Гибель клетки. Интегральные механизмы клеточной гибели. Некроз, Апоптоз. Некробиоз. Их механизмы и роль в норме и при патологических процессах

Посмертные изменения необратимого характера. заключающиеся в постепенном ферментативном разрушении клетки и денатурации ее белков называется некрозом. Глубока частично необратимая стадия повреждения клетки, непосредственно предшествующая моменту ее смерти – некробиоз. Механизм гипоксического некробиоза: на начальном этапе, при кислородном голодании в митохондриях снижается скорость аэробного окисления и окислительного фосфорилирования. Это ведет к понижению количества АТФ и возростанию АДФ. Снижаются функциональные возможности клетки, активируется фермент фосфофруктокиназа, это позволяет увеличить пропускную способность реакции анаэробного гликолиза. Клетка расходует гликоген, обеспечивая себя энергией за счет безкислородного распада глюкозы. Истощение запасов гликогена в клетке.Катехолоамины и глюкокортикоиды – усиливают гликолиз, гликогенолиз, глюконеогенез. Острая гипоксия создает условия, когда содержание лактата и свободного фосфата в клетках значительно возрастает. Отсюда ацидоз, вызывающий денатурацию белков и формирование в цитоплазме зерен. Ацидоз влияет на ФФК – кислотоугнетаемый фермент. Это лимитирует адаптацию: гипоксия усиливает гликолиз, гликолиз пораждает ацидоз, ацидоз тормозит гликолиз. В этой стадии формируется дефицит АТФ, поскольку аэробный механизм не работает из-за кислородного дефицита, а анаэробный – из-за ацидоза. Дефицит энергии не даетNA/К атфазе нормально работать, и результат выражается в утрате калий-натриевого градиента. Клетки утрачивают ионы калия, а вне клеток возникает избыток, вследствие положительный поверхностный заряд уменьшаяется и может меняться на отрицательный. Частичная утрата потенциала покоя делает клетки менее возбудимыми. Это способно нарушить, это способно нарушить коммуникацию между ними. Избыток натрия в клетке проникает в клетку, возникает гипергидратация. Дефицит энергии расстраивает работу цитоскелета. Нарушаются механизмы сбора микротрубочек. При гипоксии некоторых клеток, которым свойственны активные процессы липолиза, ранние стадии некробиоза сопровождаются накоплением липидов в клетках – жировая трансформация. В сердце – дифтирийный миокардит. Роль избытка ионизированного внутриклеточного кальция: Увеличение внутриклеточной концентрации кальция вначале обусловлено нехваткой энергии для работы кальций-магниевого насоса. Затем, при углублении гипоксии, кальций попадает в клетку массивным потоком — из его внутриклеточных резервуаров — митохондрий и цистерн гладкого ЭПР, а также через поврежденные клеточные мембраны. Это приводит к критическому нарастанию его концентрации. Избыток кальция активирует ядерные эндонуклеазы, фрагментирующие ДНК в межнуклеосомных участках. Это является важным элементом апоптоза, придающим процессу запрограммированной гибели клеток необратимость. При необратимом повреждении клетки митохондрии захватывают значительные количества кальция, это приводит к инактивации их ферментов, денатурации белков, стойкой утрате способности к продукции АТФ. Глубоко поврежденные митохондрии перестают быть акцепторами кислорода и субстратов. Омыление приводит к возрастанию детергентной активности цитозоля, который в буквальном смысле, растворяет липидные мембраны. Эндогенный детергентный эффект замыкает цепь фатальных событий, ведущих к «точке необратимости» некробиоза. Мыла разрушают мембраны органоидов и на клетку обрушивается удар гидролаз, активных радикалов. Таким образом, длительное повышение цитоплазматической концентрации активного кальция — это центральное звено клеточной гибели. Из-за этого нарушения запускаются несколько перечисленных выше патогенных механизмов, актуальных для гипоксического и свободнорадикального некробиоза, а также апоптоза.

Стадии повреждения: Обратимая и необратимая.

Обратимая: стадия повреждения и стадия восстановления.

Необратимая: паранекроз – некроз – аутолиз – фагоцитоз.

Начальная стадия повреждения – паранекроз: характерны - внутриклеточный ацидоз, исчезновение гликогена, повышение сорбционных свойств цитоплазмы (красители), потеря К⁺ и буферных систем клетки, набухание клетки и ее органелл.

Затем развивается некробиоз – необратимая стадия (это острый процесс, для хронического – термин «патобиоз» - пример: индуративный отек) – кариопикноз с кариолизисом и кариорексисом, полное прекращение продукции энергии и гибель клетки.

Некроз (вирхов)– это уже посмертные изменения клетки - ферментативное разрушение и денатурация белков (сухой – коагуляционный (доминирует раннее повреждение митохондрий, пример – действие кислот) и колликвационный (доминируют гидролазные процессы лизосом, пример – действие щелочей); комбинация их – казеозный некроз (туберкулезный например). Продукты распада клеток фагоцитируются, вокруг развивается воспаление.

Важное деление некробизоа по механизму: Гипоксический (недостаток кислорода) и свободно-радикальный (избыток кислорода) некробиоз (но чаще всего – смешанный тип).