Патогенез опухолей ( механизмы канцерогенеза)

Канцерогенез - длительный процесс накопления генетиче­ских повреждений. Латентный период (время от начальный изменений в клетке до первых клинических проявлений) мо­жет длиться до 10—20 лет. Возникновение опухоли - это мно­гостадийный процесс, включающий 3 этапа (стадии):

I этап - инициация (трансформация) — приобретение ис­ходной нормальной клеткой способности беспредельно раз­множаться. Все теории, исторически подготовившие базу для открытия молекулярных механизмов канцерогенеза, исходили из общей посылки, что превращение нормальной клетки в опу­холевую (трансформация, или инициация) является результа­том стойких изменений в геноме клетки - мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение. Вследствие это­го клетка становится инициированной (потенциально способ­ной к неограниченному размножению), но требующей для про­явления этой способности ряда дополнительных условий. Инициирующими факторами служат различные канцерогены, вызывающие повреждения ДНК.

Каковы же современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза? На сегодня установлено, что в нор­мальных клетках в ДНК имеется участок гомологичный по иуклеотидному составу онкогену вирусов, а точнее — для каж­дого из 20 известных ретровирусных онкогенов в геноме нор­мальных и опухолевых клеток различных видов животных имеется свой клеточный аналог. В нормальных клетках кле­точный аналог вирусного онкогена неактивен и назван протоонкогеном. В опухолевых клетках он активен и называется кле­точным онкогеном.

Переход неактивного клеточного онкогена (протоонкогена) в активный клеточный онкоген происходит под влиянием химических, физических и биологических канцерогенов. Вы­деляют 4 основных механизма активации протоонкогенов:

1. Включение (вставка) промотора. Промотор — это уча­сток ДНК, с которым связывается РНК-полимераза, иниции­руя транскрипцию онкогена. Проявлению активирующего дей­ствия промотора способствует его расположение рядом с про-тоонкогеном («в непосредственной близости»). В роли промо­торов для протоонкогенов могут выступать ДНК-копии опре­деленных участков онкорнавирусов, а также «прыгающие ге­ны», которые представляют собой мобильные сегменты ДНК, способные перемещаться и встраиваться в разные участки ге­нома клеток.

2. Амплификация, т.е. увеличение числа (копий) про­тоонкогенов,которые в норме обладают небольшой активнос­тью. В итоге общая активность протоонкогенов значительно возрастает, что в конце концов может привести к опухолевой трансформации клетки.

3. Транслокация протоонкогенов. Установлено, что пере­мещение протоонкогена в локус с функционирующим промо­тором превращает его в клеточный онкоген.

4. Мутации протоонкогенов. Введение в геном клетки хо­тя бы одной копии клеточного онкогена (мутация) сопровож­дается активацией протоонкогенов.

Вслед за превращением протоонкогенов в активные кле­точные онкогены начинается экспрессия активных клеточных онкогенов. Она проявляется в увеличении синтеза онкобелков или в синтезе структурно измененных онкобелков. Затем на­чинается превращение (трансформация) нормальной клетки в опухолевую благодаря следующим механизмам:

а) онкобелки соединяются с рецепторами для факторов роста и образуют комплексы, постоянно генерирующие сигна­лы к делению клеток;

б) онкобелки повышают чувствительность рецепторов к факторам роста или понижают чувствительность к ингибито­рам роста;

в) онкобелки сами могут действовать как факторы роста.

Говоря о трансформации неопухолевых клеток в опухоле­вые, следует остановиться на гипотезе Хьюгса, которая в из­вестной степени отвечает на вопрос, каким образом опухоле­вая клетка становится «бессметрной», т.е. утрачивает лимит Хейфлика и приобретает способность к постоянному делению. Согласно этой гипотезы, регуляция деления в каждой клетке осу­ществляется системой, состоящей из трех регуляторных генов:

1. Ген-инициатор клеточного деления, кодирующий синтез белка — инициатора клеточного деления.

2. Ген-репрессор I, который кодирует синтез белка — репрессора I. Репрессор I выключает функционирование гена-инициатора клеточного деления.

3. Ген-репрессор II, кодирующий синтез белка — репрессора II. Репрессор II выключает функционирование гена-ре-прессора I.

