Дайте характеристику лекарственной форме «капсулы» (в том числе биофармацевтическую)

Под термином «капсулы» понимают два вида продукции заводского производства:

1) специальные вместилища из желатиновой массы для помещения в них разных доз лекарственных веществ;

2) готовые дозированные ЛФ – желатиновые капсулы и микрокапсулы, заполненные порошкообразными, гранулированными, пастообразными и жидкими лекарственными веществами.

Чаще они предназначены для приема внутрь, реже для ректального, вагинального и др. способов введения. Основное их назначение при приеме внутрь – маскировка неприятного вкуса и запаха лекарства.

Впервые желатиновые капсулы были предложены в 30-х годах прошлого столетия во Франции. Вначале они получили распространение только в аптечной практике. Однако постепенно и особенно за последние годы эта ЛФ стала очень перспективной благодаря:

- высокой точности дозирования помещаемых в них лекарственных веществ;

- лекарственные вещества защищены от воздействия света, воздуха, влаги;

- исключается неприятный вкус и запах лекарственных веществ;

- капсулы имеют хороший, внешний вид и легко проглатывается;

- быстро набухают, растворяются и всасываются в желудочно-кишечном тракте, фармакологическое действие лекарственные вещества проявляется через 4 – 5 минут;

- характеризуются высокой биологической доступностью.

В желатиновых капсулах могут отпускаться все вещества, не вступающие во взаимодействие с глицерином и желатином и не растворяющие желатин.

Недостатком желатиновых капсул является их высокая чувствительность к влаге. Это требует соблюдения определенных условий их хранения. Другой недостаток желатиновых капсул – прекрасная среда для размножения микроорганизмов – предотвращается добавлением в массу консервантов: нипагина (0,4%) нипазола (0,4%), сорбиновой кислоты (0,1 – 0,2%) и др.

Различают 2 типа капсул: 1) твердые с крышечками и 2) мягкие, с цельной оболочкой.

Консистенция капсул зависит от соотношения трех основных компонентов: желатина, глицерина и воды. Глицерин частично может заменяться другими пластификаторами – сорбитом, сахарным сиропом.

Твердые капсулы предназначены для дозирования сыпучих порошкообразных и гранулированных веществ. Они имеют форму цилиндра с полусферическими концами состоят из двух частей: корпуса и крышечки; обе части должны свободно входит одна в другую, не образуя зазоров.

Мягкие капсулы – для жидких и пастообразных лекарственных веществ. Имеют форму сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую полусферическими концами.

Качество капсул во многом определяется пленкообразователями, которых в настоящее время насчитывается свыше 50: желатин, жиры, парафин, МЦ, ЭЦ, полиэтилен, нейлон, ПВХ и др. Основным сырьем для получения капсул является желатин.

± укажите состав, назовите основные методы получения и технологические стадии;

Получение желатина.

Использование желатина при изготовлении капсул основано на способности его водных растворов при охлаждении образовывать твердый гель. Его получают из различного коллагенсодержащего сырья – костей, хрящей, сухожилий крупного рогатого скота и кожи свиней, применяя 2 способа: кислотный и щелочной. Продукт, полученный при кислой обработке, известен как желатин типа «А», при щелочной – типа «Б». В нашей стране применяют желатин типа «Б», хотя наиболее перспективен желатин типа «А» (получается раствор с более высокой прочностью и вязкостью).

Желатин – ВМС белковой природы – продукт частичного гидролиза коллагена, в основе его белковой молекулы лежит полипептидная цепь, образуемая 19 аминокислотами, главным из которых являются глицин, пролин, аргинин, лизин и др.

Изготовление мягких желатиновых капсул тремя способами: погружением, прессованием и капельным способом. Изготовление твердых желатиновых капсул погружением и прессованием. В нашей стране их получают по первому методу.

Получение мягких желатиновых капсул.

1 способ – способ погружения (Горьковский ХФЗ).

Состоит из следующих операций:

- приготовление желатинового раствора;

- изготовление оболочек капсул;

- наполнение капсул;

- запайка капсул;

- контроль капсул;

- сушка капсул;

- шлифовка капсул;

- промывка капсул;

- регенерация отбракованных капсул.

Приготовление желатинового раствора (массы).

Для его приготовления используют желатин, глицерин и воду. Для мягких капсул расходуют 20 – 25% глицерина, для твердых – 0,3%. Кроме этого, берут пластификаторы: сорбит, полиэтиленсорбит с оксиэтиленом; красители: титана двуоксид (белый), аморант кислый, эритрозин (красный), тартразин (желтый), индиготин (синий). Для антимикробной устойчивости оболочек в состав раствора вводят консерванты: нипагин и нипазол, кислоту бензойную, натрия бензоат и др.

