Первичный гипотиреоидизм

Таблица 1 Клинические проявления гипо- и гипертиреоидизма

(по данным Ветшева П.С. и соавт., 1996;

Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999)

Гипотиреоидизм	Гипертиреоидизм
Прибавка веса	Потеря в весе
Повышенная утомляемость	Повышенная утомляемость
Сниженная адаптация к холоду	Сниженная адаптация к теплу
Запор	Понос
Мышечная слабость	Проксимальная миопатия
Менорагия	Олигоменорея
Бесплодие	Тремор
Апатия	Тревожность
Периорбитальный отек	Гиперрефлексия
Генерализованный отек	Отставание опущения века
Брадикардия	Суправентрикулярная аритмия
Анемия	Повышение аппетита
Макроглоссия
Охриплость голоса
Холодная сухая кожа
Застойные явления в малом кругу кровообращения

210 .■■.„..■•.,.... ..■ ...;•.-:.• и,.-.,.,.»;. .. ..-, ...... Эндокринная гинекология

Субклинические же формы гипо- или гипертиреоидизма выявляются ис­
следованием тиреоидного статуса радиоиммунными или иммуноферментны-
ми методиками. При этом наиболее информативными являются определения
уровней сывороточного ТТГ и свободного тироксина (fT₄), несмотря на то,
что Т₄ является менее активным, чем Т₃. Латентные формы как гипо-, так и ги-
пертиреоза могут сопровождаться нормальными показателями ТТГ, Т₃ и Т₄. В
таких случаях целесообразно определение уровней ТТГ после введения ТЛ,
при этом избыточный ответ на ТЛ трактуется как скрытый (или лаборатор­
ный) гипотиреоз. Введение ТЛ с последующим определением ТТГ использу­
ется также для дифференциальной диагностики вторичного и третичного ги­
потиреоза (Franclyn J. et al., 1994; Singh A. et al., 1995). ^

Как видно из таблицы 2, различают первичный, вторичный и третичный
гипотиреоидизм.Большинство случаев гипотиреоза — результат тиреоидита
Хашимото, конечной стадией развития которого является чаще всего фибро-
склеротическая форма со значительным снижением функции и выраженными
компрессионными явлениями в области шеи. Увеличение щитовидной желе­
зы при тиреоидите Хашимото обусловлено лимфоэпителиальной гиперплази­
ей диффузного типа. Развивается это заболевание преимущественно у
женщин в возрасте 40-60 лет и встречается в 40 раз чаще, чем у мужчин
(Каминский О.В., 1999). ................

Таблица 2

Заболевания и состояния, протекающие с гипотиреоидизмом

(по данным Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999, с дополнениями)

Первичный гипотиреоидизм

Дефицит йода

Хронический аутоиммунный тиреоидит Хашимото Латентный послеродовый тиреоидит (гипотиреоидная фаза) Подострый тиреоидит (гипотиреоидная фаза) -■.-.■,-Дисгенезия/агенезия щитовидной железы Дефект ферментов, органифицирующих йод Прием тиоамидов, лития Радиойодабляция

Рентгеноблучение шеи большими дозами Тиреоидэктомия Вторичный и третичный гипотиреоидизмАденома гипофиза Некроз/кровоизлияние гипофиза Лимфоцитарная инфильтрация гипофиза Саркоидоз центральной нервной системы Гистиоцитоз Эктомия гипофиза Рентгеноблучение черепа Новообразования над- и околотурецкого седла Травматическое повреждение гипофиза/гипоталамуса

Глава 10. Тиреоидный гомеостаз и дисгормональные нарушения... 211

Выделяют 2 клинико-морфологических варианта тиреоидита Хашимото.

Первый вариант характеризуется выраженной В-лимфоцитарной инфиль­трацией с образованием фолликулов с зародышевыми центрами. Иногда обнаруживаются также эозинофильные инфильтраты, а в интерстициальной ткани определяются отложения коллоида (антитела и иммунные комплексы). На иммунограмме отмечается повышение содержания Ig G, Ig M, циркулиру­ющих иммунных комплексов в сыворотке крови, что свидетельствует о на­пряжении гуморального иммунитета. Именно этот вариант встречается у жен­щин в 15 раз чаще, чем у мужчин (Каминский О.В., 1999).

