Околощитовидные железы

Лекция № 7(6)

Физиология центральных и периферических эндокринных органов

Все процессы жизнедеятельности организма строго согласованы между собой по скорости, времени и месту протекания. В организме человека эту согласованность на периферии осуществляют внутриклеточные и межклеточные механизмы регуляции, важнейшую роль в которых играют гормо­ны.

Специфические регуляторы, которые секретируются эндокринными железами в кровь или лимфу, а затем попадают на клетки-мишени, назы­вают гормонами. Термин «гормон» происходит от греческого слова «hor-mао», что означает «возбуждаю, побуждаю». Первыми веществами, кото­рые получили название гормонов, были секретин и гастрин; их открытие произошло соответственно в 1902 и 1905 гг. К настоящему времени откры­то несколько десятков гормонов.

Гормоны — группа биологически активных веществ, синтезируемых и секретируемых:

а)собственно железами внутренней секреции (например, щитовидная железа);

б)эндокринной тканью органов, выполняющих и неэндокринные функции (например, поджелудочная железа);

в)эндокринными клетками, рассеянными диффузно вне пределов одного органа (например, АПУД система пищеварительного тракта, клетки предсердия).

ОБЩИЕ СВОЙСТВА И ФУНКЦИИ ГОРМОНОВ

Все многообразие и действие гормонов сводится к их метаболическим, морфогенетическим, кинетическим и корригирующим влияниям на организм. Это значит, что они контролируют жизнедеятельность в целом, являясь неотъемлемым и обязательным компонентом любой функциональной системы. Регулируя активность ферментов, гормоны изменяют проницаемость мембран, влияют на клеточный метаболизм; контролируя генетический аппарат, обеспечивают рост, дифференцировку тканей и развитие организма. Очевидна роль гормонов в поддержании гомеостаза, адаптации к постоянно меняющимся условиям внешней среды, ритмической организации физиологических функций, адекватной психической деятельности и интеллекте, размножении и выкармливании потомства.

Осуществляя внутриклеточные, межклеточные и межорганные связи, гормоны выполняют информационные (сигнальные) и специализированные регуляторные функции; не используются клетками как энергетический и пластический материал.

Гормоны выводятся во внутреннюю среду организма — межклеточную жидкость, цереброспинальную жидкость, лимфу и кровь и обеспечивают химическое взаимодействие клеток организма.

Гормоны обладают высокой биологической активностью, т.е. эффективны в чрезвычайно низких концентрациях, порядка 10^б—10¹² моль/л.

. Один и тот же гормон может:

· передавать информацию локально в пределах ткани;

· оказывать местное регуляторное влияние в близлежащих тканях гуморально;

· обладать дистантным действием.

Гормоны оказывают множественное генерализованное действие.

Гормоны обладают тропным избирательным действием на клетки и органы-мишени, имеющие к ним соответствующие рецепторы.

Гормоны характеризуются полиморфизмом действия;

Каждый гормон может действовать разнонаправленно и в пределах одной и той же клетки в зависимости от его концентрации и функционального состояния клетки.

К железам внутренней секреции относят гипофиз и эпифиз, расположенные в пределах головного мозга, и периферические железы, которые делят на зависимые и не зависимые от передней доли гипофиза (аденогипофиза).

К гипофиззависимым относят щитовидную железу, надпочечники (корковое вещество) и половые железы (яички, яичники).Взаимоотношения между ними и аденогипофизом строятся по принципу прямых (положительных) и обратных (отрицательных) связей. Это значит, что тропные (от греч. Агорой — направляю) гормоны аденогипофиза активируют выделение гормонов соответствующими железами, которые в свою очередь в определенных концентрациях воздействуют на аденогипофиз и тормозят его активность.

К гипофизнезависимым относятся все прочие железы - околощитовидные, эпифиз, панкреатические островки, мозговое веществ надпочечников, параганглии. Их деятельность подчинена собственным внутренним механизмам и ритмам.