Желатиновую массу готовят в эмалированном реакторе с паровой рубашкой, снабженном якорной мешалкой (25 – 30 об/мин). Во избежание инфицирования оборудование и производственные помещения подвергают дезинфекции 2 раза в месяц, аппараты – острым паром.

Существуют 2 метода получения желатиновой массы: а) с набуханием желатина; б) без набухания желатина.

а) Желатин в реакторе заливают водой (температура 15 – 18º С) на 1,5 – 2 часа, затем расплавляют его при t=45 - 75ºC при перемешивании в течение 1 часа добавляют консерванты и др. вспомогательные вещества, продолжая перемешивание еще 30 мин.

Затем отключают обогрев и мешалку, оставляют массу в реакторе на 1,5 – 2 часа с подключением вакуума для удаления из массы пузырьков воздуха. Приготовленную массу передают в термостат и выдерживают при t = 50 (60) ºС для стабилизации 2,5 – 3 часа. Эта технология используется для получения капсул методом прессования с высокой концентрацией желатина.

б) в воде, нагретой в реакторе до 70 -75ºС, растворяют консерванты и пластификаторы и загружают желатин при выключенной мешалке. Приготовленную массу выдерживают в термостате для стабилизации 2,5 – 3 часа при t = 45 - 50ºС.

Изготовление оболочек капсул способом погружения.

а) Мягкие капсулы.

Желатиновые оболочки изготовляются с помощью макальных рамок – форм. Формы представляют собой дюралюминиевые колышки овальной формы (высотой 21 мм, диаметром 10 мм), укрепленные на рамке в количестве 28 штук на расстоянии 50 мм друг от друга. Перед маканием рамку с формами помещают в холодильник и выдерживают 5 – 6 минут при температуре 3 – 8ºC. Охлажденную рамку, предварительно смазанную тонким слоем персикового масла, плавно опускают в макальную ванну, заполненную нагретой массой, затем плавно вынимают, дают стечь избытку массы и, перевернув колышками вверх, вновь ставят в холодильник для желатинизации на 10 – 15 минут (при этом рамки двигаются по транспортеру). От температуры макания, охлаждения и желатинизации зависят толщина и масса оболочки. Масса оболочки должна быть в пределах 0,85 – 0,9 г.

Охлажденную рамку вынимают из холодильника, снимают вручную оболочки и устанавливают их на алюминиевую доску, имеющую 12 гнезд. Готовые оболочки поступают на заполнение, бракованные – подлежат регенерации.

б) твердые капсулы.

Цилиндрические формы – штифты на раме-держателе плавно погружаются при помощи автоматического устройства в желатиновую массу и, вращаясь вокруг своей оси, поднимаются и проходят несколько стадий сушки, сначала при tº воздуха = 26 - 27ºС и относительная влажность 45 – 50%, затем при t = 18ºС и относительной влажности 70 – 75%. Из сушильной установки рамы попарно (одна с донышком, другая с крышечками) подаются в автоматический узел, где оболочки капсулы подрезаются ротационным ножом, снимаются механическими лапками и подаются в соединительный блок, где происходит комплектование капсул. Формы-штифты очищаются, смазываются растительными или минеральными маслами, цикл повторяется, продолжительность его составляет 45 – 47 минут. Полученные пустые капсулы с крышечками наполняются лекарственными веществами на специальных автоматах или поступают в аптеки пустыми, а там заполняются нужными веществами.

Наполнение капсул.

а) Мягкие капсулы.

применяется электронный дозатор (Горьковский ХФЗ). Дозатор представляет собой поршневой насос с регулятором объема рабочего цилиндра и электронным регулятором паузы. Основной рабочий узел дозатора - медицинский шприц емкостью 20 см³, который снабжен системой клапанов (всасывающий и нагнетающий) и системой регулировки отсечки.

При всасывающем ходе поршне дозатора жидкость попадает в шприц. При обратном ходе она выталкивается в резиновую трубку, которая заканчивается пипеткой, которую фасовщица вводит в пустые оболочки. После наполнения желатиновые капсулы тотчас поступают на запайку.

Запайка капсул (для мягких капсул).

Эту операцию производят с помощью электропаяльника. Нагретый до 55 - 65ºС паяльник вручную вращают по кругу отверстия шейки капсулы, что приводит к местному расплавлению желатиновой массы в момент соприкосновения с паяльником. Подплавленная масса герметически закрывает шейку капсулы.

Контроль капсул (для мягких капсул).

Проверяют качество запайки. Бракуют капсулы, дающие течь (при легком сжатии пальцами).

Сушка капсул (для мягких капсул).

Сушку производят в шкафу с принудительной циркуляцией воздуха при t = 23 - 26ºС в течение 20 часов. Капсулы перемешивают при сушке.

Шлифовка капсул (для мягких капсул).

