Приложение 1. СУПЕРСЕМЕЙСТВО ИММУНОГЛОБУЛИНОВ

В работе иммунной системы огромную роль игра­ют белки суперсемейства иммуноглобулинов, кото­рое включает в себя 3 семейства белков: антитела (иммуноглобулины), рецепторы Т-лимфоцитов, бел­ки главного комплекса гистосовместимости.

Все они имеют доменное строение, состоят из гомологичных иммуноподобных доменов и вы­полняют сходные функции — взаимодействуют с чужеродными структурами, либо растворенны­ми в крови, лимфе или межклеточной жидкости (антитела), либо находящимися на поверхности клеток (собственных или чужеродных).

Антитела — специфические белки, вырабатывае­мые В-лимфоцитами в ответ на попадание в орга­низм чужеродной структуры, называемой антигеном.

Особенности строения антител

1. Простейшие молекулы антител состоят из 4 по­липептидных цепей: 2 идентичных легких —L, со­держащих около 220 аминокислот и 2 идентичных тяжелых — Н, состоящих из 440-700 аминокислот. Все 4 цепи антитела соединены множеством нековалентных и 4 дисульфидными связями

2. Легкие цепи антитела состоят из 2 доменов: вариабельного (V_C), находящегося на N-концевой области полипептидной цепи, и константного (C_L), расположенного на С-конце.

3. Тяжелые цепи обычно имеют 4 домена: один вариабельный (V_C), находящийся на N-конце, и 3 константных (C_H1, C_H2, C_H3 ) (рис.7).

4. Каждый домен иммуноглобулина имеет b-складчатую суперструктуру, в которой 2 остатка цистеина со­единены дисульфидной связью.

5. Между 2 константными доменами C_H1 и C_H2 имеется участок, содержащий большое количество остатков пролина, которые препятствуют формированию вторичной структуры и взаимодействию соседних Н-цепей на этом отрезке. Эта шарнирная область придает молекуле антитела гибкость.

6. Между вариабельными доменами тяжелых и легких цепей находятся 2 идентичных антигенсвязывающих участка, поэтому такие антитела часто называютбивалентами.

В связывании антигена с антителом участвует не вся аминокислотная последовательность вариабельных участков обеих цепей, а всего лишь 20—30 аминокислот, расположенных в гипервариабельных областях каждой цепи. Именно эти области определяют уникальную способность каждого вида антитела взаимодействовать с соответствующим комплементарным антигеном.

Антитела — одна из линий защиты организма против внедрившихся чужеродных организмов.Ихфункционирование можно разделить на два этапа: первый этап — узнавание и связывание антигена на поверхности чужеродных организмов, которые происходят благодаря наличию в структуре антите­ла антигенсвязывающих участков;второй этап — инициация процесса, благодаря которому антиген инактивируется и разрушается. Специфичность вто­рого этапа зависит от класса антител.

Существует 5классов тяжелых цепей, отличаю­щихся по строению константных доменов: a, d, e, g, m, в соответствии с которыми различают 5 клас­сов иммуноглобулинов: A, D, Е, G и М (рис 8).

Иммуноглобулины М

Иммуноглобулины М имеют две формы:

Мономерная форма — первый класс антител, про­дуцируемый развивающимся В-лимфоцитом. Впоследствии многие В-клетки переключаются на выработку других классов антител, но с тем же антигенсвязывающим участком. IgM встраивается в мембрану и выполняет роль антигенраспознающего рецептора. Встраивание IgM в мембрану клеток возможно благодаря нали­чию в хвостовой части участка 25 гидрофобных аминокислотных остатков.

Секреторная форма IgM содержит 5 мономерных субъединиц, связанных друг с другом дисульфидными связями и дополнительной полипептидной J-цепью.

Тяжелые цепи мономеров этой формы не содер­жат гидрофобной хвостовой части. Пентамер име­ет 10 центров связывания с антигеном. Секреторная форма IgM — основной класс анти­тел, секретируемых в кровь при первичном им­мунном ответе.

Рисунок 7. Доменное строение IgG

Иммуноглобулины G

В количественном отношении этот класс имму­ноглобулинов доминирует в крови (75% от всех Ig). IgG — мономеры, основной класс антител, секретируемый в кровь при вторичном иммунном ответе. После взаимодействия IgG с поверхностными антиге­нами микроорганизмов комплекс антиген—антитело:

— способен связывать и активировать белки систе­мы комплемента;

— может взаимодействовать со специфическими рецепторами макрофагов и нейтрофилов, что при­водит к фагоцитозу комплексов антиген—антитело и разрушению их в фагосомах;

— IgG — единственный класс Ig, способный прони­кать через плацентарный барьер и обеспечивать внутриутробную защиту плода от инфекций.

Иммуноглобулины А

Основной класс антител, присутствующий в сек­ретах (молоке, слюне, секретах дыхательных путей и кишечного тракта).IgA секретируются в основном в димерной фор­ме, где мономеры связаны друг с другом через до­полнительную J-цепь. IgA не взаимодействуют с системой комплемента и фагоцитирующими клетками, но, связываясь с микроорганизмами антитела, препятствуют их присоединению к эпителиальным клеткам и про­никновению в организм.

Иммуноглобулины Е

Иммуноглобулины Е представлены мономерами, в которых тяжелые e-цепи содержат, так же как и m- цепи, 1 вариабельный и 4 константных домена. IgE после секреции связываются своими С-концевыми участками с соответствующими рецепто­рами на поверхности тучных клеток и базофилов. В результате они становятся рецепторами для ан­тигенов на поверхности данных клеток (рис. 9).

После присоединения антигена к соответствую­щим антигенсвязывающим участкам IgE клетки по­лучают сигнал к секреции биологически активных веществ (гистамина, серотонина), которые в боль­шой мере ответственны за развитие воспалительной реакции и проявление таких аллергических реак­ций, как астма, крапивница, сенная лихорадка.

Связывание IgM с антигеном изменяет конфор­мацию IgM и индуцирует связывание его с первым компонентом системы комплемента и активацию этой системы. Если антиген расположен на поверх­ности микроорганизма, система комплемента вы­зывает нарушение целостности клеточной мембра­ны и гибель бактериальной клетки.

Рисунок 8. Строение иммуноглобулинов A, D, E, G, M

Иммуноглобулины D

Иммуноглобулины D обнаружены в сыворотке в очень небольшом количестве, являются мономерами. В тяжелых 5-цепях имеют 1 вариабельный и 3 кон­стантных домена. Выполняют роль рецепторов В-лимфоцитов. Взаимодействие специфических антигенов с ре­цепторами на поверхности В-лимфоцитов приво­дит к передаче этих сигналов в клетку и включению механизмов, обеспечивающих размножение дан­ного клона лимфоцитов.

Рисунок 9. Взаимодействие IgE с антигеном на поверхности тучной клетки.