Второй вариант — фиброзная форма (или атрофическая). При этом пре­валирует гиперплазия соединительной ткани щитовидной железы, дегенера­ция и/или некроз эпителиальных клеток, клеточная инфильтрация слабо вы­ражена. Этот вариант встречается чаще у мужчин. Его особенностью является плотная консистенция железы, определяемая при пальпации и напоминающая опухоль (Каминский О.В., 1999).

Принципиальное различие между гипертрофической и атрофической фор­мами аутоиммунного тиреоидита состоит в том, что при первом варианте со­храняется способность тироцитов отвечать на стимуляцию рецепторов к тире-отропному гормону, при втором — она блокирована специфическими антителами, которые конкурируют с тиреостимулирующими антителами (Ка­минский О.В., 1999).

При атрофической форме фактор ростстимулирующей активности (РСА) отсутствует, что объясняется генетической предрасположенностью. Генети­ческая склонность к тиреоидиту Хашимото (ТХ) определяется наличием HLA-B8 и HLA-DR3 и характеризуется выраженным угнетением Т-супрессо-ров. Доказано, что "носительство" DR3 определяет возможность развития ат-рофического варианта тиреоидита Хашимото, а наличие В8, DR6 и DW3 — более характерно для гипертрофической формы (Каминский О.В., 1999).

У большинства пациентов с гипотиреозом при радиоиммунном исследова­нии сыворотки крови определяется значительное повышение титра антител к микросомальной пероксидазе щитовидной железы (ЩЖ) и к тиреоглобулину. Эта дисфункция может сопровождаться как увеличением железы (зоб как симп­том), так и ее атрофией (Старкова Н.Т., 1996; Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999).

Достаточно часто при аутоиммунном тиреоидите имеет место субклиниче­ский гипотиреоз с отсутствием даже минимальной симптоматики. При этом уровни fT, и fT₄ остаются в пределах нормы, а концентрация ТТГ также не изменяется или незначительно повышена. Со временем начинается манифес­тация клинических проявлений при параллельном снижении уровня fT₄ и повышении концентрации сывороточного ТТГ. При этом концентрация антител к тиреоглобулину повышается иногда в десятки и даже сотни раз (Старкова Н.Т., 1996; Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999).

Лечение таких больных, как правило, заключается в заместительной и подавляющей тиреотропную функцию гипофиза терапии гормонами ЩЖ в

212 :.<•.,,,-.. ,..,,,:..j,:,,,,,. ... Эндокриннаягинекология

виде левотироксина в суточной дозе обычно от 75 до 200 мкг, которая титруется до нормализации уровня ТТГ под наблюдением эндокринолога (Старкова Н.Т., 1996; Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999).

Согласно данным литературы лечение гипотиреоидизма в подобных случаях приводит к восстановлению нормального менструального цикла, исчезновению галактореи и восстановлению репродуктивной функции (Тотоян Э.С., 1994).

Термином гипертиреоидизмназываются синдромы, протекающие с повы­шением уровня как fX,, так и fT₃, с широким спектром расстройств (табл. 3).

С истинным тиреотоксикозом (первичным гипертиреоидизмом) протекают болезнь Грейвса и токсическая аденома Пламмера, тогда как острый тиреои-дит не рассматривается как первичный гипертиреоидизм, так как в этих случаях повышение продукции гормонов вторично по отношению к активному воспалению в железе (Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999).

Таблица 3 Заболевания и состояния, протекающие с гипертиреоидизмом

(по данным Ветшева П.С. и соавт., 1996; Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999)

Болезнь Грейвса Тиреоидиты:

Латентный (лимфоцитарный)

Подострый (гранулематозный)

Бактериальный Многоузловой токсический зоб Солитарный токсический зоб Экзогенное введение тиреоидных гормонов Йод-индуцированный тиреотоксикоз ТТГ-секретирующая аденома гипофиза Нечувствительность гипофиза к тиреоидным гормонам Струма яичника