Делают с целью удаления масел и др. загрязнений с поверхности капсул. Для этого капсулы помещают в емкость, заливают трихлорэтиленом или изопропиловым спиртом, выдерживая при постоянном перемешивании 5 – 10 минут. Затем капсулы выгружают в сетку, дают стечь, пересыпаю на сетку выстланную пергаментом, и сушат в шкафу. Вторая сушка – для удаления растворителя – в течение 4 часов воздухом при t = 23 - 26ºС. После этого снова капсулы заливают трихлорэтиленом или изопропиловым спиртом и 2 – 3 мин перемешивают. Затем капсулы высыпают на решетки, выстланные чистым пергаментом и сушат при t = 20 - 22ºС воздухом в течение 1,5 часа для доведения влажности оболочек до 8 – 10%. Высушенные капсулы фасуют в баночки.

Регенерация отбракованных капсул.

Дефектные капсулы разрезают и отделяют оболочки от раствора препарата с помощью центрифуги. Оболочки регенерируют и пускают в производство капсул отдельно.

б) твердые капсулы.

Процесс заполнения твердых капсул лекарственными веществами

Для наполнения твердых разъемных желатиновых капсул используют автоматы различных фирм (Q = 20 – 150 тыс/ч) и точностью дозирования 2 – 5%. В зависимости от механических свойств лекарственного вещества используются автоматы со шнековыми, тарелочными, поршневыми, вакуумными или вибрационными дозаторами. Закрытые капсулы поступают в бункер, из него в блок ориентации. Ориентированные капсулы (донышко вниз, крышечка вверх) передаются в блок наполнителя, где они с помощью вакуума открываются, наполняются порошкообразными или гранулированными лекарственными веществами, закрываются крышечками и заклеиваются (подплавленной лентой желатина или поливинилового спирта). Далее идет отбраковка пустых капсул (легко отсасываются, как имеющие меньшую массу).

Другие способы получения желатиновых оболочек.

II способ – капельный.

Маслообразный препарат из резервуара поступает в дозирующее устройство, откуда выталкивается одновременно с расплавленной желатиновой массой из резервуара в жихлерный узел, где происходит формирование капель. Помощью пульсатора капли отрываются и поступают в охладитель, представляющий циркуляционную систему для формирования капсул, которые в готовом виде поступают в сосуд, заполненный охлажденным до +4ºС маслом оливковым или парафином. Подача охлажденного масла к пульсатору и охладителю – с помощью насосов. Капсулы промывают и сушат. Капельный метод основан на одновременном образовании желатиновой оболочки и заполнении ее дозой лекарственного вещества. Метод характеризуются высокой производительностью (28 – 100 тыс/ч), точностью дозирование лекарственного вещества, прочностью выпускаемых капсул, их хорошим внешним видом. Недостаток метода – применим для капсулирования только жидких веществ – витаминов А,Д, Е,К, раствора нитроглицерина и др. На капсулах по этому методу отсутствует шов.

III способ – прессования (штампования).

Заключается в получении желатиновой ленты (фольги), из которой штампуют капсулы. Желатино - глицериновую массу в виде желатиновой ленты, отвердевшую и высушенную, помещают на нижнюю часть матрицы, внутрь которой поступает пар либо горячая вода. Лента слегка расплавляется и заполняет углубления матрицы, в которые заливается лекарственный препарат (масла, масляные растворы, суспензии и др.). Сверху накладывают вторую желатиновую ленту и накрывают верхней матрицей. Обе матрицы соединяют и помещают под пресс, где вырезают капсулы со швом по периметру. Машины, работающие по такому принципу – малопроизводительны. Вместо горизонтального капсульного пресса на Горьковском ХФЗ применяется Лайнеровская автоматическая линия (Англия). Это два барабана, которые вращаются и снабжены рядами винторезных матриц, на которые накладываются желатиновые ленты.

Такая линия может служить и для заполнения капсул порошкообразными веществами. Производительность ее 20 тыс/час.

± изложите принципы работы оборудования для получения и наполнения твердых желатиновых капсул;

См.выше.

± назовите показатели качества, методики анализа и требования ГФ XI, предъявляемые к капсулам;

Капсулы должны иметь гладкую поверхность без повреждений и видимых воздушных и механических включений.

Твердые капсулы имеют форму цилиндра с полусферическими концами и состоят из двух частей: корпуса и крышечки; обе части должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров. Твердые капсулы могут иметь специальные канавки и выступы для обеспечения "замка".

