Болезни как ферментопатии

Скорость метаболических реакций зависит от концентрации и активности определенных ферментов. В каждом метаболическом пути имеется такая реакция от которой зависит скорость всего пути – лимитирующая реакция и соответственно имеется фермент, который катализирует лимитирующую реакцию – ключевой фермент. Активность ферментов контролируются гормонами, доступностью кофакторов (витамины, ионы), ограничивается ростом концентрации одного из продуктов реакции.

Ферментопатия (энзимопатия) – отсутствие какого-либо фермента, снижение или нерегулируемое усиление его активности, приводящее к метаболическим расстройствам.

· Наследственные (врожденные) ферментопатии – возникают в результате мутации генов, кодирующих синтез фермента.

· Приобретенные – возникают при нарушении биосинтеза белковой части фермента (белковое голодание, дефицит аминокислот, энергии), недостатке коферментов (гипо- и авитаминозы, нарушение обмена ионов), накоплении ингибиторов ферментов (соединения ртути, свинца, цианиды).

Ферментопатии приводят к метаболическим блокадам.

Виды метаболических блокад:

I. Дефицит конечного продукта метаболизма.

Патология возникает, если жизнедеятельность организма нару­шается без конечного продукта заблокированной метаболической цепи.

а) Выпадение какого-либо из факторов системы гемокоагуляции (после активации они, как известно, приобретают протеолитическую активность) влечет за собой задержку в образовании фибрина и кро­воточивость.

б) Низкая активность ферментов, катализирующих присоедине­ние йода к тирозину в клетках щитовидной железы (в этом процессе принимают участие окислительно-восстановительные ферменты, цитохромы, пероксидазы и др.), приводят к недостаточной выработке трийодтиронина и тироксина. Развивается синдром гормональной не­достаточности - гипотиреоз (микседема).

в) В коре надпочечников при недостатке соответствующих ферментов из холестерина не образуются в достаточном количестве кортикостероиды (чаще страдает выработка глюкокортикоидов). Развиваются проявления кортикальной недостаточности.

г) Если недостаточно активен фермент тирозиназа, в организ­ме снижается выработка пигмента - меланина.. Развивается местный (витилиго) или системный альбинизм: обесцвечивание кожи, волос, радужной оболочки (иногда светобоязнь, глухота, немота, эпилеп­сия, олигофрения).

II. Избыток исходного или промежуточного продуктов метаболизма

В качестве примера можно привести болезни накопления.

а) Гликогенозы, например болезнь Гирке - дефицит глюкозо-6-фосфатазы. Блокируется образование глюкозы из гликогена и послед­ний накапливается в гепатоцитах, эпителии почечных канальцев. Возникает функциональная недостаточность печени и почек. Кроме того, имеет место длительная гипогликемия, отрицательно влияющая на функции и формирование ЦНС. Характерны: постоянная слабость и отставание в развитии ребенка.

б) Болезнь Гоше - накопление цереброзидов в печени и селе­зенке вследствие падения активности фермента, ответственного за их распад.

в) Акаталазия - отсутствие каталазы, фермента расщепляющего перекись водорода (один из продуктов, постоянно образующихся в процессе перекисного окисления липидов). Для этого заболевания характерны воспалительные процессы и изъязвления различных сли­зистых оболочек.

г) Врожденная недостаточность метгемоглобинредуктазы способ­ствует накоплению в крови метгемоглобина и развитию гемической гипоксии.

д) В качестве приобретенной ферментопатии с тяжелейшими последствиями можно рассматривать инакгивацию холинэстеразы раз­личными токсическими препаратами (фосфорганическими соедине­ниями - табун, зарин, заман, некоторые инсектициды, судилищный боб и др.). В организме в избытке накапливается ацетилхолин и (иногда в течение нескольких минут или даже секунд) наступает смерть от грубейших расстройств функции нервной системы.

III. Усиление альтернативных путей метаболизма

В организме, как правило, те или иные вещества могут метаболизироватъся по нескольким различным путям. Путь, по которому метаболизируется большая часть данного продукта, называют глав­ным путем метаболизма. Пути, по которым превращаются незначитель­ные количества, обозначаются, как альтернативные.

Если заблокирован главный путь, то включение вещества в об­мен по альтернативному пути может резко усиливаться. Усиление альтернативного пути может повлечь за собой различные нарушения жизнедеятельности. Например, при сахарном диабете (см. ниже):

1. Альтернативные пути гликолиза:

а) сорбитоловый шунт;

б) синтез глюкуроновой кислоты;

в) синтез гликопротеидов (полигликанов).

2. Альтернативные пути превращения ацетил-КоА:

а) синтез кетоновых тел;

б) синтез холестерина с вытекающими из этого тяжелейшими последствиями для организма;

3. При гипоксии тормозится аэробный путь энергообразования (ЦТК) и резко нарастает анаэробный гликолиз. Это приводит к на­коплению пировиноградной и молочной кислот, развивается метабо­лический лакгоацидоз;

4. Если в коре надпочечников тормозится синтез глюкокортикоидов, происходит стимуляция синтеза половых гормонов, чаще андрогенов, и развивается адреногенитальный синдром.

