Стадии технологического процесса производства растворов для инъекций в ампулах
Процесс изготовления сложен и условно делится на два потока: основной и параллельный основному. Стадии и операции основного потока производства:
I) Изготовление ампул:
1. изготовление ампульного стеклодрота;
2. калибровка ампульного стеклодрота;
3. мойка и сушка ампульного стеклодрота;
4. изготовление ампул.
II) Подготовка ампул к наполнению:
1. резка капилляров ампул;
2. отжиг;
3. мойка ампул;
4. сушка и стерилизация ампул;
5. оценка качества ампул.
III) Ампулирование:
1. наполнение ампул раствором;
2. запайка ампул;
3. стерилизация;
4. контроль качества после стерилизации;
5. маркировка, упаковка готовой продукции;
6. регенерация отбракованных ампул. [7]
I) Изготовление ампул:
1) изготовление ампульного стеклодрота: дрот производится из жидкой стеклянной массы на специальных линиях АТ 2-8-50 фирмы Тунгсрам (Венгрия) путем вытягивания, установленных на стекловаренных печах. Длина трубок должна составлять 1500±50 мм, наружный диаметр от 8,0 до 27,00 мм, что регулируется изменением количества стекломассы на формовочные устройства, изменением величины давления воздуха и скорости вытягивания.
Основными требованиями, предъявляемыми к стеклодроту, являются: отсутствие различных включений, чистота наружной и внутренней поверхностей, стандартность по размеру; трубки должны быть цилиндрическими и прямолинейными.
Пороки стеклянных трубок, в основном, определяются качеством стекломассы. Стекло, которое получают в промышленных печах, всегда имеет те или иные включения, которые можно разделить на три вида: газовые, стекловидные и кристаллические.
Газовые включения характеризуются наличием в стекле различных газов, которые могут быть в виде пузырьков (видимые включения) и растворенными в стекломассе (невидимые включения). Размеры видимых невооруженным глазом пузырьков колеблются от десятых долей до нескольких миллиметров. Мельчайшие пузырьки называются «мошкой». В пузырьках могут содержаться различные газы или их смеси: О2, СО, СО2 и др. В стекле иногда образуются сильно вытянутые пузырьки, которые называются полыми капиллярами. Причинами газовых включений могут быть: неполное удаление газообразных продуктов разложения элементов шихты при ее варке, попадание воздуха в стекломассу и др. Такие компоненты стекломассы, как карбонаты, сульфаты, нитраты вызывают обменные и другие реакции с выделением газов, которые остаются внутри стекломассы.
К мерам предупреждения возникновения пузырьков газа относятся: правильный подбор материалов, использование оптимального количества стеклобоя, соблюдение технологического режима варки стекломассы.
Кристаллические включения (камни) являются главным пороком стекломассы. Они понижают механическую прочность и термическую устойчивость изделия из стекла, ухудшают его внешний вид. Размер их колеблется в пределах нескольких миллиметров. Под действием высокой температуры они могут расплавляться, образуя стекловидные капли. [11]
2) калибровка стеклодрота: для ампул одной партии (серия) необходимо применять трубки одного диаметра и с одинаковой толщиной стенок, чтобы все ампулы изготовляемой серии имели один объем. С этой целью их калибруют, т. е. сортируют по внешнему диаметру. От точности калибровки дротов зависят стандартность изготовляемых из них ампул и в равной степени механизация и автоматизация ампульного производства.
