Клинико-биохимические синдромы, свойственные печеночной недостаточности
Печеночная недостаточность, как указывалось выше, может проявляться или селективными нарушениями тех или иных функций, или тотальными метаболическими и функциональными расстройствами. Ниже приведена вся совокупность клинико-биохимических синдромов, свойственная тяжелой тотальной форме печеночноклеточной недостаточности:
1. Недостаточность белкового, жирового, углеводного обменов, разнообразные сдвиги интегративных метаболических показателей крови, нарушение постоянства содержания в крови различных фракций белков, липидов, а также глюкозы.
Нарушения обменных процессов клинически проявляется так называемым синдромом нарушенного питания (диспептическим синдромом, ухудшением аппетита, развитием тошноты, рвоты, неустойчивым стулом, слабостью, похуданием).
2. Синдром паренхиматозной желтухи, при которой нарушается способность печени обеспечивать синтез конъюгированнных форм билирубина, секреции его в желчные канальцы, а также элиминации из кровотока непрямого билирубина и уробилиногена, что приводит к сдвигу динамического равновесия процессов синтеза и экскреции желчных пигментов.
3. Синдром лихорадки, в основе которой может лежать несколько механизмов:
1) образование вторичных эндопирогенов возбужденными в зоне поражения печени макрофагами, лимфоцитами (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО, ИФН-γ, КСФ, лейкоцитарный пироген и др.);
2) действие экзогенных пирогенов факторов (бактерий, токсинов, вирусов).
При тяжелых, заболеваниях печени возможны подъемы температуры до 38–40°, сопровождающиеся нередко сдвигом в лейкоцитарной формуле, что является, безусловно, следствием усиления выброса КСФ, обладающих пирогенной активностью и способностью усиливать костномозговое кроветворение.
В тех случаях, когда печеночная недостаточность сопровождается развитием сепсиса и бактериального эндотоксикоза экзогенной или эндогенной природы, важная роль в развитии лихорадки должна быть отведана эндотоксинам, обладающим выраженной, пирогенной активностью.
Однако следует отметить, что характерной особенностью печеночной недостаточности является нарушение инактивации катехоламинов и стероидных гормонов, накапливающихся в избыточных концентрациях, вызывающих набухание митохондрий, разобщение окислительного фосфорилирования и дыхания, усиление теплообразования.
4. Синдром недостаточности детоксицирующей функции печени и развитие общей интоксикации. Селективная или тотальная печеночноклеточная недостаточность может проявиться совокупностью неспецифических функциональных и метаболических расстройств, обусловленных избыточным накоплением токсических продуктов эндогенного или экзогенного происхождения, ксенобиотиков, биологически активных соединений, гормонов.
К числу наиболее токсических соединений относятся продукты гниения белка в кишечнике: индол, фенол, скатол, аммиак, крезол, мочевина, билирубин, желчные кислоты, жирные кислоты с короткой цепью (бутановая, валерьяновая, капроновая, каприловая), ароматические аминокислоты, накапливающиеся при печеночной недостаточности в высоких концентрациях.
5. Синдром эндокринных расстройств.Как указывалось выше, печень является основным местом ферментативной инактивации глюкокортикоидов, андрогенов, эстрогенов, альдостерона и конъюгации стероидных гормонов с глюкуроновой и серной кислотами. Печень синтезирует транспортный белок для глюкокортикоидов — транскортин, обеспечивая инактивацию гормонов в крови в процессе связывания их с транскортином.
На ранних этапах печеночной недостаточности возможно повышение в крови уровня глюкокортикоидов, половых гормонов, что приводит к торможению активности аденогипофиза и снижению продукции им тропных гормонов. Последнее, в свою очередь, обуславливает развитие вторичной недостаточности половых желез, продукции глюкокортикоидов. У больных рано формируются такие симптомы, как снижение либидо, атрофия яичек, бесплодие, гинекомастия, атрофия молочных желез, матки, нарушения менструального цикла и другие нарушения. Стабильным в динамике печеночной недостаточности является развитие вторичного гиперальдостеронизма, обусловленного нарушением его инактивации. Гепатоциты являются одним из мест инактивации инсулина за счет фермента инсулиназы. При различных формах патологии возможны активация и инактивация этого фермента и соответственно фазные изменения уровня инсулина в крови. Однако следует отметить, что нарастание уровня контринсулярных гормонов в крови при печеночной недостаточности — глюкокортикоидов, катехоламинов может явиться причиной активации инсулиназы и соответственно снижения уровня инсулина в крови. Обращает на себя внимание тот факт, что изменения углеводного обмена при печеночной недостаточности обусловлены не только изменением соотношения в крови и тканях инсулина и контринсулярных гормонов, но и нарушением способности гепатоцитов элиминировать из кровотока глюкозу и другие субстраты синтеза гликогена. При этом возникает нарушение динамического равновесия в печени процессов гликогенеза, гликонеогенеза, гликолиза и гликогенолиза, что, в свою очередь, проявляется недостаточностью глюкостатической функции печени.