Характерными морфо-функциональными особенностями желез являются:

-высокая степень специализации рабочих клеток ;

-отсутствие выводных протоков для синтезируемых веществ;

-обилие кровеносных капилляров;

-интенсивный метаболизм;

-многочисленный и разнообразный рецепторный аппарат;

Гипофиз

В гипофизе выделяют переднюю (аденогипофиз) и заднюю (нейрогипофиз) доли.. В аденогипофизе выраба­тывается 6 гормонов, из них 4 являются тропными (адренокортикотропный гормон, или кортикотропин, тиреотропный гормон, или тиреотропин, и 2 гонадотропина — фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны), а 2 — эффекторными (соматотропный гормон, или соматотропин, и пролактин).

В нейрогипофизе проис­ходит депонирование окситоцина и антидиуретического гормона (вазопрессин). Синтез этих гормонов осуществляется в супраопгическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Нейроны, составляющие эти ядра, имеют длинные аксоны, которые в составе ножки гипофиза образуют гипоталамо-гипофизарный тракт и достигают задней доли гипофиза. Синте­зированные в гипоталамусе окситоцин и вазопрессин доставляются в ней­рогипофиз путем аксонального транспорта с помощью специального бел­ка-переносчика, получившего название «нейрофизин».

Гормоны аденогипофиза. Адренокортикотропный гормон (кортикотропин). Основной эффект этого гормона выражается в стимулирующем дей­ствии на образование глюкокортикоидов в пучковой зоне коркового веще­ства надпочечников. В меньшей степени выражено влияние гормона на клубочковую и сетчатую зоны. Кортикотропин ускоряет стероидогенез и усиливает пластические процессы (биосинтез белка, нуклеиновых кислот), что приводит к гиперплазии коркового вещества надпочечников. Оказыва­ет также вненадпочечниковое действие, проявляющееся в стимуляции процессов липолиза, анаболическом влиянии, усилении пигментации.

Тиреотропный гормон (тиреотропин). Под влиянием тиреотропина стимулируется образование в щитовидной железе тироксина и трийодтиронина. Тиреотропин увеличивает секреторную активность тиреоцитов за счет усиления в них пластических процессов (синтез белка, нуклеиновых кис­лот) и увеличенного поглощения кислорода. В результате ускоряются практически все стадии синтеза гормонов щитовидной железы. Под влия­нием тиреотропина активируется работа «йодного насоса», усиливаются процессы йодирования тирозина. Кроме того, увеличивается активность протеаз, расщепляющих тиреоглобулин, что способствует высвобождению активного тироксина и трийодтиронина в кровь.

Гонадотропные гормоны (гонадотропины). В аденогипофизе вырабатывается 2 гонадотропина — фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ). ФСГ действует на фолликулы яичников, ускоряя их со­зревание и подготовку к овуляции. Под влиянием ЛГ происходит разрыв стенки фолликула (овуляция) и образуется желтое тело. ЛГ стимулирует выработку прогестерона в желтом теле. Оба гормона влияют также на мужские половые железы. ЛГ действует на яички, ускоряя выработку тес­тостерона в интерстициальных клетках — Лейдига. ФСГ действует на клетки семенных канальцев, усиливая в них процессы сперматогенеза.

Соматотропный гормон (соматотропин). Является гормоном, специфическое действие которого проявляется в усилении процессов роста и физического развития. Органами-мишенями для него являются кости, а также образования, богатые соединительной тканью, — мышцы, связки, сухожилия, внутренние органы, а также клетки иммунной системы. Стимуляция процессов роста осуществляется до 20—25 лет за счет анаболиче­ского действия соматотропина.

. Пролактин. Эффекты этого гормона заключаются в следующем:

· усиливаются пролиферативные процессы в молочных железах и ускоря­ется их рост;

· усиливаются процессы образования и выделения молока. Секреция пролактина возрастает во время беременности и стимулируется рефлектор- но при кормлении грудью. Благодаря специфическому действию на мо­лочную железу пролактин называют маммотропным гормоном;

· увеличивается реабсорбция натрия и воды в почках, что имеет значение для образования молока. В этом отношении он является синергистом альдостерона;

· стимулируются образование желтого тела и выработка им прогестерона.

Гормоны нейрогипофиза. Антидиуретический гормон (АДГ). В общем виде действие АДГ сводится к двум основным эффектам:

· стимулируется реабсорбция воды в дистальных канальцах почек.

· в больших дозах АДГ вызывает сужение артериол, что приводит к увеличению АД. В связи с этим он получил также название «вазопрессин».

