Повреждение лизосом и пероксисом

При повреждении клеток ли­зосомы участвуют в процессе аутофагии, зах­ватывая и переваривая своими гидролазами в составе аутофагосом остатки разрушающих­ся органоидов.

Процесс удержания ферментов в лизосоме еще не ясен. Ведь ферменты весьма агрессивны. Ферменты лизосом могут действовать внутри клетки, расщепляя, растворяя внутриклеточные структуры. Они в фаголизосомах разрушают чужеродные и собственные стареющие клетки, то есть лизосомы участвуют в механизме разрушения собственных отживших клеток.

Лизосомальная мембрана весьма стабиль­на и не повреждается даже при наличии в лизосоме агрессивных энзимов, радикалов и кислой среды (рН в работающей лизосоме достигает 1.5-2 единиц). При обратимых по­вреждениях клетки, даже если они глубоки, пероксисомы и лизосомы не дают утечки аг­рессивного содержимого, несмотря на то, что в этих условиях может наблюдаться их значи­тельное набухание.

Гипоксия, ацидоз, радиация, голодание, избыток и недостаток ви­таминов А, Е и Д, ряд ядов (например, эндотоксины бактерий тифо-паратифозной груп­пы) и многие другие факторы увеличивают проницаемость лизосомальных мембран. При глубоком необратимом повреждении, некробиотические изменения в клетке всегда приводят к разрушению лизосом, что вызывает аутолиз клетки, неизбежный при некрозе. Выход ферментов за пределы клет­ки приводит к активации функциональных биохимических систем ограниченного протеолиза, липолиза и др. с образованием биоло­гически активных веществ.

При некоторых наследственных энзимопатиях лизосомы неспособны переварить те или иные субстраты (гликозаминогликаны, липиды или их комплексы, гликоген и др.). Подобные болезни характеризуются как тезаурисмозы или «болезни накопления», поскольку непереварен­ные субстраты образуют в лизосомах стойкие включения.

К лизосомальным болезням относятся бо­лезни накопления липидов и гликолипидов (например, наследственные ганглиозидозы — бо­лезнь Тея-Сакса и болезнь Зандхоффа, наслед­ственный галактоцереброзидоз — болезнь Краббе, наследственный сфинголипидоз — болезнь Ниманна-Пика), мукополисахаридозы (например, болезни Сан-Филипио А. В, С и О — гепарансульфатозы, болезнь Моркио —кератансульфатоз, болезнь Марото-Лами — дерматансульфатоз), гликогеноз 2 типа (болезнь Помпе или дефицит кислой мальтазы).

Клинические симптомы, как правило, касаются, главным образом, тех тканей, где в норме должен идти наиболее интенсивный лизосомальный гидролиз того или иного суб­страта.Общей чертой таких заболеваний нередко является нарушение психомоторного развития и иммунитета, потому что среди загруженных субстратами клеток оказываются нейроны и макрофаги.

Поражение ЦНС наиболее харак­терно для липидозов и глико (муко) липидозов, так как компоненты миелина и клеточных рецепторов — цереброзиды, сфинголипиды иих комплексы с углеводами — наиболее ши­роко представлены в нервной ткани.

Пероксисомы выполняют в клетке ряд важ­ных функций, включая образование и инактивацию перекиси водорода, окисление жир­ных кислот до ацетилкоэнзима А, окисление мочевой кислоты.Наследственный дефект, связанный с от­сутствием пероксисом, абсолютно смертелен и приводит к гибели новорожденных через не­сколько месяцев при явлениях иммунодефи­цита и гипоксии.

Пероксисомы обеспечивают кислородзависимый бактерицидный эффект при фагоци­тозе. Во время повреждения клетки альтера­ция пероксисом способствует процессам об­разования свободных радикалов. Нарушение утилизации жирных кислот позволяет этим субстратам формировать в цитоплазме детер­генты, что способствует омылению клетки и разрушению ее мембран.

Повреждение митохондрий

При многих клеточных повреждениях окисление в митохондриях тормозится.Если прекратится окисление в цикле трикарбоновых кислот, отсутствие возобновления протонового градиента приведет к прекраще­нию выработки АТФ.Если в цепи биологического окисления об­разуются разрывы из-за нехватки каких-либо коферментов или ингибирования энзимов — это также остановит работу митохондриаль­ного генератора. В обоих случаях возникает невозможность утилизации кислорода, не­смотря на его поставку — то есть тканевая гипоксия.

Разрывы в цепи биологического окисления могут быть вызваны авитаминозами по витаминам В, РР, Q, входящим в митохондриальные окислительно-восстановительные комплексы. К таким же последстиям приво­дит дефицит микроэлементов (в первую оче­редь, железа и меди). Не случайно, авитами­нозы по витаминам-коферментам биоокисле­ния и дефицит указанных микроэлементов имеют ряд общих симптомов, например, генерализованное поражение слизистых и кожи, эпителий которых является в норме высокоаэробной тканью.

