растворимы в крови и в лимфе, а некоторые ЛП легко проходят через стенки капилляров кровеносных сосудов и доставляют липиды к клеткам.
Все типы липопротеинов имеют гидрофобное ядро и гидрофильный слой на поверхности. Гидрофильный слой образован белками – апопротеинами, набор которых индивидуален для каждого типа ЛП, и молекулами липидов - фосфолипидами и холестеролом. Апопротеины необходимы для синтеза ЛП, его стабилизации, взаимодействия с рецепторами на поверхности клеток, а также служат кофакторами ферментов, модифицирующих ЛП.
Транспортируемые липиды находятся в гидрофобном ядре (см. рисунок ниже).
В крови обнаружено несколько разновидностей липопротеинов:
1. Хиломикроны (ХМ, диаметр 75 нм) – образуются в клетках кишечника и транспортируют экзогенные (пищевые жиры) липиды от кишечника к тканям (большой размер ХМ не позволяет им проникать через стенки капилляров, поэтому из клеток кишечника они сначала попадают в лимфатическую систему и потом через главный грудной проток вливаются в кровь вместе с лимфой). Триацилглицеролы составляют до 85% массы этих частиц.
Биосинтез ХМ: Основной апопротеин в составе ХМ - белок апоВ-48. Белок апоВ-48 синтезируется в шероховатом ЭПС, а в аппарате Гольджи происходит формирование "незрелых" ХМ. Путем экзоцитоза они выделяются в хилус, образующийся в лимфатической системе кишечных ворсинок, и через главный грудной лимфатический проток попадают в кровь. В лимфе и крови с ЛПВП на ХМ переносятся апопротеины Е (апоЕ) и С-П (апоС-П), ХМ превращаются в "зрелые".
В крови триацилглицеролы, входящие в состав зрелых ХМ, гидролизуются ферментом липопротеинлипазой (ЛП-липазой). ЛП-липаза гидролизует молекулы жиров до глицерола и 3 молекул жирных кислот. В результате действия ЛП-липазы на ХМ количество жиров в них снижается на 90%, уменьшаются размеры частиц, апопротеин С-П переносится обратно на ЛПВП. Образовавшиеся частицы называются остаточными ХМ. Они содержат в себе фосфолипиды, холестерол, жирорастворимые витамины и апопротеины В-48 и Е. Остаточные ХМ захватываются гепатоцитами, путём эндоцитоза остаточные ХМ попадают внутрь клеток, и ферментами лизосом белки и липиды гидролизуются, а затем утилизируются. Жирорастворимые витамины и экзогенный холестерол используются в печени или транспортируются в другие ткани.
Таким образом, хиломикроны снабжают ткани жирными кислотами. Максимальная концентрация ХМ в плазме крови отмечается в абсорбтивную фазу после приема жирной пищи, через 4-6 ч они практически исчезают из крови. В крови, взятой натощак, ХМ в норме почти нет.
2. Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП, диаметр 25-75 нм), синтезируются в гепатоцитах и используются для транспорта липидов, синтезируемых в печени (эндогенных липидов). В расщеплении ЛПОНП участвует ЛП-липаза, Метаболизм ЛПОНП в крови приводит к трансформации их в ЛПНП.
3. Липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и низкой плотности (ЛПНП, диаметр 20-22,5 нм) образуются в крови. ЛППП являются промежуточной формой превращения ЛПОНП в ЛПНП под действием фермента ЛП-липазы. ЛПНП осуществляют транспорт холестерола в ткани (это основные холестеролпереносящие липопротеины). Транспортируются кровью к тем тканям (надпочечники, половые железы, селезенка, кожа и др.), на поверхности которых имеется большое количество белков-рецепторов ЛПНП.
4. Липопротеины высокой плотности (ЛПВП, диаметр 4-14 нм) образуются в клетках печени. Отвечают за удаление избытка холестерола из клеток и других липопротеинов, являются донором апопротеинов А, С-П.
Содержание в крови ЛП — важный диагностический тест, сигнализирующий о степени развития заболеваний.[1]
Жиры депонируются в специализированных клетках – адипоцитах. Жир в тканях накапливается из трех источников:
1) поступают из хиломикронов, которые приносят экзогенные жиры из кишечника;
2) поступают из ЛОНП, которые транспортируют эндогенные жиры, синтезированные в печени из глюкозы;
3) образуются из глюкозы в самих клетках жировой ткани.
Существует две формы депонированного энергетического материала – гликоген и жир, они различаются по очередности мобилизации. При голодании и физической работе вначале истощаются запасы гликогена, а затем постепенно нарастает скорость мобилизации жиров. При голодании запасы жира у человека истощаются за 5-7 недель, тогда как гликоген полностью расходуется примерно за сутки. Кратковременные физические нагрузки полностью обеспечиваются энергией за счет распада гликогена, долговременные – гидролизом жиров.
Окисление жирных кислот
Жирные кислоты, образующиеся при расщеплении жиров, подвергаются окислению. Существует несколько типов окисления: α,β,γ,δ,ώ. Окисление зависит от потребностей клетки и от типа жирной кислоты.