Окситоцин. Эффекты этого гормона реализуются главным образом в двух направлениях:

· окситоцин вызывает сокращение гладкой мускулатуры матки

· окситоцин принимает участие в регуляции лактации: усиливает сокра­щение миоэпителиальных клеток в молочных железах и тем самым спо­собствует выделению молока.

Содержание окситоцина в крови возрастает в конце беременности, в послеродовом периоде. Кроме того, его продукция стимулируется рефлекторно при раздражении соска в процессе грудного вскармливания.

Щитовидная железа

Основной структурно-функциональной единицей щитовидной железы является фолликул.

Фолликулы заполнены коллоидом и содержат гормоны тироксин и трийодтиронин, которые связаны с белком тиреоглобулином. В межфолликулярном пространстве проходят капилляры, обеспечивающие их оби­льную васкуляризацию. В щитовидной железе объемная скорость кровото­ка выше, чем в других органах и тканях. В межфолликулярном простран­стве находятся также парафолликулярные клетки (С-клетки), в которых вырабатывается гормон тиреокальцитонин.

Биосинтез тироксина и трийодтиронина осуществляется за счет йодирования аминокислоты тирозина, поэтому в щитовидной железе активно поглощается йод. Содержание йода в фолликулах в 30 раз превышает его концентрацию в крови, а при гиперфункции щитовидной железы это со­отношение становится еще больше.

Действие гормонов щитовидной железы проявляется резким усилением клеточного метаболизма. При этом ускоряются все виды обмена веществ (белковый, липидный, углеводный), что приводит к увеличению энергообразования и повышению основного обмена. В детском возрасте это имеет существенное значение для процессов роста, физического развития и энергетического обеспечения созревания ткани мозга, поэтому недостаток гормонов щитовидной железы у детей приводит к задержке умственного и физического развития (кретинизм). У взрослых при гипофункции щито­видной железы наблюдается торможение нервно-психической активности (вялость, сонливость, апатия); при избытке гормонов, наоборот, наблюда­ются эмоциональная лабильность, возбуждение, бессонница.

В результате активизации всех видов обмена веществ под влиянием гормонов щитовидной железы изменяется деятельность практически всех

органов. Усиливается теплопродукция, что приводит к повышению температуры тела. Ускоряется работа сердца (тахикардия, повышение АД, увеличение минутного объема крови), стимулируется деятельность пищеварительного тракта (повышение аппетита, усиление перистальтики кишечника, увеличение секреторной активности). При гиперфункции щитовидно железы обычно снижается масса тела. Недостаток гормонов щитовидно железы приводит к изменениям противоположного характера.

Высокий уровень в крови тиреоидных гормонов вызывает повышенную возбудимость, учащенное сердцебиение, тремор, высокую утомляемость, исхудание, повышение либидо. Многие из этих эффектов объясняются тем, что тиреоидные гормоны изменяют чувствительность тканей к катехоламинам, так как стимулируют экспрессию β-адренергических и подавляют экспрессию α-адренергических рецепторов.

Кальцитонин (тиреокальцитонин) снижает уровень кальция в крови. Действует на костную систему, почки и кишечник, вызывая при этом эффекты, противоположные действию паратирина. В костной ткани тиреокальцитонин усиливает активность остеобластов и процессы минерализа­ции. В почках и кишечнике угнетает реабсорбцию кальция и стимулирует обратное всасывание фосфатов. Реализация этих эффектов приводит к гипокальциемии.

Околощитовидные железы

Регуляция обмена кальция осуществляется в основном за счет действия паратирина и кальцитонина.

Паратгормон (паратирин, паратиреоидный гормон) синтезируется в околощитовидных железах; обеспечивает увеличение уровня кальция в крови. Органами-мишенями для этого гормона являются кости и почки. В костной ткани паратирин усиливает функцию остеокластов, что способствует деминерализации кости и повышению уровня кальция и фосфора в плазме крови. В канальцевом аппарате почек паратирин стимулирует ре­абсорбцию кальция и тормозит реабсорбцию фосфатов, что приводит к гиперкальциемии и фосфатурии.При удалении околощитовидных желез животное погибает от тетанических судорог. Это связано с тем, что в случае низкого содержания кальция в крови резко усиливается нервно-мышечная возбудимость. При этом дей­ствие даже незначительных по силе внешних раздражителей приводит к сокращению мышц.