Гестационная трофобластическая болезнь ^{! ч}

Неукротимая рвота беременных

Подавляющее большинство случаев тиреотоксикоза — это, как правило, проявление болезни Грейвса, представляющей собой генетически детермини­рованный аутоиммунный системный процесс, сопровождающийся поражени­ем ЩЖ, кожи, клетчатки орбиты. Болезнь Грейвса обычно ассоциируется с зобом от небольших до средних размеров, в стадии декомпенсации железа мо­жет достигать до 4-5 стадии зоба (Старкова Н.Т., 1996). У этих пациенток HLA-B8 определяют в 2,65 раза чаще, чем у здоровых, HLA-DW3 — в 3,9 ра­за, a DR3 — в 5,9 раза чаще. Гипертиреоидизм в этих случаях развивается вследствие нерегулируемой стимуляции исходно нормальной ЩЖ тиреости-мулирующим иммуноглобулином, т.е. антитиреоидным антителом — LATS (long acting thyroid stimulator), который активирует ТТГ-рецепторы щитовид­ной железы, так как имеет сродство к тем же мембранным рецепторам, что и ТТГ (Соколов Е.И., 1998).

Глава 10. Тиреоидный гомеостаз и дисгормональные нарушения... 213

LATS-антитела активируют поглощение I'²⁵ и I¹³¹ и конкурируют с ТТГ за рецепторы щитовидной железы. В результате последнего накапливается из­быток ТТГ и гормонов щитовидной железы. При этом биологический эффект указанных "гормоноподобных" антител в несколько раз активнее самого ТТГ.

LATS-антитела определяются в 90-95% случаев диффузного токсического зоба (ДТЗ), а при сочетании ДТЗ с офтальмопатией — практически в 100% случаев (Соколов Е.И., 1998).

Гипертиреоидизм также может наблюдаться у лиц с семейным анамнезом
других аутоиммунных состояний, таких как myasthenia gravis, системный ва-
скулит, аддисоновая болезнь и др., составляющих полиэндокринный аутоим­
мунный синдром (Yen S.S.C., Jaffe Robert В., 1999). - .

Диагностика токсического зоба должна быть комплексной, базироваться на клиническом обследовании, определении уровней сывороточных fT₃, fT₄, ТТГ. В качестве дополнительных методов используют определение йодпогло-тительной функции железы и сканирование железы с I¹³¹ (Ветшев П.С. и соавт., 1996).

Методы лечения гипертиреоза определяются эндокринологом после всестороннего обследования. Консервативные методы включают применение препаратов тиоамидов и мерказолила, радиоабляцию с I'³¹, а также наиболее предпочтительный хирургический метод лечения, заключающийся в субто­тальной резекции железы. Каждый из упомянутых методов имеет свои пре­имущества и недостатки, и выбор тактики лечения определяется индивиду­ально у каждой пациентки (Старкова Н.Т., 1996).

Для клинициста, курирующего больную с патологией щитовидной железы, чрезвычайно важно понимание возможного развития при этом аутоиммунной патологии в репродуктивной системе (синдром истощения яичников, эндоме-триоз и др.). Кроме того, в случае необходимости назначения гормональных препаратов этому контингенту пациенток целесообразно учитывать особен­ности воздействия половых стероидных гормонов на иммунную систему, что изложено в соответствующем разделе этой книги.

Как следует из данных литературы, нарушения менструальной функции достаточно часто отмечаются у женщин как с гипо-, так и с гипертиреоидиз-мом (Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999; Yen S.S.C., 1999), однако раз­личные механизмы развития этих нарушений лежат в основе различий в кли­нических их проявлениях и предопределяют целесообразность отдельного изложения расстройств репродуктивной системы при гипо- и гипертиреоид-ных состояниях.

Однако, если публикации, отражающие фундаментальные экспери­ментальные исследования, представлены в литературе достаточно широко и дают возможность хотя бы схематического осмысления функциональных взаимосвязей щитовидной железы и репродуктивной системы, то результаты клинических исследований очень немногочисленны и при этом неодно­родны.

214 Эндокринная гинекология

Нам представляется целесообразным представить в данной публикации, на наш взгляд, наиболее интересные из них.