Недостаточность гепатоцитов может проявиться недостаточностью активности деиодиназ (дейодаз) печени, обеспечивающих дейодирование отработанных гормонов щитовидной железы, моно- и дийодтирозинов. При выпадении функции дейодиназ значительная часть йода выводится с мочой в виде дийодтирозина, что приводит к развитию дефицита йода эндогенного происхождения и вторичному нарушению функции щитовидной железы.
6. Синдром нарушения баланса витаминов.Как известно, печень участвует в обмене почти всех витаминов, обеспечивая их депонирование, частичное разрушение, регуляцию процессов всасывания в тонком кишечнике. При печеночноклеточной форме недостаточности, развитии холестаза, нарушается всасывание в кишечнике жирорастворимых витаминов: А, D, Е, К с последующим развитием гиповитаминоза, симптоматики кишечного рахита, геморрагического диатеза, активации процессов липопероксидации и дестабилизации биологических мембран. Печень является местом депонирования и активного метаболизма витаминов группы В, в частности В1, В2, В5, В12 . В случае недостаточности гепатоцитов нарушается участие этих витаминов во многих внутриклеточных реакциях как в самой печени, так и за ее пределами.
7. Геморрагический диатез. В развитии геморрагического диатеза при печеночной недостаточности играют роль несколько патогенетически взаимообусловленных механизмов. Прежде всего, повреждение гепатоцитов влечет за собой недостаточность синтеза К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), а по мере утяжеления печеночноклеточной недостаточности возникает дефицит синтеза и К-независимых факторов (I, V, VIII).
В то же время повреждение гепатоцитов под влиянием бактериальных, токсических, иммуноаллергических факторов влечет за собой усиленное поступление из поврежденных клеток в кровоток тромбопластических субстанций, индукции ДВС — синдрома, образование тромбоцитарных тромбов. Эти процессы требуют повышенного количества плазменных и тромбоцитарных факторов свертывания крови, в результате чего развивается коагулопатия потребления, усугубляется дефицит плазменных факторов свертывания крови, возникает тромбоцитопения потребления.
8. Синдром цитолиза.Развитие печеночноклеточной формы недостаточности различного генеза. Как указывалось выше, печеночноклеточная недостаточность развивается на фоне дистрофии, альтерации, некроза гепатоцитов, что, естественно, сопровождается повышением проницаемости всех биологических мембран клеток, в частности цитоплазматических, митохондриальных, лизосомальных. Последнее проявляется усиленным выходом белков-ферментов из гепатоцитов в кровь и повышением их активности во внеклеточных биологических жидкостях.
Индикаторные ферменты в зависимости от расположения в клетке разделяются на цитоплазматические (ЛДГ, АлАТ), митохондриальные (глутаматдегидрогеназа) и ферменты, встречающиеся в обеих клеточных структурах АсАТ и малатдегидрогеназа.
Следует отметить, что ферменты АсАТ и АлАТ встречаются не только в печени, но и в сердечной и скелетной мускулатуре, в почках. В связи с этим увеличение активности этих ферментов в сыворотке может быть при деструктивных процессах в указанных органах. Изофермент ЛДГ содержится в сердечной, скелетной мышцах, в печени, легких, крови.
Наибольшее повышение содержания ЛДГ в крови характерно для гепатоцеллюлярной патологии, меньшее — для холестатических форм.
Экскреторные ферменты печени: щелочная фосфатаза, лейцинаминопептидаза, 5-нуклеотидаза, γ‑глутамилтранспептидаза локализованы в норме на каналикулярной мембране гепатоцита, обращенной в желчный капилляр. Повышение активности этих ферментов в крови, по общепринятому мнению, является маркером холестатического повреждения цитоплазматической мембраны гепатоцита.
Увеличение содержания в крови всех вышеперечисленных ферментов свидетельствует о гапатобилиарном поражении и совпадает с повышением активности щелочной фосфатазы.
