Средства, действующие на исполнительные органы

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

(проф. Столярчук А.А.)

Сердечные гликозиды - сложные структуры растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием. Они имеют общность химического строения. Состоят из несахарной части - агликона или генина, представляющего собой стероидное ядро, к которому присоединено пятичленное или шестичленное лактомное кольцо и сахарного остатка, состоящего из одного или нескольких (до 4-х) молекул сахаров. Структура генина различается благодаря радикалам, в качестве которых могут быть чаще всего водород, гидроксил, метильная группа. Радикалы в определенной степени определяют свойства генина, на характер действия существенное влияние оказывает и гликон, хотя сам кардиотоническим действием не обладает. Сердечные гликозиды могут состоять из одного и того же генина, но иметь различные сахара в качестве гликона и, наоборот, разные генины содержат один и тот же сахарный остаток. Указанные изменения в структуре гликозида сопровождаются различными проявлениями фармакокинетических и фармакодинамических показателей препарата.

Растения, содержащие сердечные гликозиды, издавна применялись в народной медицине. Из них, например, наперстянка в 1650 году была включена в английскую Фармакопею, в 18 веке во французкую и германскую, в России наперстянку, как лекарственное растение, начали выращивать с 1730 года. Однако, датой внедрения наперстянки в научную медицину считается 1785 год, когда врач из Бирменгама Уайтеринг опубликовал книгу:”Значение наперстянки и некоторые ее лечебные применения при водянке и других заболеваниях с практическими замечаниями”.

В настоящее время изучено несколько видов наперстянки: пурпурная (Digitalis purpurea), крупноцветная (grandiflora), шерстистая (lanata), железистая или ржавая (ferruginea). Из них создают разные лекарственные препараты. Из других растений практическую значимость получили: Весенний горицвет (Adonis vernalis), изученный в 1880 году Н.А.Бубновым, Майский ландыш (Convallaria majalis) - Н.П.Богоявленским в 1882 году. Оба растения на основании опыта народной медицины изучены в клинике С.П.Боткина в начале эксперементально в физиологической лаборатории, руководимой И.П.Павловым, а затем в клинике.

Различные виды строфанта (Strophanthus gratus, kombe, hyspidus), произростающие на востоке Африки использовались для приготовления стрельного яда. В 1865 году Е.П.Пеликан установил у сока семян строфанта кардиотоксическое действие, в последующем Блюменау также в клинике С.П.Боткина обосновал экспериментально и клинически применил настойку строфанта в качестве кардиотоника. Из морского лука (Scilla maritima) создан препарат мепросцилларин.

Как носители сердечных гликозидов были изучены и многие другие растения: различные виды желтушников, олеандр, греческий обвойник, кендырь коноплевый, морозник краснеющий и др. Но они не нашли пока широкого применения, так как не имеют преимуществ перед выше перечисленными, а, наоборот, имеют недостатки.

Препараты сердечных гликозидов вводят per os, внутривенно медленно струйно или капельно, редко, в исключительных случаях, внутримышечно в связи с болезненностью и опасностью возникновения некрозов. В ЖКТ хорошо всасываются неполярные гликозиды, гидрофобные, растворимые в липидах. Они легко проникают через липидную оболочку клеточных мембран. К ним относятся дигитоксин, дигоксин, мепросцилларин. Полярные гликозиды плохо всасываются в кишечнике, хорошо растворимы в воде, они вводятся в/в: строфантин, коргликон. Ряд препаратов занимает как бы промежуточное положение между полярными и неполярными гликозидами: целанид, ацетилдигитоксин. адонизид и др. Эти препараты назначают внутрь и парентерально.

Неполярные гликозиды, всосавшись кровью, связываются с альбуминами, дигитоксин и гитоксин - до 95% количества, поступившего в кровь, а дигоксин - до 30%. Чем больше гликозида связывается с белками плазмы крови, тем медленнее насыщается им миокард и медленнее развивается действие. Такие гликозиды длительно циркулируют в крови, кумулируют. Они метаболизируются в печени, медленно превращаются в полярные соединения и в таком виде могут выводится почками. Длительность действия дигитоксина составляет 14-21 день, а дигоксина - 5-7 дней. Следует помнить, что при сердечной недостаточности 3-й степени, когда имеется застой в воротной вене, всасывание гликозидных кардиотоников в кишечнике нарушено. В этом случае препараты следует вводить парентерально или ректально. Препараты полярных гликозидов (строфантин, коргликон) хорошо растворяются в воде, в кишечнике практически не всасываются. При в/в введении с белками почти не связываются. Эффект их равивается в первые 5-10 минут, продолжается до 2-х суток строфантина и до 8-12 часов - коргликона. Большая часть этих препаратов выводится почками и лишь незначительная инактивируется в печени.

В/в сердечные гликозиды можно вводить только после предварительного растворения ампулированного препарата в 10-20 мл изотонического раствора натрия хлорида или в растворе глюкозы.