При активации гена-репрессора I синтезируется репрессор I, который выключает ген-инициатор клеточного деления, в результате этого прекращается синтез белка-инициатора кле­точного деления, и деление клеток прекращается. В свою оче­редь, ген-репрессор I находится под контролем гена-репрессо­ра II, который кодирует синтез репрессора II, а он ингибирует ген-репрессор I. И далее, компоненты белка инициатора кле­точного деления способны выключать (репрессировать) ген-репрессор II.

Таким образом, система регуляции клеточного деления работает по принципу обратной связи, что обеспечи­вает ей автономность и определенную интенсивность клеточ­ного деления. «Обратная связь» в работе системы генов, регу­лирующих клеточное деление, заключается в репрессии гена-репрессора II компонентами инициатора клеточного деления.

При повреждении гена-репрессора I (воздействие радиа­ции или химических канцерогенов) белок репрессор I не син­тезируется, а значит ген-инициатор клеточного деления все время продуцирует инициатор клеточного деления — в итоге отмечается постоянное бесконечное деление опухолевых кле­ток. Это так называемый мутационный канцерогенез.

Некоторые канцерогенные факторы, например, вирусы, мо­гут создавать устойчивое нарушение нормальной регуляции генома соматической клетки хозяина путем интеграции с ге­ном-репрессором II этой клетки. В результате этого инициа­тор клеточного деления может выключить только ген-репрес­сор II хозяина, а на вирусном гене, интегрированном рядом с геном-репрессором II в клетку хозяина, будет продолжаться синтез репрессора II — в итоге будет происходить безудерж­ное деление клеток (опухолевых). Такой канцерогенез назы­вается эпигеномным(геном клетки хозяина не подвергается мутации!).

II этап — промоция, или активизация опухолевых клеток. Трансформированные клетки длительное время могут оста­ваться в ткани в неактивной форме, а дополнительное воздей­ствие ко канцерогенных факторов запускает амплификацию он­когенов, активирует новые протоонкогены, вызывает дополни­тельные генные и хромосомные аберрации, обусловливает включение промотора. Промоторы - множество химических веществ, которые сами не вызывают повреждения ДНК и не являются канцерогенами, но их постоянное воздействие на инициированные клетки приводит к возникновению опухоли. Вследствие этого опухолевые клетки, до этого находившиеся в латентном состоянии, начинают интенсивно размножаться, образуя первичный опухолевый узел. Главное в промоции -стимуляция клеточного деления, вследствие чего создается критическая масса инициированных клеток, что обусловлива­ет высвобождение инициированных клеток из-под тканевого контроля и способствует - мутационному процессу.

III этап - опухолевая прогрессия, или стойкие качествен­ные изменения свойств опухоли в сторону малигнизации, воз­никающие по мере ее роста. Опухолевая прогрес­сия — это не просто увеличение опухоли в размерах, это каче­ственное изменение ее части с появлением по существу новой опухоли, обладающей ранее отсутствовавшими свойствами, что может быть связано с отбором клеточных клонов, а также с мутацией опухолевых клеток. Прогрессия опухоли осуществ­ляется посредством отбора клеточных популяций с их непре­рывным развитием в направлении все большей автономии, де­структивного роста, инвазивности, способности к образованию метастазов и поразительную приспособляемость к меняющим­ся условиям существования.

Опухолевая прогрессия в отличие от дифференцировки нормальных тканей происходит независимо и несопряженно (В.С. Шабад, 1980), а поэтому развитие опухоли никогда нель­зя считать завершенным. Прогрессия касается и первичных, и вторичных признаков. Первичным или «неотъемлемым» при­знаком опухоли является нерегулируемый рост, а остальные свойства: скорость роста, инвазивность опухоли, метастазирование и т.д., это «вторичные» свойства или признаки, которые как раз и изменяются в ходе прогрессии.

Трансформации нормальных клеток в опухолевые, промо­ции и опухолевой прогрессии способствуют ряд факторов: сни­жение антибластомной резистентности и противоопухолевого иммунитета (иммунодепрессия, иммунодефицит), ослабление «кейлонного надзора» за опухолью, эндокринный дисбаланс, гормонально-метаболические нарушения и др.