Калибровку стеклодрота проводят на машине Н. А. Филипина. Схематично машина изображена на рис. 1 (Приложение). Стеклянные трубки 8по направляющим 1скатываются до упора 6,откуда при помощи захватов 5 ступенчато подаются на калибры 3.Если диаметр трубки больше отверстия калибра, то при следующем такте трубка поднимается захватами вверх на следующий калибр и т. д. Захваты укреплены на общей планке 4,совершающей при помощи привода 7движение по «восьмерке» в направлении расположения калибров, что обеспечивает перенос стеклянной трубки с одного калибра на другой. Трубки, диаметр которых соответствует размеру калибра, по наклонным направляющим скатываются в накопитель 2,откуда поступают на мойку. Стеклодрот калибруют по диаметру с интервалом 0,3-0,5 мм в двух точках на расстоянии 700 мм. [8]
3) Мойка и сушка стеклодрота: после калибровки дрот поступает на мойку.В основном дрот приходится отмывать от стеклянной пыли, которая образуется при его изготовлении. От основной массы загрязнений легче отмыть именно дрот, а не готовые ампулы. Дрот моют либо в установках камерного типа, в которых одновременно и сушат трубки, либо в горизонтальных ваннах с помощью ультразвука.
4) Изготовление ампул: ампула формуется на специальном автомате «Амбег». Производительность автоматов, формующих ампулы, колеблется в пределах 2000-5000 ампул в час. На отечественных заводах фармацевтической промышленности широко применяются автоматы ИО-8 «Тунгсрам» (Венгрия). Внутри станины – основания автомата расположен привод непрерывно вращающейся карусели, несущей на себе 16 пар вертикальных верхних и нижних шпинделей (патронов). На верхней плите карусели установлены накопительные барабаны для автоматической загрузки трубками верхних шпинделей, внутри карусели закреплены неподвижные горелки. Карусель охватывает совершающее качательное движение вокруг ее оси кольцо, на котором расположены направленные внутрь подвижные горелки. Кольцо несет на себе также приспособления для формирования пережима капилляра ампул и другой необходимый инструмент. В центральной зоне карусели смонтирована труба для отсоса и отвода горячих газов, образующихся при работе автомата. В нижней его части у места выхода готовых ампул могут быль расположены приспособления для резки, сортировки и набора в кассеты готовых ампул. На рис. 2 (Приложение) представлена схема получения ампул на автоматах этого типа.
Трубки загружаются в накопительные барабаны и последовательно проходят 6 позиций:
I. трубки подаются из накопительного барабана внутрь патрона и с помощью ограничительного упора устанавливается их длина. Верхний патрон сжимает трубку, оставляя ее на постоянной высоте;
II. к трубке подходят оттяжная горелка с широким пламенем и разогревает ее участок, подлежащий растяжке. В это время нижний патрон, двигаясь по копиру, поднимается вверх и зажимает нижнюю часть трубки;
III. После разогрева стекла нижний патрон опускается вниз и размягченный участок трубки растягивается, образуя капилляр ампулы;
IV и V. Далее отрезная горелка с острым пламенем отрезает уже готовую ампулу, одновременно формуя (запаивая) донышко последующей ампулы;
VI. При дальнейшем вращении ротора (карусели) раскрываются зажимы нижнего патрона и готовые ампулы сбрасываются в накопительный лоток. Трубка с запаянным донышком подходит к ограничительному упору 1-й позиции и цикл работы автомата повторяется.
Недостатком данного способа является образование внутри ампул вакуума при охлаждении их до комнатной температуры. При вскрытии капилляра образующиеся осколки и стеклянная пыль засасывается внутрь ампулы. Для решения этой проблемы на Московском химико-фармацевтическом заводе №1 было предложено наносить на капилляр ампулы кольцевую риску (надрез) с последующим покрытием ее специальным составом для удержания осколков. [11]
II) Подготовка ампул к наполнению:
1) резка капилляров ампул: процесс вскрытия ампул состоит из двух операций: нанесения режущим инструментом риски на наружной поверхности капилляра и облома его по месту надреза. Надрез производится при помощи алмазных либо карборундовых (SiC) дисков или брусков. Для резки капилляров применяют автоматы, один из которых, предложенный
П. И. Резепиным, изображен на рис. 3 (Приложение). Он работает следующим образом. Кассету с ампулами вставляют в бункер 1.Ампулы поступают в отверстие вращающего наборного барабана 2,который подводит каждую ампулу к бруску для подрезки капилляров 3.В этот момент вращающийся в обратном направлении барабана зубчатый резиновый диск 4 придает ампуле вращательное движение и брусок наносит на капилляр ровный штрих. После этого капилляр обламывается обламывателем 5и вскрытая ампула по лотку 6поступает в приемник. За 8 ч автомат обрезает до 100 000 мелкоемных ампул. [8]
2) отжиг: изготовленные на стеклоформующих автоматах и набранные в кассеты ампулы подвергают отжигу для снятия внутренних напряжений в стекле, образующихся из-за неравномерного распределения массы стекла и неравномерного охлаждения ампул в процессе изготовления. Напряжения, возникающие в стекле, тем больше, чем сильнее при охлаждении перепад температуры между наружным и внутренним слоями стекла. Таким образом при резком охлаждении напряжения в стремящемся сократиться внешнем слое стекла могут превысить предел прочности, в стекле возникнут трещины, и изделие разрушится.