Отравления мочевиной, фторотаном, се­роводородом и сульфитами также протека­ют с ингибированием тканевого дыхания. Цианистый калий — эффективно блокирует систему цитохромов, вызывая картину острой тканевой гипоксии, прежде всего, в миокарде (что вы­зывает синдром стенокардии) и мозге (что проявляется потерей сознания и остановкой дыхания).

Одним из факторов, нарушаю­щих нормальную работу митохондрий, мо­жет служить сам дефицит кислорода. Это происходит, если кислород не поступает в клетку в течение более или менее длитель­ного времени (3-5 минут для нейронов, 20-60 минут для миокарда или много часов — для фибробластов). Так как нехватка кисло­рода ломает митохондрии, все виды гипок­сии имеют парадоксальную и опасную тен­денцию — переходить в тканевую форму.

При нарушении окисления в митохондриях в цитозоле клетки растет концентрадия ацетил-КоА, увеличивается синтез и количест­во триглицеридов (жировая инфильтрация клетки). Ацетил-КоА при его большой концентрации ингибирует образование ацильных эфиров СЖК, то есть включение СЖК в энергообразование.Избыток ацетил-КоА и промежуточные продукты недоокисления СЖК подавляют тканевое дыхание. Наиболее характерными проявлениями повреждения мито­хондрий являются эффект разобщения окисления и фо­сфорилирования и угнетение клеточного дыхания.

Основным источни­ком АТФ при этом становится гликолитический путь окисления глюко­зы в цитозоле. Он в 18 раз менее эффективен, чем ее митохондриальное окисление и не может в достаточной мере компенсировать де­фицит макроэргов.

Активация гликолиза в последующем приводит к его торможению в результате накопления кислых продуктов гликолиза - молочной и пировиноградной кислот, ведущих к развитию внутриклеточного аци­доза. В условиях ацидоза снижается активность ряда ферментов гликолиза: фосфофруктокиназы, фосфатдегидрогеназы, гексокиназы, фосфорилазы.

Расстройства транспорта энергии.Заключённая в макроэргических связях энергия АТФ в норме доставляется от мест ресинтеза — митохондрий и цитозоля — к эффекторным структурам (миофибриллам, мембранным ионным насосам и др.) с помощью АДФ‑АТФ‑транслоказы (адениннуклеотидилтрансферазы) и КФК( креатинфосфокиназа).

Адениннуклеотидилтрансфераза обеспечивает транспорт энергии макроэргической фосфатной связи АТФ из матрикса митохондрий через их внутреннюю мембрану, а КФК переносит её далее на креатин с образованием креатинфосфата, который поступает в цитозоль. КФК эффекторных клеточных структур транспортирует фосфатную группу креатинфосфата на АДФ с образованием АТФ, который и используется в процессах жизнедеятельности клетки.

Было отмечено, что при воздействиях, повреждающих энергетику клетки, в первую очередь снижается содержание креатининфосфата. Так при 30 сек ишемии миокардиоцита снижение концентрации ATФ составляет 18%, а креатининфосфата 56%. Последнее свидетельствует о важности нарушения транспорта энергии при повреждении энергетики клетки.

Нарушение энергообразования и транспорта энергии в клетке приводит к торможению всех энергозавиcимых процессов,страдают, в частности, ферментные системы, регулирующие ионный баланс клетки: Са²⁺-зависимая АТФаза,

Мg²⁺-зависимая АТФаза,

К⁺- зависимая АТФаза,

Nа⁺- зависимая АТФаза.

Эти ферменты называют мембранными насосами, которые сдерживают распределение ионов по градиенту концентрации, т.е. переход Са²⁺, Nа⁺ и Мg²⁺ в клетку и К⁺ из клетки, и выводят Nа⁺, Мg²⁺, Са²⁺ из клетки в окружающую среду, и К⁺ в клетку против градиента концентрации.

При нарушении действия этих систем возникает ионный дисба­ланс и гибель клетки.

Мутации ядерных и местных генов, конт­ролирующих митохондриальные белки, как правило, не смертельны для клеток, которые способны выживать, переходя к анаэробному метаболизму. Однако, в тканях с высокой потребностью в кислороде (мышечная, нервная) при этом возникают клинически значимые нарушения, кроме того, вследствие усиленно­го гликолиза формируется метаболический ацидоз. Эти нарушения описаны у человека, как группа «митохондриальных болезней».

Характерные повреждения митохондрий при этих болезнях придают мышечным волок­нам изорванный вид. Органоиды увеличены, содержат кристаллические включения и кристы искаженной формы. При специальной гистологической окраске скопления митохон­дрий приобретают красный цвет, вследствие чего мышечные волокна при митохондриаль­ных болезнях описывают в патологической литературе, как «красные изорванные волок­на». Характерно компенсаторое увеличение количества митохондрий в клетках.Как правило, наследственные митохондриопатии выражаются в поражении головного мозга и мышц.

Роль митохондрий в процессе поврежде­ния клеток огромна. Их деструкция является решающим событием при смерти клетки от гипоксии.