Опухолевый атипизм

Для опухолей характерен атипизм - отличия опухолевых клеток от нормальных. Он проявляется в относительной авто­номности роста, особенностях размножения, дифференцировки, метаболизма, структуры, функции и антигенного набора опухолевых клеток.

1. Одной из причин относительной автономности рос­таопухоли, увеличения ее массы является усиленная экспрес­сия канцерогенами ряда протоонкогенов (гомологов онкогенов ретровирусов), кодирующих синтез опухолевой клеткой онкопродуктов, которые нередко гомологичны факторам роста, их рецепторам и белкам, участвующим в пострецепторной пере­даче митогенного сигнала. Опухолевые клетки обладают спо­собностью продуцировать собственные факторы роста путем так называемой аутокринной секреции. Это α- и β-трансформирующие факторы, эпидермальный фактор роста, инсулиноподобные факторы роста I и II.

Эти факторы или регуляторные пептиды, продуцируемые самой опухолевой клеткой, обеспечивают утилизацию энерге­тических и пластических субстратов из окружающей среды и включают механизмы деления опухолевой клетки. Продуци­руемые опухолью ростовые факторы стимулируют последую­щий рост массы опухоли и снижают потребность новообразо­вания в экзогенных факторах роста. Полагают, что именно аутокрииная секреция факторов роста лежит в основе относи­тельной автономности опухоли, ее независимости от регуляторных внешних факторов.

2. Метаболический и энергетический атипизм. До на­стоящего времени не удалось выявить качественных измене­ний метаболизма опухолевых клеток, которые отличали бы их от нормальных. Все обнаруженные изменения в опухолевых клетках носят количественный характер и касаются изменений концентрации соединений, активности ферментов, размера транспорта метаболитов и других величин. Эти изменения ме­таболизма опухолевых клеток являются следствием наруше­ния регуляторных процессов в них, причем величина измене­ний метаболизма прямо связана со скоростью роста опухоли.

Особенности метаболизма углеводов. Типичным для опу­холевых клеток является анаэробный гликолиз — расщепле­ние глюкозы до лактата в присутствии кислорода. Причиной активации анаэробного гликолиза считается недостаток коферментов, особенно НАД, КоА-SН и тиаминпирофосфата, что препятствует аэробному распаду глюкозы в опухолевой клет­ке. Весьма характерно, что распад углеводов до пирувата и его превращение в лактат происходит в присутствии кислорода (этот феномен получил название отрицательного эффекта Пастера). Если имеется недостаток глюкозы (главного энергети­ческого субстрата опухолевых клеток), о чем свидетельствует гипогликемия, встречающаяся при разнообразных опухолях, то они способны окислять и другие субстраты.

Наиболее часто гипогликемия является следствием про­дукции инсулиноподобных факторов роста (ИФР-1 и ИФР-II) самой опухолью. Гены инсулина кодируют образование проинсулина (неактивный предшественник инсулина), струк­тура которого сходна с двумя инсулиноподобными факторами роста, которые образуются в печени. Наибольшая концентра­ция ИФР-1 выявлена в печени, нервной системе, глазу, лег­ких, сердце, скелетных мышцах, яичках, тимусе, лимфоузлах, жировой ткани, поджелудочной железе.

Кроме того, причинами паранеопластической гипоглике­мии могут быть: повышенная продукция соматостатина и ин­гибиторов инсулиназы, торможение гликогенолиза в печени, блокирование глюконеогенеза и повышенное потребление глю­козы опухолью.

Для опухолевых клеток характерно низкое содержание ми­тохондрий, что уменьшает интенсивность тканевого дыхания и изменяет способ ресинтеза АТФ, а именно: увеличивается доля АТФ, образуемой в ходе гликолиза и уменьшается доля АТФ, синтезируемая в процессе тканевого дыхания. Общая продукция АТФ в опухолевой клетке снижена по сравнению с нормальной.

Усиление гликолиза в опухолевых клетках обусловливает их высокую выживаемость в условиях гипоксии.