Вероятность возникновения микротрещин в стекле ампул повышается при тепловой стерилизации.
Процесс отжига состоит из следующих стадий: нагрева до температуры, близкой к размягчению стекла, выдержки при этой температуре и медленного охлаждения. Наиболее опасными для ампул являются напряжения, возникающие на границах резкого перехода тонких и толстых стенок и приводящие к растрескиванию ампул во время их хранения. Ампулы отжигают в специальных печах с газовым или электрическим нагревом. Устройство туннельной печи Мариупольского завода технологического оборудования изображено на рис. 4 (Приложение). Печь состоит из трех камер: нагрева, выдержки (отжига) и охлаждения ампул. На верхнем своде камеры нагрева и выдержки в тоннеле установлены газовые горелки инфракрасного излучения типа ГИИВ-2, под нижними чугунными плитами, образующими пол печи, помещены горелки инжекторного типа. Для отжига ампулы загружаются в металлические контейнеры капиллярами вверх; в одном контейнере помещается около 500 ампул вместимостью 10 мл. Кассеты в туннеле перемещаются с помощью цепного конвейера.
В камерах нагрева и выдержки ампулы нагреваются до температуры 560-580°С с выдержкой при этой температуре около 10 минут. Зона охлаждения разделена на две части: в первую часть (по ходу движения) подается противотоком воздух, прошедший вторую часть и имеющий температуру около 200°С. В первой зоне этой камеры происходит постепенное охлаждение ампул в течение 30 минут. Во второй зоне ампулы быстро охлаждаются воздухом до 60°С за 5 минут, затем до комнатной температуры и проходят к столу выгрузки.
Принятый двухступенчатый процесс охлаждения исключает возможность возникновения повторных напряжений в стекле ампул. Над верхним сводом печи установлен вентилятор подачи воздуха для охлаждения ампул. Боковые стены печи имеют смотровые окна для наблюдения за работой горелок. [11]
3) Мойка - очень ответственная операция, которая наряду с фильтрованием обеспечивает чистоту раствора в ампулах. Эта стадия складывается из наружной и внутренней мойки. Для наружной мойки кассеты с ампулами помещают в ванну на подставку и душируют горячей (50-60 °С) водопроводной водой.
Способов внутренней промывки известно:
· шприцевой способ: для промывки крупноемких ампул не потерял своего значения шприцевои аппарат, предложенный И. Г. Кутателадзе, в котором ампулы надевают на полые иглы. Через эти иглы последовательно пропускают под давлением горячую, затем дистиллированную воду и под конец пар.
· вакуумный способ.На рис. 5 (Приложение) показаны конструкции Б. П. Костырева и Е. И. Костиной. На кювету 1 помещают кассету 7. Затем закрывают крышку 4и из герметически закрытого аппарата отсасывают воздух. При этом кювета заполняется требуемым количеством дистиллированной воды и одновременно в аппарате и ампулах создается разрежение. После достижения необходимой глубины вакуума (500- 600 мм рт. ст.), определяемой по манометру, открывают воздушный кран 3с фильтром для воздуха, и в аппарат под атмосферным давлением поступает воздух. При этом вода быстро наполняет ампулы. Затем кассету с заполненными водой ампулами вынимают из аппарата и переносят в другой аппарат с пустой кюветой, из которого отсасывают воздух. В результате разрежения вода вытекает из ампул. Эти операции (наполнения и опорожнения ампул) проводят несколько раз.
