Роль свободнорадикального некробиоза

Частично восстановленные (активные) кислородсодержащие радикалы (АКР) — это высокотоксичные химически реакционноспособные молекулы с нечетным количеством электронов, способные повреждать клеточные мембраны, хроматин и белки.

АКР — физиологические метаболиты и образуются в клетке при нормальном обмене веществ. Они вырабатываются в ЭПР ходе работы микросомальной окислительной системы цитохрома P₄₅₀, при функционировании митохондрий с участием так называемого убисемихинона, в лизосомах и пероксисомах под действием мембранных НАДФН-зависимых оксидаз. Радиолиз и фотолиз воды служат важным дополнительным источником гидроксилов при облучении клеток. При определенных условиях образуются и другие АКР, в частности, синглетный кислород и оксигалиды (гипохлорит и оксийодид). Они служат главными микробицидными агентами фагоцитов.Основными направлениями повреждающего действия АКР являются:

• Перекисное окисление липидов плазматической и внутриклеточных мембран, приводящее к освобождению медиаторов воспаления и токсинов (например, малональдегида, эпоксидов, эндопероксидов)

• Сшивка мембранных, внеклеточных и внутриклеточных липидов и белков через сульфгидрильные группы с инактивацией ферментов и рецепторов и образованием сульфид-радикалов, дисульфидов и сульфоновых кислот Процесс ведет к формированию белковых агрегатов (например, при катарактах хрусталика).

• Повреждение ДНК, остановка ее репликации и мутагенез, что может вызвать тератогенный или канцерогенный, а также цитостатический эффект.Принято считать, что АКР —участники любых видов клеточной гибели, по крайней мере, на ее конечных этапах, когда происходит деструкция внутриклеточных мембран и освобождение АКР из компартментов клетки.Это ситуации, когда повреждающий агент сам превращает воду и органические молекулы в свободные радикалы.Наконец, это химическое повреждение клеток, при котором свободные радикалы формируются из молекул токсина или лекарства при их метаболизме (например, отравление четыреххлористым углеродом).Легко заметить, что при всех вышеназванных процессах, когда гибель клетки идет с активным участием свободных радикалов отсутствует первичная гипоксия или она не является глубокой. Показано что высокие концентрации АКР могут индуцировать некробиоз, но средние и малые концентрации тех же АКР (например, перекиси водорода) способны включать программу апоптоза.

АНТИОКСИДАНТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ КЛЕТОК

Антиоксиданты — это молекулы, обладающие лабильным водородным атомом с неспаренным электроном:Основными разрушителями АКР служат ферменты каталаза, супероксиддисмутаза, глютатионпероксидаза, фосфолипид-глютатионпероксидаза и глютатионредуктаза.

По Каталаза и глютатионпероксидаза — это энзимы предупредительного действия поскольку они восстанавливают АКР (перекись водорода), провоцирующую цепной свободно-радикальный процесс, до неактивного состояния, Супероксиддисмутаза — фермент-прерыватель цепной реакции. Она превращает при наличии восстановительных эквивалентов, супероксидный анион, способный, как показано выше, формировать наиболее активные АКР, в менее активную перекись водорода, разрушаемую каталазой. Субстратами — прерывателями цепной реакции служат фенолы (например, токоферол) и амины (например, цистамин).

Третья разновидность антиоксидантов — хелатирующие агенты, способные связывать железо и другие металлы-катализаторы и разветвители цепных свободнорадикальных реакций (например, десферол и унитиол).Все упомянутые энзимы и их изоэнзимы являются металлоферментами. В состав их активных центров входят микроэлементы.Глутатионпероксидаза и фосфолипид-глутатионпероксидаза, утилизующие этот метаболит для инактивации перекиси водорода и липоперекисей с образованием спиртовой группы — это селеносодержащие ферменты. Различные тканевые изоферменты супероксиддисмутазы содержат цинк, или марганец и медь. Митохондриальная изоформа использует марганец, а цитозольные — цинк и медь. Каталаза является пероксисомальным железозависимым металлоферментом.Главные антиоксидантные субстраты клеток — это тиоловые соединения.К ним относятся глютатион, цистеин, Д-пеницилламин.Глютатион — важнейший компонент антиоксидантных систем печени, сердца, мозга, легких и клеток крови. Показана его защитная роль для эритроцитов — при гемолизе, для нейронов — при инсульте и нейродегенеративных заболеваниях, для альвеоцитов — при отравлении озоном, для кардиомиоцитов — при миокардиодистрофиях. Глютатион обладает радиопротекторными свойствами.Другая группа веществ, используемых клетками нашего организма для защиты от окислительного стресса — это витамины. Реактивирует глутатиондисульфид фермент глутатионредуктаза, зависимый от НАДФН и аскорбиновой кислоты. Витамин Е является сильнейшим антиоксидантом, так как ловит свободный электрон и не участвует в дальнейшей цепи. Протективное действие токоферола особенно выражено в отношении клеточных мембран. Активность токоферолов восстанавливается витамином С, как и активность системы глютатиона.Упомянутые витамины и микроэлементы, а также полифенолы (биофлавоноиды), б-липоевая кислота и в-каротин действуют в комплексе и составляют антиокислительный резерв клеток, определяющий их резистентность к свободно-радикальному повреждению.