Гиперпродукция паратирина приводит к деминерализации костной тка­ни и развитию остеопороза. Резко увеличивается уровень кальция в плаз­ме крови, в результате чего усиливается склонность к камнеобразованию в органах мочеполовой системы. Гиперкальциемия способствует развитию выраженных нарушений электрической стабильности сердца, а также образованию язв в пищеварительном тракте, возникновение которых обусловлено стимулирующим действием ионов Са²⁺ на выработку гастрина и соляной кислоты в желудке.

Надпочечники

В надпочечниках выделяют корковое и мозговое вещество. Корковое вещество включает клубочковую, пучковую и сетчатую зоны. В клубочковой зоне происходит синтез минералокортикоидов, основным представи­телем которых является альдостерон. В пучковой зоне синтезируются глюкокортикоиды. В сетчатой зоне вырабатывается небольшое количество по­ловых гормонов.

Альдостерон усиливает в дистальных канальцах почек реабсорбцию Nа⁺; одновременно увеличивая при этом выведение с мочой ионов К⁺. Это приводит к существенным изменениям гемодинамики — увеличивается ОЦК, возрастает АД. Вследствие усиленного обратного всасывания воды уменьшается диурез. При повышенной секреции альдосте­рона увеличивается склонность к отекам. За счет усиления процессов экссудации и отечности тканей альдостерон способствует развитию воспалительной реакции. Под влиянием альдостерона увеличивается так­же секреция ионов Н⁺ в канальцевом аппарате почек, что приводит к сни­жению их концентрации во внеклеточной жидкости и изменению кислотно-основного состояния (алкалоз).

Снижение секреции альдостерона вызывает усиленное выведение на­трия и воды с мочой, что приводит к дегидратации тканей, снижению ОЦК и уровня АД. В результате в организме возникают явления циркуля­торного шока. Концентрация калия в крови при этом, наоборот, увеличи­вается, что является причиной нарушения электрической стабильности сердца и развития сердечных аритмий.

Глюкокортикоиды вызывают следующие эффекты:

Регуляция всех видов обмена веществ:

- белковый обмен: под влиянием глюкокортикоидов стимулируются про­цессы распада белка. Катаболизм белка приво­дит к снижению мышечной массы, остеопорозу; уменьшается также скорость заживления ран. Распад белка приводит к уменьшению со­держания белковых компонентов в защитном мукоидном слое, покры­вающем слизистую оболочку пищеварительного тракта. Последнее способствует увеличению агрессивного действия соляной кислоты и пепсина, что может привести к образованию пептических язв (ульцерогенный эффект глюкокортикоидов);

- жировой обмен: глюкокортикоиды усиливают мобилизацию жира из жировых депо и увеличивают концентрацию жирных кислот в плазме крови. Вместе с тем увеличивается отложение жира в области лица, груди и на боковых поверхностях туловища;

- углеводный обмен: введение глюкокортикоидов приводит к увеличению содержания глюкозы в плазме крови (гипергликемия).

Противовоспалительное действие:

- глюкокортикоиды угнетают все стадии воспалительной реакции (альтерация, экссудация и пролиферация);

- стабилизируют мембраны лизосом, что предотвращает выброс протеолитических ферментов, способствующих развитию воспалительной реакции;

- нормализуют повышенную проницаемость сосудов и тем самым уме­ньшают процессы экссудации и отечность тканей, а также выделение медиаторов воспалительной реакции;

- угнетают процессы фагоцитоза в очаге воспаления;

- уменьшают выраженность лихорадочной реакции, сопутствующей воспалительному процессу

Противоаллергическое действие: изложенные выше эффекты, лежащие в основе противовоспалительного действия, во многом определяют также ингибирующее действие глюкокортикоидов на развитие аллергической реакции (стабилизации лизосом, угнетение образования факторов, уси­ливающих аллергическую реакцию, снижение экссудации и др.). Гипер­продукция глюкокортикоидов приводит к снижению числа эозинофилов в крови, увеличенное количество которых обычно является «маркером» аллергии.

Подавление иммунитета: угнетают как клеточный, так и гуморальный иммунитет, что связано со снижением образования антител и процессов фагоцитоза. Длительный прием глюкокортикоидов приводит к инволюции тимуса и лимфоидной ткани, являющихся иммунокомпетентными органами, вследствие чего уменьшается количество лимфоцитов в кро­ви.