В настоящее время в ампульных цехах применяются полуавтоматы с программой управления процесса мойки во времени. Один из таких полуавтоматов, предложенный М. А. Селецким, изображен на рис. 6 (Приложение). Работа полуавтомата протекает следующим образом. В резервуар 1устанавливают кассету с ампулами капиллярами вниз. Включают электропневматический прибор 5,который начинает давать импульсы. Первый импульс подается к устройству для автоматического привода крышки 11; крышка закрывается, обеспечивая герметичность резервуара. Через некоторое время подается пневматический импульс на пневматический клапан 6,подводящий вакуум в резервуар через ограничитель вакуума 17,который настраивается на определенное проходное отверстие, обеспечивающее требуемый вакуум. Под действием вакуума сливной клапан 14закрывается и из резервуара и ампул удаляется загрязненный механическими примесями воздух. Затем автоматически открывается клапан 7,подводящий горячую воду в аппарат через фильтр 2.При открытом пневматическом клапане 6происходит заполнение аппарата водой. По истечении определенного времени клапаны 6и 7 автоматически закрываются; одновременно срабатывает воздушный клапан 10и происходит мгновенное падение вакуума до атмосферного давления. Под действием этого перепада давления вода впрыскивается ,в ампулы, и в результате турбулентного движения жидкости они промываются. Через некоторое время воздушный клапан 10автоматически закрывается. Одновременно срабатывает трехходовой пневматический клапан 9,перекрывая доступ атмосферного воздуха и открывая линию вакуума в резервуар 3.
Под действием вакуума закрывается обратный клапан 4,открывается сливной клапан 14и происходит интенсивное удаление воды из резервуара и ампул в отсосную емкость 3.Затем трехходовой пневматический клапан 9прекращает доступ вакуума и соединяет резервуар 3с атмосферой. Под действием столба воды открывается обратный клапан 4и происходит слив отработанной воды. Одновременно начинается второй цикл промывки ампул. Таких циклов семь: шесть раз водой температуры 70-80 °С и один раз дистиллированной водой (через клапан 8).
После окончания всех циклов электропневматический прибор дает импульс в приспособление для автоматического привода крышки. Под действием сжатого воздуха на поршень крышка аппарата открывается.
Одновременно включается световой сигнал, свидетельствующий об окончании мойки.
· вибрационный способ: ампулы с водой устанавливают капиллярами вниз на подставку, жестко соединенную с вибратором; при этом концы капилляров погружены в жидкость. Затем ампулы подвергают вибрации, в результате чего взвешенные в растворе частицы осаждаются в зону капилляров и покидают ампулы. Во время вибрации ампул на границе концов капилляров с жидкостью возникает «волновой барьер», препятствующий попаданию загрязнений из жидкости в ампулы. При этом объем жидкости в ампулах остается неизменным. Вибраторы применяют с частотой 50-100 Гц и амплитудой до 1 см. Совмещение вибрации ампул с моментом удаления из них воды при промывке в вакуум-аппарате позволяет в 2 раза сократить число циклов.
· термический способ (предложен В. Я. Тихомировой и Ф. А. Коневы): сущность его заключается в следующем. Ампулы, заполненные дистиллированной водой, помещают капиллярами вниз в зону нагрева, температура которой превышает температуру кипения воды. При этом тепловой поток, передающийся от стенки ампул к жидкости, вызывает конвенктивные токи, движение жидкости усиливается и становится интенсивным при кипении. Механические частицы отслаиваются от стенок и вместе с жидкостью удаляются из ампул за счет создавшегося в них избыточного давления пара над жидкостью. Скорость удаления воды из ампул зависит в основном от двух факторов - исходной температуры воды и температуры в зоне нагрева. При температуре исходной воды 60-80 °С и при температуре в зоне нагрева 300-400 °С скорость разовой промывки не превышает 5 мин.