С увеличением размеров опухоли прогрессивно ухудшается ее васкуляризация, что также усиливает анаэробный гликолиз. В опухо­левых клетках активируется обмен глюкозы по пентозофосфатному шунту через аэробную (при участии глюкозо-6-фосфатдегилрогеназы) и анаэробную (при участии трансальдолазы и транскетолазы) ветви этого процесса, что обеспечивает повышенную продукцию рибозо-5-фосфата как основного про­дукта для синтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот.

В опухолевых клетках в несколько раз увеличивается ак­тивность гексокиназы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы — гликолитических ферментов (в итоге накапливаются недоокисленные продукты), а активность ферментов глюконеогенеза (глюкозо-6-фосфатаза, фруктозо-1,6-дифосфатаза, фосфоенолнируваткарбоксилаза и пируваткарбоксилаза) несколько снижена. И тем не менее, глюконеогенез в опухолевых клет­ках протекает с большей скоростью, чем в нормальных. Суб­стратом для этого процесса являются аминокислоты. Следует отметить, что ферменты глюконеогенеза обладают большим сродством к субстратам и хуже поддаются гормональной ре­гуляции.

Содержание гликогена в опухолевых клетках снижено, но это не типично для них, так как уменьшение содержания гли­когена отмечается и в нормальных клетках при быстром росте и регенерации тканей. Скорость гликогенолиза снижена.

Для злокачественного роста типичным является снижен­ный ответ гликемии на инсулин и сниженная в соответствии с этим толерантность к глюкозе. Учитывая, что синтез и вы­свобождение инсулина из клеток поджелудочной железы при опухолевом росте не меняется, нарушение следует искать на уровне рецепторов клеточных мембран.

Особенности белкового метаболизма. Обмен белков нару­шается не только в опухолевых клетках, но и в организме, по­раженном злокачественным ростом. На уровне опухолевых кле­ток интенсифицируется синтез онкобелков («опухолеродных» или «опухолевых» белков), которые обусловливают появление у опухолевых клеток характерных биологических свойств: бес­контрольность деления, утрата лимита Хейфлика, иммортализация (бессмертие) др.

Синтез онкобелков программируется активными клеточными онкогенами и в очень малых количе­ствах — их неактивными предшественниками, именуемыми протоонкогенами. Активные онкогены выявляются только в опухолевых клетках, а протоонкогены — во всех нормальных клетках. В опухолевых клетках отмечается уменьшение синте­за и содержания гистонов — белков-супрессоров синтеза ДНК.

На увеличение скорости белкового синтеза в опухолевых клетках влияет повышенная проницаемость цитоплазматических мембран для некоторых ключевых субстратов этого про­цесса. Опухолевые клетки представляются «пастью, откры­той для белков». Они изымают необходимые, незаменимые аминокислоты из крови без какой-либо регулировки этого про­цесса, влияя тем самым на состояние здоровых клеток. Резуль­татом этого становится не только быстрый рост опухолевых клеток, но и отрицательный азотистый баланс организма, что, как правило, сопровождается быстрым снижением массы тела и развитием кахексии. Кроме того, угнетаются процессы дезаминирования и переаминирования.

Изменения белкового состава крови у лиц с опухолевым процессом можно разделить на 2 группы:

1. Изменение количественного соотношения естественных белков плазмы крови.

2. Появление белков новых типов, связанных с возникно­вением или течением опухолевого роста.

Снижается синтез и концентрация сывороточного альбу­мина и повышается синтез α₁,α₂ и β- глобулинов. Прежде все­го, это относится к α₁- гликопротеиду, α₁-антитрипсину, церулоплазмину и трансферрину, в увеличении содержания кото­рых в сыворотке крови существенную роль играют внутрикле­точные гидролазы, освобождающиеся, при распаде опухолевых и неопухолевых клеток.

Развитие злокачественного роста в некоторых органах со­провождается появлением белков, синтез которых имел место только в эмбриональном периоде: альфа-фетопротеин, канцероэмбриональный антиген и хорионгонадотропин. Альфа-фе­топротеин синтезируется эмбриональными гепатоцитами и на­ходится в сыворотке эмбриона. В сыворотке крови взрослого человека этот белок обнаруживается при гепатоцеллюлярном раке печени, тератобластоме яичка и яичника. Он способен специфически связывать стероидные гормоны и один из изоферментов щелочной фосфатазы.