Участие в формировании оптимального уровня АД, повышают чувствите­льность сосудистой стенки к действию катехоламинов, что приводит к гипертензии.

Гипофункция коры надпочечников приводит к повышению утомляемости, исхуданию, анорексии, гиперпигментации кожи и снижению кровяного давления. Как правило, эти нарушения сопровождаются также дисбалан­сом электролитов: в крови понижается уровень ионов Nа⁺ и повышается К⁺ и Са²⁺. У мужчин снижается половая потенция, однако у женщин со­храняется способность к зачатию и вынашиванию ребенка, так как гормо­ны, образующиеся в плаценте и у плода, защищают мать от стероидной недостаточности.

При гиперфункции коры надпочечников развивается синдром Кушинга.

У детей причиной этой болезни чаще всего является аденома надпочечников, а у взрослых повышенный синтез кортизола вызывает АКТГ, гипер­секреция которого связана в основном с опухолью гипофиза.

При избыточном образовании половых гормонов в сетчатой зоне развивается адреногенитальный синдром двух типов — гетеросексуальный и изосексуальный. Гетеросексуальный синдром развивается при выработке гормонов противоположного пола и сопровождает­ся появлением вторичных половых признаков, присущих другому полу. Изосексуальный синдром наступает при избыточной выработке гормонов одноименного пола и проявляется ускорением процессов полового раз­вития.

Катехоламины. В мозговом, веществе надпочечников содержатся хромаффинные клетки, в которых синтезируются адреналин и норадреналин. Примерно 80 % гормональной секреции приходится на адреналин и 20 % — на норадреналин. Продукция этих гормонов резко усиливается при возбуждении симпатической части автономной нервной системы. В свою очередь выделение этих гормонов в кровь приводит к развитию эффектов, аналогичных действию стимуляции симпатических нервов. Разница состоит лишь в том, что гормональный эффект является более длительным.

Поджелудочная железа

Эндокринная активность поджелудочной железы осуществляется панкреатическими островками (островки Лангерганса). В островковом аппара­те представлено несколько типов клеток:

· α-клетки, вырабатывающие глюкагон;

· β-клетки, вырабатывающие инсулин;

β-клетки составляют большую часть островкового аппарата поджелу­дочной железы (примерно 60 %). Они продуцируют инсулин, который влияет на все виды обмена веществ, но прежде всего снижает уровень глюкозы в плазме крови.

Под воздействием инсулина существенно увеличивается проницаемость клеточной мембраны для глюкозы и аминокислот, что приводит к усилению биоэнергетических процессов и синтеза белка. Влияние инсулина на жировой обмен в конечном счете выражается в усилении процессов липогенеза и отложении жира в жировых депо.

Недостаточная секреция инсулина приводит к развитию сахарного диабета. При этом резко увеличивается содержание глюкозы в плазме крови, возрастает осмотическое давление внеклеточной жидкости, что приводит к дегидратации тканей, появлению жажды. Поскольку глюкоза относится к «пороговым» веществам, то при определенном уровне гипергликемии тор­мозится ее реабсорбция в почках и возникает глюкозурия. Вследствие того что глюкоза является осмотически активным веществом, в составе мочи возрастает также количество воды, что приводит к увеличению диуреза (полиурия). Усиливается липолиз с образованием избыточного количества несвязанных жирных кислот; образуются кетоновые тела. Катаболизм бел­ка и недостаток энергии (нарушена утилизация глюкозы) приводит к асте­нии и снижению массы тела.

Избыточное содержание инсулина в крови вызывает резкую гипогликемию, что может привести к потере сознания (гипогликемическая кома).

α-клетки, составляющие примерно 15 % островковой-ткани, вырабатывают глюкагон, действие которого приводит к гипергликемии. В основе это­го эффекта лежат усиленный распад гликогена в печени и стимуляция процессов глюконеогенеза. Глюкагон способствует мобилизации жира из жи­ровых депо. Таким образом, действие глюкагона противоположно инсули­ну.

Половые железы

Мужские половые железы. В мужских половых железах (яички) происходят процессы сперматогенеза и образование мужских половых гормо­нов — андрогенов.