· ультразвуковой способ(Г. Г. Столяров, Ф. А. Конев). Ампулы в кассетах заполняют дистиллированной водой вакуумным путем и устанавливают капиллярами вниз над магнитострикционными преобразователями, вмонтированными в дно вакуум-моечного полуавтомата. Расстояние капилляров, погруженных в воду, от излучателей 10 мм. Оптимальные параметры: темлература воды 40-60 оС, заполнение ампул на 2/з их объема, двукратное озвучивание (20 и 10 с).
· пароконденсационный способ: воздух в ампуле замещается паром (I стадия), капилляр ампулы погружается в жидкость. В это время пулька ампулы охлаждается, пар конденсируется, в ампуле создается вакуум и она заполняется жидкостью (II стадия). Затем нагревается пулька ампулы. Внутри последней образуется пар, вытесняющий из ампулы жидкость (Ш стадия). Ампула остается заполненной паром и готова к повторению процесса. В данном случае ампула является поверхностным конденсатором, в котором теплообмен между паром и охлаждающим агентом происходит через разделяющую их стенку стекла. [8]
4) сушка и стерилизация: после мойки ампулы достаточно быстро, чтобы предотвратить вторичное загрязнение, передаются на сушку или стерилизацию (за исключением тех способов мойки, которые включают в себя эти процессы) в зависимости от условий ампулирования. Более эффективно для стерилизации ампул применять виды стерилизаторов с ламинарным потоком нагретого стерильного воздуха. В них с помощью вентилятора воздух с небольшим избыточным давлением подается в калорифер, нагревается до температуры стерилизации 180-300°С, фильтруются и через распределительное устройство поступает в стерилизационную камеру в виде ламинарного потока по всему ее сечению, что создает равномерное температурное поле по всему сечению камеры. Фильтрование через стерилизующие фильтры и небольшой подпор воздуха гарантирует отсутствие механических загрязнений и микрофлоры в зоне стерилизации. [11]
III) Ампулирование:
1) Наполнение ампул раствором:производится в помещениях класса чистоты А. С учетом потерь на смачиваемость стекла фактический объем наполнения ампул больше номинального объема. Это необходимо, чтобы обеспечить определенную дозу при наполнении шприца. Наполнение ампул растворами производится тремя способами – вакуумным, пароконденсационным, шприцевым:
· вакуумный способ наполнения: способ аналогичен соответствующему способу мойки. Он заключается в том, что ампулы в кассетах помещают в герметичный аппарат, в емкость которого заливают раствор для наполнения. Создают вакуум. При этом воздух из ампул отсасывается. После сброса вакуума раствор заполняет ампулы. Аппараты для наполнения ампул раствором вакуумным способом аналогичны по конструкции вакуум-моечным аппаратам. Они работают в автоматическом режиме. Автоматическое управление процессом наполнения носит характер логических решений, т.е. выполнение какой-то операции возможно лишь тогда, когда в определенный момент будут выполнены запрограммированные условия, например необходимая глубина разрежения. Основной недостаток вакуумного способа наполнения - невысокая точность дозирования. Второй недостаток - загрязнение капилляров ампул, которые приходится очищать перед запайкой. К преимуществам вакуумного способа наполнения относится большая производительность (он в два раза более производителен по сравнению со шприцевым способом) и нетребовательность к размерам и форме капилляров заполняемых ампул.