У большой группы женщин, не имеющих выраженных заболеваний ЩЖ, которые были обследованы в клинике по поводу лечения бесплодия, был про­изведен скрининг на выявление субклинической дисфункции ЩЖ. По резуль­татам тестирования, которое проводилось в раннюю фолликулярную фазу, исследуемых разделили на три группы: с эутиреозом, с латентным гипотире­озом, с латентным гипертиреозом. Шанс наступления беременности оказался выше у женщин из группы с нормальным ответом на ТЛ и ниже у женщин из групп как с латентным гипотиреозом, так и с латентным гипертиреозом. У женщин со сниженной фертильностью частота нахождения антитиреоидных антител была высокой, что может рассматриваться также и в качестве маркера высокого риска прерывания беременности (Gerhard I. et al., 1991). Так, при ис­следовании 487 пациентов на базе клиники университета репродуктивного здоровья (Филадельфия) у 106 женщин была выявлена позитивная реакция на одно или оба антитела (антимикросомальные и антитиреоглобулиновые), это составило 22%, что оказалось выше в сравнении с контрольными группами, репрезентативными по возрасту и половому признаку. Женщины из группы с положительной реакцией на антитела в 2 раза чаще страдали от выкидышей, чем женщины из группы с негативной реакцией, несмотря на биохимический или клинический гипотиреоидизм (Singh A. et al., 1995). .; Существует мнение, что частота нарушений менструального цикла при ти­реотоксикозе несколько преувеличена. При изучении 214 женщин в премено-паузе с гипертиреоидизмом более чем 75% имели нормальную менструальную функцию. Менее чем 25% женщин с нерегулярным менструальным циклом имели значительно повышенный уровень Т₄. Аменорея при гипертиреоидизме отмечалась крайне редко (Krassas G.E. et al, 1994). В противоположность зна­чительному влиянию гипотиреоидизма на репродуктивную функцию, умерен­но выраженный гипертиреоидизм реально не отражается на фертильности (Inzucchi Silvio E., Burrow Gerald N., 1999; Krassas G.E. et al., 1994).

В широкомасштабных исследованиях в регионах с ограниченным потреб­лением йода риск развития клинического или субклинического гипотиреои­дизма в будущем был спрогнозирован у 87 женщин с аутоиммунными заболе­ваниями щитовидной железы, но с нормальной тиреоидной функцией. Базальный уровень тиреолиберина у них был достоверно выше, чем в кон­трольной группе, где он колебался в пределах нормы. В течение последующей беременности титры антител упали приблизительно у 60%, ТТГ оставался значительно выше, чем в контрольной группе; повышенный ответ на тиреоли-берин был выявлен в 50% случаев; а уровень свободного тиреоидного гормо­на в пределах гипотиреоидных значений был неожиданно обнаружен у 42% женщин. Авторы предполагают, что данный гипотиреоз явился следствием недостаточной способности щитовидной железы этих женщин адекватно ре­гулировать повышенные требования беременности (Glinoer D. et al., 1994).

Глава 10. Тиреоидный гомеостаз и дисгормональные нарушения... 215

С нарушениями в уровнях тиреоидных гормонов также ассоциируется привычное невынашивание беременности в ранних сроках. В группе из 42 женщин, у которых в анамнезе было 3 и более выкидышей, патология щито­видной железы имела место у каждой третьей женщины. Кроме того, две тре­ти пациенток, имевших в анамнезе аборт в первом триместре, имели антити-[реоидные антитела (Pratt D. et al, 1993). В контрольной группе из 30 [пациенток, не имевших спонтанных абортов, антитела были выявлены только в 17% случаев. Таким образом, авторы считают, что женщины, имеющие ан-титиреоидные антитела, даже если они не сопровождались клиническими проявлениями патологии ЩЖ, представляют группу с высоким риском поте­ри плода (Glinoer D. et al., 1994).

При эндокринных причинах бесплодия недостаточность щитовидной желе­зы выявляется в 14,6% случаев, при этом у 59,1% пациенток с бесплодием ти-реоидного генеза нередко имеется первичный гипотиреоз (Тотоян Э.С., 1994).

Таким образом, анализ представленных данных свидетельствует о тесной взаимосвязи тиреоидной и репродуктивной систем. Так, заболевания щито­видной железы, сопровождающиеся нарушением ее функции, предопределя­ют нарушения в репродуктивной системе женщин, чаще всего в виде наруше­ний менструального цикла, бесплодия и развития гормонзависимых опухолей, а в случаях субклинического или даже латентного течения могут рассматриваться как факторы риска потери плода и аномалий его развития. С другой стороны, можно предположить, что функциональные расстройства ре­продуктивной системы с изменением содержания половых стероидных и го-надотропных гормонов, в свою очередь, могут явиться одним из факторов развития патологии щитовидной железы.

