Интегральные механизмы повреждения и гибели

КЛЕТКИ

Интактная клетка нахо­дится в неком стабильно-динамическом состо­янии гомеостаза-гомеореза, поддерживая оптимальный метаболический уровень, соответствующий текущим требованиям среды.При стимуляции различными сигналами клетка может перейти на новый уро­вень интенсивности своего функционирова­ния, не снижая своей жизнеспособности. При этом ее функциональные резервы уменьша­ются, но остаются достаточно существенны­ми.

Интенсивность метаболизма и функцио­нирования клеточных структур увеличивает­ся. Если это не сопровождается ограничением поставки или относительной нехваткой необ­ходимых метаболитов, то гомеорез сохраня­ется на новом стабильно-динамическом уровне и повреждений не возникает. В общем виде, такой ответ может быть назван клеточной адаптацией.

Включаются новые программы и происходит учащенное считывание старых. Это приводит к увеличению синтеза и сборки органоидов. Результатом является увеличение размера клетки и числа функционирующих структур в ней — то есть адаптация в форме гипертрофии. Примером может служить уве­личение массы миокарда и диаметра кардиомиоцитов при гиперфункции сердца, сопро­вождаемое внутриклеточным увеличением числа миофибрилл, митохондрий и других исполнительных элементов.

В ряде случаев управляющий сигнал по­зволяет клетке включить программу деления. И происходит адаптация в форме пролифе­рации клеток с увеличением их числа — гиперплазии. Так, при дефиците йода и пони­женном синтезе гормонов щитовидной же­лезы тиреотропный гормон гипофиза,секретируемый в ответ на гипотиреоз, сти­мулирует пролиферацию тиреоцитов и раз­витие зоба .Если адаптаци­онные возможности недостаточны или. если применяемые для адаптации и защиты про­граммы, вследствие своего несовершенства, сами порождают вторичные нарушения, сле­дует повреждение клетки.

Судьба клетки, претерпевающей повреж­дение, может быть различной.

Процессы, предшествующие гибели клет­ки, и представляющие собой начальные, обратимые стадии ее повреждения именуются паранекрозом. Паранекроз рассматривают как начальный этап повреждения клетки. Некото­рые изменения, свойственные паранекрозу, например, повышение сорбционных свойств цитоплазмы, отмечаются и при адаптации кле­ток к действию физиологических раздражителей.

Глубокая, частично необратимая стадия по­вреждения клетки, непосредственно предше­ствующая моменту ее смерти именуется не­кробиозом. Некробиоз иногда отождествляет­ся с собственно процессом гибели клетки.

Посмертные изменения необратимого ха­рактера, заключающиеся в постепенном фер­ментативном разрушении клетки и денатура­ции ее белков, называются некрозом.

Выделяют две основные разновидности некроза — коагуляционный и колликвационный. При коагуляционном или сухом некрозе в клетке развивается выраженный ацидоз и идет коагуляция белков и выраженное накоп­ление кальция с агрегацией элементов цитоскелета. Очаги такого некроза легко кальцифицируются. Ядро удаляется, а протеолиз бло­кируется или носит ограниченный характер, касаясь предшественников воспалительных медиаторов, вокруг возникает воспаление с выраженным отложением фибрина и фибриноидным набуханием межклеточного веще­ства. Данный тип некроза — самый частый. Он провоцируется тяжелой гипоксией в клет­ках миокарда при инфаркте, моделируется при действии концентрированной кислоты и вы­сокой температуры на ткани. Считается, что этот тип некроза характерен для богатых бел­ком и кальцием тканей и предусматривает ран­ние и серьезные повреждения митохондрий. Разновидность бактериального некроза с пре­обладанием коагуляции носит название сухой гангрены.

При колликвационном некрозе доминируют гидролитические процессы лизосомального аутолиза или гетеролиза при участии фагоци­тов. Ткань размягчается, процессы коагуляции и фибринообразования менее выражены, отме­чается значительное накопление активных гидроксильных радикалов и эндогенное омыление клеток, разрушающее мембраны.Колликвационный некроз моделируется действием сильных щелочей, его элементы отмечаются при отморожениях. Бак­териальные очаги некроза также часто дают колликвационную картину, так как лейкоциты вызывают выраженные цитолитические процес­сы. Очаги колликвационного некроза являются основой для формирования кист и пустот. Раз­новидностью бактериального некроза с преоб­ладанием колликвационного процесса являет­ся влажная гангрена.

Творожистый (казеозный) некроз при туберкулезе некоторые авторы считают комбинацией обоих типов некроза.

Все случаи клеточной гибели могут быть отнесены к одной из двух основных категорий, обозначаемых как насильственная и естествен­ная (программируемая) клеточная гибель(апоптоз).

Насильственная гибель возникает как след­ствие лишения клеток источников питания и кислорода или необратимого подавления важ­нейших метаболических путей химическими и физическими факторами. Принципиально важно различать гипоток­сическое повреждение клетки, механизм ко­торого запускается любыми воздействиями, вызывающими более или менее продолжитель­ное кислородное голодание и свободно-ради­кальное повреждение клетки, при котором она может подвергаться разрушению без первич­ной гипоксии, иногда даже в условиях избыт­ка кислорода.