Повышенное содержание хорионгонадотропина отмечается во время беременности, но ес­ли его содержание возрастает без беременности, то следует ис­кать трофобластические опухоли.

Наиболее изученным при канцерогенезе и развитии опу­холи оказался метаболизм нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Установлено, что одним из первых проявлений злокаче­ственной трансформации является экспрессия генов, ответст­венных за кодирование ключевых ферментов анаболических и катаболических процессов. При этом вначале значительно по­вышается активность ферментов, участвующих в анаболичес­ких процессах, поэтому в опухолевых клетках повышается син­тез нуклеиновых кислот, отмечается их избыточное накопле­ние, что характерно для злокачественного роста. Активность ферментов, участвующих в катаболических процессах, вначале опухолевого роста снижается (а в организме повышаются, и усиливаются катаболические процессы), а затем повышается.

Особенности метаболизма липидов. В организме, поражен­ном злокачественным ростом, липиды выполняют роль источ­ника энергии и субстратов для образования сложных липидов, участвующих в построении и в обмене фосфолипидов цитоплазматических мембран. В первом случае в метаболизме не наблюдается никаких отклонений: липолиз происходит обыч­ными путями и регулируется гормонами, но постепенно запа­сы нейтрального жира иссякают. Поскольку при этом не от­мечается как правило повышения в крови кетоновых тел, мож­но полагать, что процесс их распада является аэробным.

Структурные липиды, фосфолипиды, образующие цитоплазматические мембраны в опухолевых клетках, по своему качественному составу принципиально не отличаются от та­ковых и в нормальных клетках. Отмечается лишь некоторое упрощение их полисахарид кого компонента. Обнаруживаются также количественное различие в представительстве отдель­ных видов фосфолипидов, входящих в мембраны различных опухолевых клеток.

Общее содержание фосфолипидов в опухолевых клетках повышено, ускорен их метаболический оборот. Это связано с быстрым синтезом и делением клеток, для которого необходи­мым условием является быстрый синтез липидных компонен­тов мембран. Отсюда и ускоренный метаболизм липидов в микросомальной фракции, где их молекулы и образуются. Ана­логично изменяется синтез холестерина.

Весьма характерен для опухолей феномен «субстратных ловушек». Он заключается в усиленном захвате и использова­нии субстратов для энергообразования (глюкозы), для постро­ения цитоплазмы (аминокислот — отсюда «ловушка азота») клеточных мембран (холестерина), для защиты от свободных радикалов и стабилизации мембран (антиоксидант α-токоферол). Эта особенность повышает выживаемость опухолевых клеток при контакте их с нормальными клетками в условиях инвазивного роста и метастазирования.

3. Физико-химический атипизм проявляется увеличени­ем содержания в опухолевых клетках воды и некоторых элек­тролитов. Увеличение содержания воды облегчает диффузию субстратов метаболизма внутрь клетки и его продуктов нару­жу. Далее, в опухолях в пересчете на сухую массу или на бел­ковый азот повышается содержание ионов натрия и кальция (в опухолевой клетке), в меньшей степени — калия и значи­тельно снижается концентрация магния.

Увеличение содержания калия в опухолевой клетке пре­пятствует в определенной мере развитию внутриклеточного ацидоза в связи с усилением гликолиза и накоплением молоч­ной кислоты. Концентрация ионов водорода увеличивается в периферической, растущей зоне опухоли благодаря интенсив­ному гликолизу и уменьшается в некротизирующейся зоне, обычно расположенной центрально, благодаря выходу из рас­падающихся структур опухолевых клеток больших количеств калия и белка.

В организме-носителе опухоли отмечается тенденция к развитию алкалоза. Полагают, что механизм его развития свя­зан с компенсаторным перераспределением (в ответ на резорб­цию из опухоли в кровь лактата) щелочных катионов из тка­ней в кровь.

В некротически измененной опухоли высвобождаются жирные кислоты, которые связываются с ионами кальция, об­разуя соли (мыла) и тем самым способствуют увеличению ио­нов кальция в опухолевой ткани. Снижение ионов калия ха­рактерно для опухолей, отличающихся высокой продукцией муцинов (например, аденокарцинома яичников), которые свя­зывают ионы калия. При быстрой потере массы тела и при раз­витии кахексии вследствие разрушения большого количества клеточных структур калия много выделяется с мочой.