Приведенные в настоящем разделе данные предопределяют целесообраз­ность разработки и внедрения скрининговых программ обследования органов репродуктивной системы и щитовидной железы как в клинической практике эндокринолога, так и акушера-гинеколога.

Литература

1. Ветшев П.С, Мельниченко Г.А., Кузнецов Н.С. и др. Заболевания щитовидной железы / Под ред. И.И. Дедова.: Метод, рекомендации. Серия: Интеллектуалоем-кие технологии. — М., 1996. — 160 с.

2. Камшський О.В. Хрошчний авто1мунний тироТдит (етюлопя, патогенез, раддацшш аспекта) // Укр. мед. часопис. — 1999. — № 1 (9). — С. 16-22.

3. Клиническая иммунология / Под ред. акад. Е.И. Соколова. — М.: Медицина, 1998.— С. 172-176.

4. Руководство по клинической эндокринологии / Под ред. Н.Т. Старковой. — СПб., 1996.— 540 с.

5. Татарчук Т.Ф., Олейник В.А., Мамонова Т.О. Репродуктивная система женщин и нарушения функции щитовидной железы // Вюник асощацп акушер1в-гшеколопв Украши. — 2000. — № 4 (9). — С. 16-23.

216 < Эндокринная гинекология

6. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. — М.: Мир, 1989. — С. 274-314.

7. Тотоян Э.С. Репродуктивная функция женщин при патологии щитовидной желе­зы // Акушерство и гинекология. — 1994. — № 1. — С. 8-11.

8. Черенько М.П., 1гнатовський Ю.В., Антошв В.Р., Черенько СМ. Про динамшу та лшування захворювань щитовидноТ залози в Кшвському perioHi шсля вибуху на ЧАЕС // Тези доп. на радюбюлопчному KOHrpeci УкраТни. — Дншропетровськ-Кшв, 1995. —С. 35-37.

9. Черенько СМ. Д1агностика, тенденцп патоморфозу i захворюванос™, прогноз
"" розвитку та xipyprinHe лшування вогнищевоТ патологи щитовидно!' залози: Авто-

реф. дис. ... д-ра мед. наук. — К., 1999. — 38 с.

10. Burrow G. Thyroid function and hyperfunction during gestation. Endocr. Rev 1993; 14: 194.

11. Franclyn J, Betteridge J, Holder R, et al. Bone mineral density in thyroxine treated females with or without a previous history of thyrotoxicosis. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 41: 425.

12. Gerhard I, Becker T, Eggert-Rrase W, et al. Thyroid and ovarian function in infertile women. Hum Reprod 1991; 6: 338.

13. Glinoer D, Riahi M, Gram JP, Kinthaert J. Risk of subclinical hypothyreidism in preg­nant women with asymptomatic autoimmune thyroid disorders. J Clin Endocrinol

•^? Metab 1994; 79: 197.

14. Inzucchi Silvio E, Burrow Gerald N. The thyroid gland and reproduction. Reproductive Endocrinology. Philadelphia, WB Saunders 1999: 413-435.

15. Krassas GE, Pontikides N, Kaltsas T, et al. Menstrual disturbances in thyreotoxicosis. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 40: 641.

16. Pratt D, Novotny M, et al. Antithyroid antibodies and the assotiation with non-organ — specific antibodies in reccurent pregnancy loss. AM J Gynecol 1993; 168: 837.

17. Singh A, Dantas ZN, Stone SC, Asch RH. Presence of thyroid antibodies in early repro­ductive failure: Biochemical versus clinical pregnancies. Fertil Steril 1995; 63: 277.

18. Takano K, Hizuka N, Shizume K, et al. Plasma growth hormone (GH) responses to sin­gle and repetitive subcutaneus administration of GH releasing factor (hpGRF-44) in normal and GH deficient children. Acta endocr 1985; 108, 1: 11-19.

19. Yen S.S.C Neuroendocrinology of reproduction. Reroductive Endocrinology. Philadelphia, WB Saunders 1999: 30-50.

20. Yen S.S.C, Jaffe Robert B. Reproductive Endocrinology. Philadelphia, WB Saunders 1999: 857.

21. Wacim AN, Polizotto SL, Burholt DR. Influence of thyroxine on human granulosa cell in vitro. J Assist Reprod Genet 1995; 12: 274.