Повышение уровня активности в крови таких ферментов как глутаматдегидрогеназа, малатдегидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа свидетельствует о повреждении митохондрий, а такие ферменты, как кислая фосфатаза, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза, β‑глюкуронидаза, имеют лизосомальное происхождение.
9. Нарушение электролитного баланса и водно-солевого обмена.Как уже было отмечено, в процессе развития печеночноклеточной формы недостаточности формируется вторичный гиперальдостеронизм, обусловленный нарушением инактивации минералокортикоидов в печени. Одновременно нарушаются и процессы конъюгации глюкокортикоидов, что приводит к повышению их биологической активности и пролонгации действия эндогенных стероидных гормонов. Минералокортикоиды, а также глюкокортикоиды в концентрациях, превышающих физиологические, обладают способностью усиливать задержку натрия при одновременном увеличении экскреции калия в дистальных почечных канальцах, собирательных трубочках, в слизистой желудочно-кишечного тракта, в слюнных железах, что приводит к чрезмерной задержке натрия в тканях, повышению их гидрофильности, способствует развитию отека. Важными факторами развития отеков при печеночноклеточной форме недостаточности являются гипопротеинемия, гипоальбуминемия, снижение внутрисосудистого онкотического давления, обеспечивающие усиление транссудации жидкости из сосудов микроциркуляторного русла в ткани. И, наконец, развитие асцита при печеночной недостаточности обычно возникает на фоне хронических воспалительно-деструктивных процессов в печени, развития склероза и цирроза, портальной гипертензии, что приводит к усилению транссудации жидкости в брюшную полость.
10. Нарушения кислотно-основного состояния организма.Изменения кислотно-основного состояния у больных с печеночной недостаточностью имеют сложный генез и разнонаправленный характер в зависимости от длительности и тяжести течения патологии.
Во-первых, под влиянием избыточных концентраций минералокортикоидов возможно перераспределение электролитного баланса между клеткой и внеклеточной средой: на каждые 3 иона калия, теряемые клетками, внутриклеточно поступают 2 иона натрия и 1 ион водорода, таким образом, формируется интрацеллюлярный ацидоз и экстрацеллюлярный алкалоз. Во-вторых, поврежденные гепатоциты теряют способность элиминировать из кровотока аминокислоты, подвергать их переаминированию в орнитиновом цикле и дезаминированию, уровень аминокислот в крови возрастает. Одновременно возрастает содержание в крови жирных кислот, кетокислот, молочной, пировиноградной кислот, которые в недостаточной мере элиминируются из кровотока поврежденными гепатоцитами, недостаточно используются в реакциях гликонеогенеза. Избыточное накопление кислых продуктов в крови, не утилизируемых гепатоцитами, может стать причиной развития метаболического ацидоза.
Однако в ряде случаев у больных с печеночной недостаточностью возникает гипервентиляционный газовый алкалоз. Это обусловлено тем, что избыточные концентрации Н-ионов стимулируют бульбарный дыхательный центр, возникает компенсаторная реакция в виде гипер-, тахипноэ, направленная на избыточное удаление СО2 и компенсации кислотно-основного состояния.
У некоторых больных гипервентиляция легких может быть чрезвычайно активной, перерастая из реакции адаптации в реакцию декомпенсации. Чрезмерное удаление углекислоты из организма может привести к развитию газового алкалоза.
11. Синдром холестаза.Холестаз — состояние, характеризующиеся уменьшением поступления желчи в 12-перстную кишку вследствие нарушения образования, секреции и/или выведения желчи. Патологический процесс может локализоваться на любом участке от синусоидальной мембраны гепатоцита до дуоденального сосочка. Таким образом, холестаз может носить внепеченочный и внутрипеченочный характер. Внепеченочный холестаз обусловлен механической обструкцией желчевыводящих протоков вследствие их закупорки камнями, глистными паразитами, сдавления опухолью, развития воспалительного процесса и набухания слизистой 12-перстной кишки, стриктуры и дискинезии желчевыводящих путей. Для печеночноклеточной формы недостаточности обычно характерен внутрипеченочный холестаз, при котором отсутствует обструкция желчевыводящих путей. Этиологическим факторами внутрипеченочного холестаза являются бактериальные, токсические, иммуноаллергические и другие патогенные воздействия, вызывающие развитие печеночноклеточной формы недостаточности.