Указанные механизмы могут комбиниро­ваться и взаимопроникать — так например, реперфузия или восстановление кровоснабжения ишемизированного участка миокарда сопровождается продукцией активных кисло­родных радикалов в поврежденных на стадии ишемической гипоксии митохондриях. Эти радикалы вызывают деструкцию клеточных мембран и вносят вклад в некробиотические процессы, спровоцированные гипоксией.

При остром отравлении кислородом основ­ным механизмом повреждения считается дей­ствие активных кислородных радикалов на мем­браны. Однако, в финальной стадии поврежде­ния деструкция митохондрий приводит к невозможности утилизовать кислород и разви­тию сопутствующей глубокой тканевой гипок­сии.

Физиологическая (программируемая) ги­бель интактной клетки имеет более сложную природу, так как она реализуется путем индукции генной активности и синтеза специфических белков (факторов), способных выступать в качестве триггеров клеточной гибели.

Механизмы апоптоза

Этот вид клеточной гибели представляет собой важнейший интегральный компонент эмбриогенеза, морфогенеза и роста тканей, а также гормонозависимой инволюции. Он, на­ряду с лизосомальной аутофагией участвует в механизмах таких клеточных адап­таций, как атрофия (уменьшение размеров клеток и числа функционирующих структур в них при сохранении жизнеспособности клет­ки) и гипоплазия (уменьшение органа вслед­ствие уменьшения числа клеток в нем при со­хранении его жизнеспособности).

Для обозначения процесса запрограмми­рованной клеточной гибели, морфологичес­ки и патохимически отличного от некробио­за, Н. Уолкер в 1968 году предложил термин «апоптоз».

Выделяют сле­дующие основные процессы, при которых доминирует гибель по типу апоптоза:

-Устранение клеток в раннем онтогенезе;

-Физиологическая инволюция и уравнове­шивание митозов в зрелых тканях и клеточ­ных популяциях;

-Реализация процессов атрофии и регрес­сия гиперплазии;

-Альтруистический суицид мутантных и пораженных вирусами клеток;

-Клеточная гибель после слабого воздей­ствия агентов, вызывающих при массирован­ном поражении некроз.

В процессе реализации апоптоза условно выделяют четыре стадии.

Стадия инициации.На этой стадии информационные сигналы рецептируются клеткой. Патогенный агент либо сам является сигналом, либо обусловливает генерацию сигнала в клетке и его проведение к внутриклеточным регуляторным структурам и молекулам

Стадия программирования.На этой стадии специализированные белки либо реализуют сигнал к апоптозу путём активации исполнительной программы (её эффекторами являются цистеиновые протеазы — каспазы и эндонуклеазы), либо блокируют потенциально летальный сигнал.Белки‑ингибиторы апоптоза (например, продукты экспрессии антиапоптозных генов Bcl–2, Bcl‑XL) блокируют апоптоз (например, путём уменьшения проницаемости мембран митохондрий, тем самым уменьшая вероятность выхода в цитозоль одного из пусковых факторов апоптоза — цитохрома C).Белки‑промоторы апоптоза (например, белки, синтез которых контролируется генами Bad, Bax, антионкогенами Rb или p⁵³) активируют эффекторные каспазы и эндонуклеазы.

Стадия реализации программы апоптоза (исполнительная, эффекторная) состоит в собственно гибели клетки, осуществляемой посредством активации протеаз и эндонуклеаз .Непосредственными исполнителями процесса «умертвления» клетки являются Ca²⁺,Mg²⁺‑зависимые эндонуклеазы (катализируют распад нуклеиновых кислот) и эффекторные каспазы (подвергают протеолитическому расщеплению различные белки, в том числе белки цитоскелета, ядра, регуляторные белки и ферменты).В результате разрушения белков и хроматина в процессе апоптоза клетка подвергается деструкции. В ней формируются и от неё отпочковываются фрагменты, содержащие остатки органелл, цитоплазмы, хроматина и цитолеммы — апоптозные тельца.

Стадия удаления фрагментов погибших клеток.На поверхности апоптозных телец экспрессируются лиганды, с которыми взаимодействуют рецепторы фагоцитирующих клеток. Фагоциты обнаруживают, поглощают и разрушают апоптозные тельца. Благодаря этому, содержимое разрушенной клетки не попадает в межклеточное пространство, а при апоптозе отсутствует воспалительная реакция. Этот признак отличает апоптоз от некроза, который сопровождается развитием перинекротического воспаления.

Апоптоз - генетически управляемый про­цесс, который может быть включен различны­ми пусковыми сигналами без какого — либо существенного предварительного поврежде­ния исполнительного аппарата клетки, хотя может и включиться после умеренного повреждения.

Принципиально важно, что при неспособ­ности вступить в апоптоз возникает неогра­ниченно пролиферирующий клон клеток, что ведет к серьезным нарушениям в многокле­точном организме и наблюдается, например, при онкологических заболеваниях.

ГИПОКСИЯ

Гипоксия– типический патологический процесс, возникающий в результате недостаточного поступления кислорода в организм или не полной утилизации кислорода тканями.