Виды окисления жирных кислот:
I. α-окисление – это окисление α атома углерода от карбоксильной группы с последующим отщеплением одноуглеродного фрагмента в виде СО2. Далее процесс повторяется. Протекает в клетках мозга, растительных клетках.
II. ώ-окисление – это окисление, при котором гидроксилируется противоположный конец жирной кислоты, в результате чего образуется дикарбоновая кислота. Этот процесс протекает в ЭПС. Сначала из СН3-группы образуется спиртовая группа СН2-ОН, которая затем окисляется в карбоксильную (СООН) группу.
III. β- Окисление жирных кислот (Цикл Кноопа).
В 1904 году немецкий химик Франц Кнооп предположил, что окисление жирных кислот в организме происходит по b-углеродному атому в цепочке (второй атом от карбоксильной группы). В 1948-1949 гг. Кеннеди и Ленинджер установили, что процесс окисления жирных кислот происходит в митохондриях. Теория β-окисления жирных кислот, предложенная Ф. Кноопом, в значительной мере послужила основой современных представлений о механизме окисления жирных кислот.
β-Окисление - специфический путь катаболизма жирных кислот, при котором от карбоксильного конца жирной кислоты последовательно отделяется по 2 атома углерода в виде ацетил-КоА. Метаболический путь - β-окисление - назван так потому, что реакции окисления жирной кислоты происходят у β-углеродного атома. Реакции β-окисления и последующего окисления ацетил-КоА в ЦТК служат одним из основных источников энергии для синтеза АТФ по механизму окислительного фосфорилирования. β-Окисление жирных кислот происходит только в аэробных условиях.
Окисление жирных кислот с четным числом атомов углерода:
1. Все превращения жирных кислот начинаются в цитозоле с процесса активирования: присоединении жирной кислоты к HS-КоА (коферменту А). Данный процесс катализирует фермент ацил-КоА-синтетаза (кофактор Mg2+). Он протекает при участии АТФ. Образуется ацил- КоА.
2. Далее ацил-КоА должен попасть в митохондрию. Однако мембрана митохондрий не проницаем для него. Специфическим переносчиком ацил-КоА через мембрану является карнитин. Карнитин взаимодействует с ацил-КоА с образованием ацил-карнитина. Этот процесс катализирует ацил-карнитинтрансфераза. Ацил-карнитин диффундирует в матрикс митохондрии, где располагаются все ферменты, катализирующие последующие стадии b-окисления.
В матриксе под действием фермента ацил-карнитинтиолазыидет его распад с образованием карнитина и ацил-КоА. При этом используется внутримитохондриальные HS-КоА и АТФ.
Все дальнейшие превращения связаны с ацил-КоА.
3. Под действием фермента ацил-КоА-дегидрогеназы(кофермент ФАД)происходит дегидрирование ацильного радикала по b-углеродному атому с образованием еноилацил-КоА (транс-форма 
).
4. Под действием фермента ацил-КоА-гидролазыидет присоединение воды по двойной связи с образованием b-гидроксиацил-КоА.
5. Под действием фермента гидроксиацил-КоА – дегидрогеназа(кофермент NAD) происходит образование кетоацил-КоА.
6. Кетоацил-КоА-тиолаза катализирует отщепление ацетил-КоА и углеводородный радикал укорачивается на два углеродных атома.
7. Полученный ацетил-КоА вступает в цикл Кребса, а остаток жирной кислоты, укороченный на 2 атома углерода, вновь подвергаются окислению. Таким образом каждый цикл окисления будет укорачивать жирную кислоту на 2 атома углерода, который будут уходить в составе ацели-КоА в цикл Кребса.
Окисление жирных кислот с нечетным числом атомов углерода:
Укорочение углеродного скелета жирной кислоты с нечетным числом атомов углерода будет происходить путем отщепления 2 атомов углерода (ацетил-КоА) до тех пор, пока не останется жирная кислота с 3 атомами. Они будут отщепляться в виде пропионил-КоА. Поэтому конечным продуктом окисления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода, наряду с ацетил-КоА, будет пропионил-КоА.
1. Пропионил-КоА, под действием фермента пропионил-КоА-карбоксилазы присоединяет СО2, превращаясь а метилмалонил-КоА. Коферментом этого фермента является биотин (витами H). Данная реакция идет с затратой одной молекулы АТФ.
2. Метилмалонил-КоА под действием метилмалонилмутазы изомеризуется в сукцинил-КоА и поступает в цикл Кребса.
Окисление ненасыщенных жирных кислот.
Олеиновая[2], ленолевая и леноленовая жирные кислоты содержат первую двойную связь в 9 и 10 положении в цис-форме:
При работе ацил-КоА-дегидрогеназы образуется енольная форма ацил-КоА, где двойная связь имеет транс конформацию (см. реакцию 3). Поэтому окисление указанных жирных кислот идет через дополнительные стадии, включающие перемещение двойной связи в углеродной цепи жирной кислоты и перевод этой связи в транс-форму.
β-Окисление этих жирных кислот может быть осуществлено до следующего ацил-производного:
За изменением конформации кратной связи отвечает фермент цис-транс –еноил-КоА – изомераза.
После этого окисление продолжается в обычном режиме. Таким образом будут изменяться все двойные связи, препятствующие β-окислению.