Механизмы регуляции транскрипции

Особенности экспрессии эукариотических генов

Сложность жизненного цикла многоклеточных организмов накладывает свои требования на особенности функционирования их генов.

1. Большое число генов и даже целые блоки их функционируют лишь на определенных стадиях эмбриогенеза и не транскрибируются в клетках взрослого организма.

Например, у человека к ним относятся гены α-фетопротеина. Экспрессия этих генов в клетках взрослого организма свидетельствует о развитии патологического процесса, в частности злокачественных новообразований в печени.

2. Тканеспецифический характер экспрессии "генов роскоши" обеспечивается различными механизмами. В этом случае ключевую роль играют специфические взаимодействия белковых факторов транскрипции с регуляторными последовательностями нуклеиновых кислот. Транскрипцию генов высших организмов осуществляют, по крайней мере, три различные РНК-полимеразы. При этом для промоторов каждой из них характерны специфические регуляторные последовательности нуклеотидов, с которыми взаимодействуют свои факторы транскрипции, изменяющие уровень транскрипции соответствующих генов.

3. В свою очередь, сами эукариотические факторы транскрипции реализуют новый, известный (в таком масштабе) только у эукариот механизм регуляции экспрессии генов на уровне транскрипции так называемого комбинаторного типа.

Молекулы факторов транскрипции обладают консервативными доменами, которые дают им возможность осуществлять высокоспецифические белок-белковые и белково-нуклеиновые взаимодействия. В результате, in vivo происходит объединение факторов транскрипции и других регуляторных белков, обладающих соответствующими доменами, в разных сочетаниях в большие регуляторные комплексы. Каждое новое сочетание факторов, число которых хотя и велико, но ограничено, придает комплексу уникальные регуляторные свойства, обеспечивая изменение специфичности его взаимодействия с регуляторными последовательностями ДНК и другими регуляторными белками аппарата транскрипции. В результате реализации такого механизма достигается беспрецедентная гибкость в модуляции уровней транскрипции эукариотических генов и соответственно в контроле экспрессии фенотипических признаков клетки и организма.

4. Не менее уникальна способность эукариот использовать для регуляции транскрипции своих генов изменения структуры хроматина. С помощью таких эффективных механизмов осуществляются репрессия и дерепрессия генов во время дифференцировки клеток, и соответствующее функциональное состояние отдельных генов, их больших массивов и даже целых хромосом может поддерживаться на протяжении всей жизни организма. Перестройки хроматина в окрестностях регуляторных участков генов происходят и в связи с более тонкой регуляцией их транскрипции.

5. Несмотря на то что изменение уровней транскрипции генов является одним из важнейших способов регуляции их экспрессии, такая стратегия - лишь одна из многих, используемых эукариотическими организмами для контроля биосинтеза, содержания и функционирования соответствующих продуктов генов: белков или нуклеиновых кислот. В процессе синтеза и после его завершения первичный транскрипт подвергается многочисленным посттранскрипционным модификациям и процессингу. Таким образом, генетической информации, заключенной в конкретном гене, недостаточно для полноценной экспрессии, и чтобы ген правильно функционировал, требуется координированная работа дополнительных генов.

6. Многие из модифицирующих генов активны не вблизи регулируемых генов, а в других тканях, удаленных от клеток-мишеней. Для осуществления такой передачи регуляторных сигналов на большие расстояния в организме присутствуют специальные системы, осуществляющие генерацию сигналов, перенос их к клеткам-мишеням, а также специфическое распознавание сигналов клетками, которым они адресованы.

МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ ТРАНСКРИПЦИИ

При исследовании механизмов регуляции экспрессии генов у животных обнаружены регуляторные белки, которые взаимодействуют со специфическими последовательностями нуклеотидов генов, получившие название факторов транскрипции. Больше тысячи этих белков разных организмов уже идентифицированы, а общее их число, по некоторым оценкам, составляет не менее нескольких тысяч.

Для того чтобы фактор транскрипции оказал специфическое действие на синтез РНК определенным геном, он прежде всего должен распознать этот ген и связаться с определенной последовательностью ДНК. Затем фактор транскрипции должен взаимодействовать с другими факторами или непосредственно с самой РНК-полимеразой для стимуляции или подавления транскрипции на этом гене. Кроме того, необходимость включения и выключения транскрипции в строго определенных месте и времени (тканеспецифическии характер экспрессии генов на разных стадиях онтогенеза организма) предполагает наличие механизмов контроля биосинтеза или активации самих факторов транскрипции для упорядочиванияихфункционирования.