Основные клинические проявления холестаза: зуд кожи, желтуха и нарушение полостного пищеварения, всасывания жиров и жирорастворимых витаминов (А, D, Е, К), ахоличный или гипохоличный стул.
Зуд связывается с задержкой желчных кислот и раздражением нервных окончаний дермы, эпидермиса. Вероятно, зуд вызывается особыми соединениями, синтезируемыми при недостаточности печени, пруритогенами. В то же время основа зуда обусловлена избыточными концентрациями эндогенных опиоидных пептидов, воздействующих на центральные трансмиттеры.
Дефицит витамина D является одним из факторов печеночной остеодистрофии (остеопороз, остеомаляция, оссалгия). Отражением дефицита витамина К является геморрагический синдром. Клинические проявления дефицита витамина Е включают активацию процессов липопероксидации, дестабилизацию биологических мембран, индукцию старения клеток и канцерогенеза, у детей при гиповитаминозе Е возможно развитие мозжечковой атаксии, периферической полинейропатии, дегенерации сетчатки.
При истощении запасов витамина А в печени и нарушениях его всасывания в кишечнике при холестазе могут развиться нарушения темновой адаптации, «куриная слепота».
12. Недостаточность процессов кроветворения. Печень является местом депонирования витамина В12 фолиевой кислоты, железа. Как известно, в печени синтезируются такие транспортные формы белка трансферрина, как апотрансферрин, моножелезистый трансферрин А и В, дижелезистый трансферрин. Железо депонируется в печени в виде ферритина и гемосидерина. Таким образом, становится очевидной возможность развития железодефицитной анемии у больных с хронической формой печеночной недостаточности, когда нарушаются процессы синтеза железотранспортирующих белков печени, а также процессы депонирования железа.
Запасы витамина В12 в печени составляют около 2–5 мг, из организма ежедневно выводится с экскрементами около 2–5 мкг. В связи с этим дефицит витамина при значительном снижении его поступления или усвоения, но при нормальной структуре и функции печени, развивается лишь через 3–6 лет. В случае развития печеночноклеточной формы недостаточности нарушаются не только процессы депонирования витамина В12, но и синтез в гепатоцитах транспортного белка — транскобаламина II, что приводит к выраженным нарушениям костномозгового кроветворения.
13. Синдром нарушения функциональной активности сердечно-сосудистой системы имеет многофакторный генез. С одной стороны, очевидно, что развитие внутрипеченочного холестаза приводит к избыточному поступлению в кровоток желчных кислот и билирубина, оказывающих токсическое воздействие на сосудистую стенку, снижающих базальный сосудистый тонус. В то же время под влиянием избыточных концентраций желчи возможно усиление отрицательных воздействий блуждающего нерва на возбудимость, проводимость, сократительные свойства миокарда, что сопровождается значительным снижением систолического выброса и соответственно снижением артериального давления. Наконец, дистрофия, апоптоз, некроз гепатоцитов, свойственные печеночноклeточной форме недостаточности, сопровождаются снижением синтеза ангиотензиногена, в процессе метаболических превращений которого под влиянием ренина и превращающего фермента образуются ангиотензин I и II .
Естественно, что снижение образования ангиотензиногена I и II при печеночноклеточной форме недостаточности может привести к снижению базального и нейрогенного тонуса, регуляторами которого они являются.
14. Печеночная энцефалопатия характеризуется фазными нарушениями деятельности центральной нервной системы, лежащими в основе развития коматозного состояния. Энцефалопатия, развивающаяся как синдром хронической печеночной недостаточности, может быть эпизодической со спонтанным разрешением или интермиттирующей, длящейся месяцы или годы.
Печеночная кома развивается как финальный этап тяжелой тотальной декомпенсированной формы печеночной недостаточности.
Выделяют два варианта развития печеночной комы в соответствии с инициирующими патогенетическими факторами: шунтовый и печеночноклеточный.
В основе шунтовой печеночной комы лежат желчно-билиарный цирроз и развитие портальной гипертензии. Последняя ведет к развитию портокавальных анастомозов при участии пищеводных, геморроидальных, пупочных вен, по которым значительная часть крови «сбрасывается» в общий кровоток, минуя печень. При этом портальная кровь, содержащая большое количество не инактивиpованных в печени токсических соединений эндогенного происхождения, поступает в системы нижней полой вены, приводя к общей интоксикации.