Изменения концентрации кальция обычно вторичны и со­провождают опухоли эндокринных желез или метастазы в ко­сти. Часто отмечается недостаточность железа, что играет важ­ную роль в возникновении железодефицитной анемии.

Повышается величина отрицательного заряда поверхности опухолевых клеток вследствие накопления на ней анионов нейраминовой кислоты, что способствует увеличению их вза­имного отталкивания и проникновению по межклеточным щелям в нормальные ткани. Повышается также электропровод­ность и снижается вязкость клеточных коллоидов.

В последние годы установлено, что опухолевые клетки из­лучают митогенетические лучи — ультрафиолетовые лучи с длиной волны 190—325 нм. Они генерируются всеми клетка­ми, но наиболее интенсивно — делящимися. Эти лучи способ­ны стимулировать деление соседних клеток. Они были откры­ты А.Г. Гурвичем и получили название митогенетических лу­чей Гурвича. В крови животных, страдающих опухолями, об­наруживаются вещества, ингибирующие митогенетическое из­лучение опухолевых клеток. Их назвали тушителями митоге­нетических лучей.

4. Морфологический атипизм делят на тканевой и кле­точный. Тканевой атипизм сам по себе, без клеточного атипизма, характерен только для доброкачественных опухолей и заключается в нарушении нормального соотношения тканевых структур, в неравномерности волокнистых или мышечных пуч­ков, в образовании неправильных и неравномерных железис­тых ходов, в отсутствии выводных протоков у опухолей желе­зистого характера.

Клеточный атипизм.Опухолевая клетка сама по себе не несет черт специфичности, но по совокупности структурно-функциональных качеств она отличается от нормальной клет­ки организма, т.е. она атипична. Морфологическая атипия опу­холи может выражаться в нарушении органотипической, гистотипической и цитотипической дифференцировки.

Для доброкачественных опухолей характерны два первых признака; для злокачественных опухолей характерным явля­ется в первую очередь нарушение цитотипической дифферен­цировки, отражающее появление опухолевого роста на уровне клетки и ее органоидов. На светооптическом уровне морфоло­гические признаки атипии клеток выражаются в их полимор­физме или мономорфизме. Полиморфизм касается ядер, ядры­шек. Выявляется гиперхроматоз ядер, «комковатый» хрома­тин, полиплоидия, нарушение ядерно-цитоплазматического индекса (из-за укрупнения ядра), обилие митозов с преобла­данием среди них патологических.

Наряду с атипией, проявляющейся дедифференцировкой, анаплазией, катаплазией, отмечаются признаки дифференци­ровки опухолевых клеток с образованием в них специфичес­ких структур. Дифференцировка опухолевых клеток всегда не­полная, атипичная и афункциональная, но продукты дифференцировки позволяют установить тканевую принадлежность опухоли, а нередко — и ее гистогенез.

Дифференцировка вы­ражается не только в появлении структур, характерных для нормальных клеток данной ткани и органа. Она сопровожда­ется изменениями функции клеток и проявляется в форме вы­работки специфических структурных белков (коллагена, мио­зина), секретов (слизи), гормонов (паратгормон, глюкагон), изменений активности ферментов (фосфорилазы) и др.

Ультраструктура опухолевой клетки. Специфических электронно-микроскопических изменений, характерных для опухолевых клеток, не обнаружено. Описываемая обычно дез­организация цитоплазмы, преобладание в ней свободных ри­босом, увеличение ядра, инвагинация ядерной оболочки и из­менения митохондрий встречаются далеко не во всех опухо­лях, а если и выявляются, то далеко не во всех клетках дан­ной опухоли. Все это свидетельствует, по мнению академика Д.С. Саркисова, о том, что опухолевая клетка совершает не «шаг назад», а «шаг в сторону», что Р.Вепеке назвал «катаплазией».

Катаплазия (приставка «ката» означает движение вниз) - появление слабодифференцированных или недиффе­ренцированных клеток, похожих на эмбриональные. Опухоль может утрачивать частично или полностью тканеспецифпчес-кие признаки.