Сперматогенез осуществляется за счет деятельности сперматогенных эпителиальных клеток, которые содержатся в семенных канальцах. Выработка андрогенов происходит в интерстициальных клетках — гландулоцитах (клетки Лейдига), локализующихся в интерстиции между семенными канальцами и составляющих примерно 20 %от общей массы яичек. Небо­льшое количество мужских половых гормонов вырабатывается также в сетчатой зоне коркового вещества надпочечников.

К андрогенам относит­ся несколько стероидных гормонов, наиболее важным из которых являет­ся тестостерон. Продукция этого гормона определяет адекватное развитие мужских первичных и вторичных половых признаков (маскулинизирую­щий эффект). Под влиянием тестостерона в период полового созревания увеличиваются размеры полового члена и яичек, появляется мужской тип оволосения, меняется тональность голоса. Кроме того, тестостерон усили­вает синтез белка (анаболический эффект), что приводит к ускорению процессов роста, физического развития, увеличению мышечной массы. Тестостерон влияет на процессы формирования костного скелета — уско­ряет образование белковой матрицы кости, усиливает отложение в ней со­лей кальция. В результате увеличиваются рост, толщина и прочность кос­ти. При гиперпродукции тестостерона ускоряется обмен веществ, в крови возрастает количество эритроцитов.

Недостаточная секреция мужских половых гормонов приводит к развитию евнухоидизма, основными проявлениями которого являются задержка развития первичных и вторичных половых признаков, диспропорциональность костного скелета (несоразмерно длинные конечности при относительно небольших размерах туловища), увеличение отложения жира на груди в нижней части живота и на бедрах. Нередко отмечается увеличение грудных желез (гинекомастия). Недостаток мужских половых гормонов приводит также к определенным нервно-психическим изменениям, в частности к отсутствию влечения к противоположном полу и утрате других типичных психофизиологических черт мужчины.

Женские половые железы. В женских половых железах (яичники) происходит выработка эстрогенов и прогестерона. Секреция этих гормонов характеризуется определенной цикличностью, связанной с изменением продукции гипофизарных гонадотропинов в течение менструального цикла. Эстрогены, помимо яичников, в небольшом количестве вырабатываются в сетчатой зоне коркового вещества надпочечников. Во время беременности секреция эстрогенов существенно увеличивается за счет гормональной активности плаценты. Наиболее активным представителем этой группы гормонов является β-эстрадиол. Прогестерон представляет собой гормон желтого тела; его продукция возрастает в конце менструального цикла.

Под влиянием эстрогенов ускоряется развитие первичных и вторичных женских половых признаков. В период полового созревания увеличиваются размеры яичников, матки, влагалища, а также наружных половых органов. Усиливаются процессы пролиферации и рост желез в эндометрии. Эстрогены ускоряют развитие молочных желез, что приводит к увеличению их размеров, ускоренному формированию протоковой системы. Эстрогены влияют на развитие костного скелета посредством усиления активности остеобластов. Вместе с тем за счет влияния на эпифизарный хрящ тормозится рост костей в длину. Действие этих гормонов приводит к увеличению биосинтеза белка; усиливается также образование жира, избыток которого откладывается в подкожной основе, что определяет внешние особенности женской фигуры. Под влиянием эстрогенов развивается оволосение по женскому типу: кожа становится более тонкой и гладкой, хорошо васкуляризованной.

Основное назначение прогестерона заключается в подготовке эндометрия к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Под действием этого гормона усиливается пролиферация и секреторная активность клеток эндометрия, в цитоплазме накапливаются липиды и гликоген, усиливается васкуляризация. Усиление пролиферации и секреторной активности происходит также в молочных железах, что приводит к увеличению их размера.

Недостаточная секреция женских половых гормонов влечет за собой развитие характерного симптомокомплекса, основными признаками которого являются прекращение менструаций, атрофия молочных желез, вла­галища и матки, отсутствие характерного оволосения по женскому типу. Существенные изменения претерпевает костная система — задерживается окостенение зоны эпифизарного хряща, что стимулирует рост кости в длину. Как правило, это больные высокого роста, с несоразмерно удлиненными конечностями, суженным и уплощенным тазом. Внешний вид приоб­ретает мужские черты, тембр голоса становится низким.