Сердечные гликозиды повышают тонус, сократимость, возбудимость миокарда; понижают автоматизм синусного узла и проводимость. На сердце оказывают систолическое и диастолическое действия. Первое характеризуется усилением систолы (увеличивается ударный объем), укорочением ее и повышением тургора мышцы. Второе - увеличением во времени диастолы. Указанные кардиальные эффекты можно зарегистрировать на ЭКГ:

Изменение систолы и диастолы под влиянием сердечных гликозидов положительно отражается, прежде всего, на уменьшении потребления кислорода и способствует более полному восстановлению энергетических ресурсов миокарда. В миокарде существенным образом изменяются обменные процессы: увеличивается работа без повышения потребления кислорода, утилизируется молочная кислота, что способствует ресинтезу АТФ, увеличивается содержание гликогена; стимулируется синтез РНК, переход актина глобулярного в актин фибрилярный, образование таким путем сократительного белка актомиозина; нормализуется соотношение клеточного и внеклеточного натрия и калия.

Под влиянием сердечных гликозидов улучшается коронарное кровообращение за счет расширения сосудов, стимулируется лимфообращение в миокарде. Системное артериальное давление может не изменятся. Однако, при сниженном оно нормализуется за счет усиления работы сердца; при повышении, часто обусловленном гиперкапнией, улучшение кровообращения устраняет гиперкапнию, гипоксию продолговатого мозга - АД нормализуется. Отмечается также перераспределение крови - отток ее из суженых сосудов брюшной полости в расширенные периферические сосуды. Уменьшается венозное давление.

Важным является диуретическое действие гликозидных кардиотоников. Оно обусловлено улучшением гемодинамики, угнетением канальцевой реабсорбции и, возможно, связано со снижением уровня альдостерона в крови под влиянием гликозидотерапии. Уменьшение альдостерона тормозит реабсорбцию натрия в канальцах и ведет таким путем к увеличению диуреза.

На ЦНС сердечные гликозиды оказывают хорошо выраженный седативный эффект и противосудорожное действие, как полагают, обусловленные усилением процессов торможения. Стимулируют тонус и сократительную функцию гладкомышечных органов (кишечник, желчный пузырь, бронхи, матка). Оказывают выраженное раздражающее, местноанестезирующее действие.

Механизм систолического действия обусловлен угнетением Na⁺, K⁺-АТФ-азы мембран кардиомиоцитов, с которой сердечные гликозиды связываются, вызывают конформационные изменения ее, что способствует входу Сa⁺⁺, увеличению концентрации его в клетках. Са⁺⁺ связывается с тропонином, обеспечивая образование актомиозина; тормозится также обратный захват Са⁺⁺ саркоплазматическим ретикуломом, чем пролонгируется его эффект. Кроме того, сердечные гликозиды являются либераторами эндогенных катехоламинов, высвобождая их из транспортных систем, осуществляющих обратный захват терминалями адренергических аксонов. Это ведет к активации фермента аденилатциклазы, которая превращает АТФ в циклический 3,5-АМФ. Последний повышает проницаемость мембран саркоплазматического ретикулома, митохондрий, мышечных волокон для Сa⁺⁺, увеличивает содержание его в миофибриллах. ЦАМФ увеличивает концентрацию в клетках кальмодулина - естественного активатора физиологической функции и процессов преобразования энергии; активирует фосфорилазу - стимулируются процессы гликолиза и липолиза. Таким путем осуществляется трофическое влияние сердечных гликозидов.

Диастолический эффект обусловлен угнетением проводимости по проводящей системе сердца, повышением тонуса блуждающего нерва; усиление систолы приводит к рефлекторному замедлению сокращений сердца в результате раздражения барорецепторов в аорте; уменьшение давления в полых венах также рефлекторно замедляет ритм сердечных сокращений.

Показания к применению: хроническая и острая сердечная недостаточность различного генеза; профилактика сердечной недостаточности, например, при инфекциях, гипертонии, перед операциями и др.; нарушение сердечного ритма - мерцание и трепетание предсердий, пароксизмальная тахикардия предсердий.

Противопоказания: брадикардия, атриовентрикулярная блокада, острый миокардит, перикардит.

Сердечные гликозиды лечебное действие оказывают в высоких нередко субтоксических дозах; токсические эффекты возникают приблизительно у 20-25% больных, а при инфаркте миокарда - чаще. Очень частой причиной токсического эффекта является гипокалиемия, существенное значение имеет адренергический механизм действия гликозидов в развитии гликозидной интоксикации.