Было бы принципиальной ошибкой пытаться описать уль­траструктурную организацию опухолевой клетки вообще, т.е. какой-то средней, единой для всех опухолей клетки. И тем не менее выделяют 2 особенности опухолевых клеток: ультраст­руктурную органоспецифичность и ультраструктурный поли­морфизм. Крайне редко опухоли имеют мономорфную ультра­структуру. Они весьма разнообразны — в одной и той же опу­холи встречаются клетки, находящиеся на разных уровнях дифференцировки и функционального созревания. Вот поэто­му-то в опухолях можно выявить 2 группы клеток:

5. Антигенный атипизмопухоли состоит в разнонаправ­ленных изменениях антигенного состава ее клеток: антигеном упрощении и появлении новых антигенов. Под антиген­ным упрощением понимают утрату опухолевыми клетками ан­тигенов, имеющихся в исходно нормальных клетках. В опухолевых клетках появляются новые, отсутствовавшие в нормаль­ных клетках, антигены. Существует две гипотезы, объясняю­щие возникновение новых антигенов в опухолевых клетках:

а) новые антигены (неоантигены) возникают вследствие соматической мутации генома клетки;

б) новые антигены являются результатом реактивации гех участков генома, которые в ходе развития (дифференцировки) были ингибированы.

Как известно, большинство клеточных антигенов локали­зуется в цитоплазматической мембране и имеет природу инте­гральных белков. Обычно, это гликопротеиды, проникающие через всю толщу мембраны, а на поверхности оканчивающие­ся цепью или цепями олигосахаридов. Именно эти олигосахариды принимают участие в обеспечении таких жизненно важ­ный функций, как адгезия, контактное инициирование и отли­чие своих белков от чужих.

При злокачественной трансформации может происходить отщепление выступающих над поверхностью опухолевой клет­ки антигенных структур под влиянием протеаз, и тогда на по­верхность выходят детерминантные группы, локализующиеся глубже — криптоантигены. Кроме того, выявляется обеднение поверхностных углеводных структур трансформированных клеток. Такая упрощенная поверхностная структура менее все­го способна различать другие подобные обедненные структу­ры. Это приводит к утрате контактного торможения (ингибирования), суть которого заключается в том. что клетки, входя в контакт с клетками того же вида, перестают делиться.

В зоне злокачественного перерождения па поверхности клеток не только возникают новые антигены; но одновремен­но с этим идет процесс исчезновения некоторых, ранее при­сутствовавших поверхностных антигенов. Они могут попадать в кровь, и это будет иметь большое значение для диагностики опухолей. Из типично опухолевых антигенов, освобождающих­ся с поверхности клетки и выходящих в кровь, с диагностиче­ской целью можно использовать такие антигены, как:

— α₁-фетопротеин. Это гликопротеин (м.м. около 70 кД), образующийся в печени эмбриона. Его синтез прекращается после рождения и содержание его в крови находится на столь низких величинах, что можно обнаружить только радиоиммунным методом. Повышение его содержания характерно для ра­ка печени, а также для тератом различной природы и локали­зации;

— канцероэмбриональный антиген. Это также гликопротеид (м.м. 180—200 кД); выделено 3 различных вида данного ан­тигена. В физиологических условиях он имеется в клетках сли­зистой пищеварительного тракта и с их поверхности постоян­но выделяется в просвет кишечника. В крови его очень мало (следы) и он выявляется иммунохимически. Концентрация этого антигена в крови возрастает при раке прямой кишки, толстого кишечника, печени, бронхов, доброкачественных по­липах кишечника, язвенном колите. Содержание этого антиге­на может быть также повышено и при всех состояниях, кото­рые сопровождаются повышенной секрецией слизи: хроничес­кий бронхит, при курении.

Утрата опухолевыми клетками одних антигенов (органоспецифических) и появление в них эмбриональных антигенов (к которым не образуются антитела, поскольку они восприни­маются иммунной системой как свои) способствует «антиген­ной маскировке» опухолевых клеток и «неузнаваемости» их иммунной системой.

Кроме того, опухолевые клетки несут на своей поверхнос­ти туморассоциированные трансплантационные антигены — ТАТА. Именно эти антигены вызывают каскад реакций им­мунной системы, результатом которых является торможение роста опухоли или цитолиз трансформированных клеток.