В случае развития шунтовой печеночной комы значительная часть гепатоцитом может сохранять свою функцию, в частности желчеобразовательную и желчевыделительную, в связи с чем желтуха может отсутствовать или быть слабо выраженной. Степень интоксикации при шунтовой коме в значительной мере опpеделяется характером питания. Пища, богатая белком, приводит к выраженной интоксикации за счет всасывания токсических продуктов распада белка и поступления их в общий кровоток, среди них следует отметить аммиак, путрасцеин, кадаверин, метионин и др.
Печеночноклеточная кома возникает при массивном некрозе паренхимы печени, когда существенно снижается ее гомеостатическая и барьерная функции.
В основе развития печеночноклеточной комы лежит несколько взаимосвязанных механизмов:
1. Нарушение метаболизма аминокислот и белков, увеличение в крови свободного аммиака. Последнее обусловлено нарушением преобразования аммиака в opнитиновом цикле гепатоцитов в мочевину. Кроме того, часть мочевины, экскретируемой слизистой оболочкой кишечника, расщепляется уреазами микрофлоры с образованием аммиака, вновь всасывающегося в кровь. Избыток аммиака повреждает клетки органов и тканей, угнетает ферментативные реакции, в частности цикла трикарбоновых кислот, что приводит к дефициту АТФ.
Важным звеном развития печеночной энцефалопатии является повышенное использование в качестве энергетического субстрата в мышцах и других тканях аминокислот с разветвленной цепью (валина, лейцина, изолейцина). При этом, в кровь поступают ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин, триптофан), метаболизирующиеся в условиях нормы в печени. В случае развития печеночной недостаточности ароматические аминокислоты в избытке накапливаются в крови, проникают через гистогематический барьер, вызывая нарушения структуры и функции ЦНС. Так, под влиянием ароматических аминокислот тормозятся ферментные системы, превращающие тирозин в ДОФА, дофамин, норадреналин. При этом активируются альтернативные пути метаболизма ароматических аминокислот с избыточным образованием ложных медиаторов: октопамина, фенилэтиламина, серотонина и других, подавляющих нейтральную активность.
Одновременно нарастает поступление в кровь из кишечника высокотоксических продуктов распада аминокислот (индола, скатола, фенола), а также гнилостного разложения белков — путресцеина, кадаверина.
2. Нарушение метаболизма липидов, увеличение концентрации в крови и тканях жирных кислот с короткой цепью, образующихся в кишечнике под влиянием микрофлоры, (бутановая, валериановая, капроновая, каприловая кислоты). Жирные кислоты с короткой цепью оказывают прямое токсическое воздействие на нейроны и синапсы, блокируя трансмембранный перенос ионов и проведение импульса, ингибируют два основных пути утилизации аммиака (синтез мочевины и активность глутаминовй дегидрогеназы), что приводит к увеличению уровня аммиака и возрастанию его токсических эффектов.
Нарушение процессов эстерификации холестерина и его синтеза, свойственное печеночной недостаточности, сопровождается нарастанием уровня уксусной кислоты, обладающей в больших концентрациях цитотоксическим действием.
3. В развитии печеночной энцефалопатии определенный «вклад» вносят и нарушения метаболизма углеводов, недостаточность синтеза и запасов гликогена, что при тяжелых формах патологии может проявиться развитием гипогликемии.
4. Токсическое действие на структуры центральной нервной системы может быть обусловлено и избыточным накоплением водородных ионов в крови в связи с недостаточностью утилизации поврежденными гепатоцитами аминокислот в реакциях переаминирования и синтеза мочевины, а также нарушением элиминации из кровотока и использованием в реакциях глюконеогенеза аминокислот, жирных кислот, кетокислот, молочной, пировиноградной кислот.
В связи с этим одним из частных видов нарушений метаболизма является развитие негазового ацидоза при печеночноклеточной форме недостаточности.
5. В развитии печеночной энцефалопатиии определенная роль должна быть отведена развитию внутрипеченочного холестаза и избыточному поступлению в кровоток желчных кислот и билирубина, обладающих в больших концентрациях церебротоксическим действием.
Как указывалось выше, печеночная недостаточность может проявляться теми или иными клиническими синдромами, их совокупностью в зависимости от характера и степени тяжести патологии. Однако в основе развития практически всех синдромов, свойственных печеночной недостаточности лежат нарушение гомеостатической функции печени в отношении белкового, жирового, углеводного обменов, а также недостаточность детоксицирующей функции печени, что приводит к общей интоксикации.
В связи с этим целесообразно остановиться на детальной характеристике метаболических сдвигов при печеночной недостаточности.