Твердые капсулы в зависимости от вместимости изготавливают восьми номеров - от 000 (наибольшего размера) до 5 (наименьшего размера):

--------------------T-----T-----T-----T-----T----T-----T----T----

¦ Номер ¦000 ¦ 00 ¦ 0 ¦ 1 ¦ 2 ¦ 3 ¦ 4 ¦ 5 ¦

+-------------------+-----+-----+-----+-----+----+-----+----+----+

¦Средняя вместимость¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦ ¦

¦капсулы, мл ¦1,37 ¦0,95 ¦0,68 ¦ 0,5 ¦0,37¦ 0,3 ¦0,21¦0,13¦

L-------------------+-----+-----+-----+-----+----+-----+----+-----

Мягкие капсулы имеют сферическую, яйцевидную, продолговатую или цилиндрическую форму с полусферическими концами, со швом и без шва. Капсулы могут быть различных размеров, вместимостью до 1,5 мл.

Оболочка мягких капсул может быть жесткой или эластичной в зависимости от содержания пластификаторов.

Определение средней массы. Для определения средней массы взвешивают вместе 20 невскрытых капсул и определяют среднюю массу капсулы. Затем взвешивают каждую капсулу отдельно и сравнивают со средней массой капсулы. Отклонение массы каждой капсулы не должно превышать +/-10% от средней массы. Затем осторожно вскрывают те же 20 капсул, удаляют как можно полнее содержимое и взвешивают каждую оболочку. Для мягких капсул с жидким или пастообразным содержимым оболочку перед взвешиванием промывают эфиром или другим подходящим растворителем с последующим удалением растворителя на воздухе. Определяют среднюю массу содержимого капсулы. Если нет других указаний в частных статьях, отклонение массы содержимого каждой капсулы от средней массы не должно превышать +/-10%, за исключением двух капсул, в которых допускается отклонение до +/-25%.

Если более 2 капсул, но не более 6, имеют отклонения от средней массы в пределах от 10 до 25%, то определяют содержимое каждой капсулы и среднюю массу содержимого 60 капсул, взяв 40 капсул дополнительно. Не более шести капсул из 60 могут иметь отклонения от средней массы более +/-10% и не должно быть ни одной капсулы, имеющей отклонение в массе содержимого более +/-25%.

Содержимое 20 или 60 капсул используют для количественного определения лекарственных веществ и других показателей, приведенных в частных статьях.

Определение однородности дозирования. Для капсул, содержащих 0,05 г и менее лекарственного вещества, проводят испытание однородности дозирования аналогично исследованию данного показателя для таблеток, если нет других указаний в частных статьях.

Распадаемость. Капсулы, предназначенные для внутреннего применения, должны распадаться или растворяться в желудочно - кишечном тракте. Определение распадаемости проводят аналогично исследованию данного показателя для таблеток. Если в частных статьях нет других указаний, капсулы должны распадаться в течение не более 20 мин.

Растворение. Определяют согласно аналогично исследованию данного показателя для таблеток, если нет других указаний в частных статьях.

± каковы Ваши профессиональные действия при отсутствии в аптеке капсул "Антигриппокапс"? Возможно ли экстемпоральное изготовление в аптеке порошков по данной прописи?

При отсутствии данного ЛП в аптеке больному следует предложить замену данного препарата на аналогичный, имеющийся в аптеке.

Данную пропись возможно изготовить в аптеке.

± сделайте расчеты для изготовления 20 порошков, предложите технологию изготовления, контроль качества порошков, напишите паспорт письменного контроля, особенности оформления и отпуска препарата.

Кислоты аскорбиновой 0,05

Кислоты ацетилсалициловой 0,15

Димедрола 0,01

Рутина 0,01

Кальция лактата 0,01

Вспомогательных веществ 0,003

На обратной стороне ППК делают необходимые расчеты:

Проверка доз:

Димедрол

ВРД = 0,1 ВСД=0,25

РД=0,01 СД= 0,01х3=0,03

Дозы не превышены!

М(к.аск.)= 0,05 х 20= 1,0

М(к.ацет.)= 0,15 х 20=3,0

М(дим.)= 0,01х20=0,2

М(рут.)= 0,01х20=0,2

М(кал.лакт.)=0,01х20=0,2

В ступку отвешивают кислоту ацетилсалициловую, растирают. В ступку отвешивают димедрол, смешивают. Дальше последовательно добавляют рутин, кальция лактат и кислоту аскорбиновую. Тщательно перемешивают после каждого добавления ЛВ.

Однородность проверяют надавливая пестиком на порошковую массу и рассматривают ее невооруженным глазом. Не должно быть блесток и кристаллов.

Развешивают по 0,23 на 20 доз. Упаковывают в вощенные капсулы, бумажный пакет.

Этикетки: «Порошки», «Хранить в защищенном от света месте»

Срок годности: 10 суток.

Проверяют цвет, запах, сыпучесть, однородность, отклонение по массе, отсутствие механических включений.

ППК:

Дата: Рецепт №

Acidum acetylsalicylicum 3,0

Dimedrolum 0,2

Rutinum 0,2

Calcii lactas 0,2

Acidum ascorbinicum 1,0