Различают три фазы действия сердечных гликозидов:

Показатели	Терапевтическая	Претоксическая	Токсическая
1.Систола	усиление укорочение	усиление удлинение	усиление удлинение остановка
2.Ударный объем	увеличение	уменьшение	резкое уменьшение
3.Диастола	удлинение	укорочение	резкое укорочение
4.Минутный объем	повышение	уменьшение	резкое уменьшение
5.Кровоток	ускорение	замедление	значительное замедление
6.АД	нормализация	повышение	понижение
7.Венозное давление	снижение	-”-	повышение
8.Возбудимость проводящей системы	понижение	-”-, кроме синусного узла	АВ-блокада мерцание желудочков
9.Проводимость	-”-	повышение предсердий, понижение желудочков	блокада
10.Ритм	урежение	замедление, затем учащение	аритмия
11.Диурез	увеличение	уменьшение	анурия
12.ЖКТ	норма	диспепсия	диспепсия
13.ЦНС	седативный эффект	беспокойство, головная боль, нарушение сна	бессонница расстройство зрения, психозы

При возникновении гликозидной интоксикации следует прежде всего отменить их.Рекомендуется для восполнения дефицита калия вводить в/в капельно калия хлорид в 0,5% концентрации в изотоническом растворе глюкозы или натрия хлорида, панангин - 20-30 мл. При легкой степени интоксикации можно препараты калия назначить перорально, а также калийсберегающие диуретики (триамтерен). С целью восстановления K⁺, Na⁺-АТФ-азы вводят донатор сульфгидрильных групп - унитиол в 5% растворе в/м. В качестве противоаритмических средств назначают верапамил, дифенин, лидокаин, атропин. Для коррекции метаболических нарушений рекомендуются анаболические препараты (рибоксин), витаминные комплексы, аскорбиновая кислота. При выраженных нарушениях ЦНС - седативные средства, барбитураты.

Для профилактики гликозидной интоксикации рекомендуется сочетание их с витаминными комплексами (декамевитом), пиридоксином, токоферолом, калийсберегающими диуретиками, анаболическими средствами.

Из наперстянки пурпурной используется несколько препаратов:

Лист наперстянки - Folium Digitalis

Содержит дигитоксин и гитоксин, применяется в виде водного настоя из расчета 0,05 г листьев на один прием 3-4 раза в день.

Порошок листьев наперстянки - Pulvis foliorum Digitalis

Назначают внутрь и в суппозиториях по 0,05 г, выпускается также в таблетках по 0,05 г. Высшая разовая доза - 0,1 г, суточная - 0,5.

Кордигит - Cordigitum

Очищенный экстракт из листьев пурпурной наперстянки. Выпускается в таблетках по 0,0008 и в суппозиториях по 0,0008 и 0,0012. Применяют внутрь по 1 таблетке 2-4 раза в день или по 1 свече 1-2 раза в день.

Дигитоксин - Digitoxinum

Гликозид, выделенный из различных видов наперстянки. Белый кристаллический порошок.

Формавыпуска: табл. 0,0001 и суппозитории по 0,00015 г. Назначают в первые дни по 1 табл. 4 раза в сутки или по 1-2 свече 1-2 раза в сутки. Высшая разовая доза - 0,0005, суточная - 0,001 г.

Препараты наперстянки шерстистой:

Дигоксин - Digoxinum

Хорошо всасывается при приеме внутрь. В крови меньше, чем гликозиды наперстянки пурпурной, связывается с белками, меньше кумулирует.

Формавыпуска: табл. по 0,00025 и ампулы по 1 мл 0,025% раствор для внутривенного введения. При приеме внутрь эффект наступает через 1-2 часа, при внутривенном введении - через 20-30 минут.

Целанид - Celanidum, Син. Изоланид - Isolanid*

По действию сходен с дигоксином. Применяется внутрь в таблетках по 0,0025, в растворе 0,05% для приема внутрь по 10-20 капель, для в/в введения выпускается в ампулах по 1 мл 0,025% раствора. В.Р.Д. внутрь 0,0005, суточная - 0,001, в/в разовая - 0,0004, суточная - 0,0008 г.

Лантозид - Lantosidum

Новогаленовый препарат. Хорошо всасывается при приеме внутрь. Назначают по 15-20 капель на прием 2-3 раза в день. Эффект развивается через 20-30 минут.

Формавыпуска: флаконы по 15 мл.

Препараты горицвета

Трава горицвета - Herba Adonidis vernalis

Содержит гликозиды цимарин и адонитоксин. Гликозиды горицвета хорошо васываются при приеме внутрь, но менее активны гликозидов наперстянки, в организме быстро метаболизируются, почти не кумулируют. У горицвета хорошо выражено седативное и диуретическое действие.

Применение: относительно легкое течение хронической сердечной недостаточности и в качестве седативного средства при неврозах и вегетодистониях.

Настой готовят из расчета 0,5 сухой травы на прием (в.р.д. - 1,0; суточная - 5,0). Как седативное средство настой готовят с препаратами брома.

Адонизид - Adonisidum

Новогаленовый препарат, выпускается в склянках по 15 мл для приема внутрь по 20-30 капель 2-3 раза в день. Выпускается также в виде таблеток “Адонис-бром”, содержащих по 0,25 сухого экстракта горицвета и калия бромида.

Гликозиды горицвета в большей мере, чем другие, оказывают раздражающее действие.