· шприцевой способ наполнения: сущность его в том, что ампулы, подлежащие наполнению, в вертикальном или наклонном положении подаются к шприцам, и происходит их наполнение заданным объемом раствора. Если дозируется раствор легкоокисляющегося вещества, то наполнение идет по принципу газовой защиты. Сначала в ампулу через иглу подают инертный или углекислый газ, который вытесняет из ампулы воздух. Затем наливают раствор, вновь подают инертный газ, и ампулы тотчас запаивают. Преимущества шприцевого способа наполнения: проведение операций наполнения и запайки в одном автомате; точность дозирования; капилляры не загрязняются раствором, что особенно важно для вязких жидкостей. Недостатки:малая производительность; более сложное аппаратурное оформление по сравнению с вакуумным способом; жесткие требования к размерам и форме капилляров ампул.
· пароконденсационный способнаполнения заключается в том, что после мойки пароконденсационным способом ампулы, наполненные паром, опускаются капиллярами вниз в ванночки-дозаторы, содержащие точный объем раствора для одной ампулы Корпус ампулы охлаждается, пар внутри конденсируется, образуется вакуум, и раствор заполняет ампулу. Способ высокопроизводителен, обеспечивает точность дозирования, но пока еще не внедрен в практику. [8]
2) Запайка ампул: очень ответственная стадия, т. к. некачественная запайка влечет за собой брак продукции. Основные способы запайки: оплавление кончиков капилляров; оттяжка капилляров. При запайке оплавлением у непрерывно вращающейся ампулы нагревают кончик капилляра, и стекло само заплавляет отверстие капилляра. Работа автоматов основана на принципе движения ампул в гнездах вращающегося диска или транспортера, который проходит через газовые горелки. Они нагревают и запаивают капилляры ампул. Недостатки способа: наплыв стекла на конце капилляров, трещины и разгерметизации ампул; необходимость соблюдения требований к размерам ампул; необходимость промывки капилляров ампул перед запайкой, В конструкции автомата предусматривается распылительная форсунка для душирования апирогенной водой. При оттяжке капилляров сначала разогревают капилляр непрерывно вращающейся ампулы, а затем отпаиваемую часть капилляра захватывают специальными щипцами и, оттягивая, отпаивают. В то же время отводят пламя горелки в сторону для пережёга стеклянной нити, образующейся в месте отпайки, и для оплавления запаянной части. Запайка с оттяжкой обеспечивает красивый внешний вид ампулы и высокое качество. Однако при запайке ампул с малым диаметром и тонкими стенками капилляр, при воздействии на него средств оттяжки либо скручивается, либо разрушается.
После запайки все ампулы проходят контроль на качество запайки. [9]
3) Стерилизация: после контроля качества запайки ампулы с раствором передаются на стерилизацию. В основном, используется термический способ стерилизации насыщенным паром под давлением. Оборудование: паровой стерилизатор типа АП-7. Стерилизация может осуществляться в двух режимах: при избыточном давлении 0,11 мПа и t=120 °C; при избыточном давлении 0,2 мПа и t=132 °C.
4) После стерилизации и бракеража ампулы маркируют и упаковывают. Забракованные ампулы передают на регенерацию. Маркировка- это нанесение надписи на ампулу с указанием названия раствора, его концентрации и объема Упаковкаампул может быть:
· в картонные коробки с гофрированными бумажными гнездами;
· в картонные коробки с полимерными ячейками - вкладышами для ампул;
· ячейки из полимерной пленки (полихлорвинила), которые сверху закрываются фольгой. Фольга и полимер термосклеиваются.
На упаковку наносится серия и срок годности препарата, а также указывается завод-изготовитель, название препарата, его концентрация, объем, количество ампул, дата изготовления. Есть обозначения: «Стерильно», «Для инъекций». Готовая упаковка вырезается по нужному количеству ампул и попадает в накопитель. [11]
К стадиям и операциям параллельного потока производства относят следующие:
• первая стадия: подготовка растворителей, получение воды для инъекций;
• вторая стадия: подготовка раствора к наполнению, изготовление раствора, фильтрование раствора, контроль качества (до стерилизации).
2. ПОСТАДИЙНЫЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ АСЕПТИЧЕСКОГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