IV. Усиление побочных метаболических путей

Накопление исходного продукта может привести к тому, что это вещество включается в химические преобразования, которые в нормальных условиях не происходят или происходят в ничтожных объемах. При этом могут образовываться токсические для организма метаболиты.

а) Классическим примером является фенилкетонурия.

Из-за отсутствия соответствующей гидроксилазы не происхо­дит превращение фенилаланина в тирозин.

Из фенилаланина образуются фениллакгат и фенилпируват, про­дукты очень токсичные для ЦНС. У таких детей развивается очень тяжелая форма слабоумия.

Своевременное выявление заболевания и применение диеты, не содержащей фенилаланина, предотвращает развитие олигофрении.

б) При алактазии в кишечнике не вырабатывается лактаза. Не происходит расщепление молочного сахара. Этот сахар подвергается брожению, образуются СО₂ и органические кислоты, разви­вается бродильная диспепсия, метеоризм, диаррея, обезвоживание, истощение больного.

V. Развитие вторичных блоков.

Накапливающийся исходный продукт может блокировать какой-то фермент в какой-нибудь другой метаболической цепи и в этой заблокированной цепи могут наблюдаться все те последствия, которые рассматривались выше.

а) При галактоземии из-за отсутствия фермента галактозофосфат - уридилтрансферазы тормозится превращение галактозо-1-фосфата в УДФ-галактозу. Накапливающийся галактозо-1-фосфат, ввиду своего структурного сходства с глюкозо-1-фосфатом, блокирует фермент фосфоглюкомутазу и тем самым препятствует взаимопревращению глю­козы и гликогена. У детей с галакгоземией развивается кахексия, цирроз печени, катаракта и олигофрения.

б) Избыток мочевой кислоты в организме приводит к образованию аллоксана - уреида мезоксалевой кислоты, который блокирует выработку инсулина в поджелудочной железе и способствует разви­тию сахарного диабета.

При любой форме патологии, связанной с ферментопатиями и метаболическими блоками, клинические проявления обуславливаются не каким-либо одним из пяти перечисленных механизмов, а их со­четанием, с преобладанием одного из них.

Особо можно выделить недостаточность ферментов, определяю­щих активный энергозависимый транспорт веществ через различные клеточные мембраны - так называемых пермеаз.

Такие нарушения могут возникать при дефиците соответствую­щих ферментов, недостатке энергии - АТФ, нарушениях гормональной регуляции (глюкоза-инсулин, натрий-альдостерон) и по другим при­чинам.

Последствия могут проявляться на всех трех условно выделяе­мых уровнях обмена веществ.

1. На уровне пищеварения и всасывания (ЖКТ) нарушения транспорта из просвета кишечника во внутреннюю среду приводит к:

а) накоплению невсосавшихся продуктов в кишечнике и к таким, например, последствиям, как бродильная или гнилостная диспепсия;

б) дефициту невсосавшихся веществ в крови (гипогликемия при снижении транспорта глюкозы, дефицит ароматических аминокислот при болезни Хартнупа).

2. На уровне межуточного обмена (кровь - клетки органов и тканей) - будет наблюдаться:

а) избыток каких-либо продуктов в крови;

б) энергетический и пластический дефицит клеточных элементов, ионный дисбаланс клеток (при сахарном диабете, когда нарушается транспорт глюкозы - гипергликемия и энергетический дефицит клеток).

3. На уровне экскреции - выделения метаболитов из организма:

а) задержка, накопление каких-то веществ во внутренней среде (гиперазотемия при почечной и печеночной недостаточности, гипербилирубинемия при печеночной недостаточности);

б) снижение содержания каких-либо метаболитов в крови (гипо­гликемия при нарушении реабсорбции глюкозы, дефицит аминокислот при нарушении реабсорбции аминокислот - аминоацидурия, потеря натрия, воды и калия - гиповолемия и гипокалиемия при нарушении реабсорбции этих факторов в почечных канальцах).

Изменения метаболизма и функционирования физиологических систем организма могут быть также связаны с нарушением продукции неферментных белков:

· Белки плазмы крови.

· Белки системы гемостаза и антигемостаза.

· Гемоглобин.

· Иммуноглобулины.

· Белки системы комплемента.

· Белки калликреин-кининовой системы.

Энергетический обмен – совокупность химических процессов организма, направленных на получение свободной (тепловой) и связанной (химической, макроэргической) энергии, необходимой для жизнедеятельности организма.

Главная общая энергетическая характеристика жизнедеятельности организма – основной обмен (ОО).

Основной обмен — количество энергии, необходимое для поддержания нормальных функций организма при минимальных процессах обмена веществ в условиях абсолютного мышечного покоя, лежа, натощак, при температуре 18°С.

ОО обеспечивает уровень максимально экономичного функционирования организма при сохранении базовых анаболических процессов.

На уровень основного обмена влияют возраст, пол, сезон, климат, время суток, специфически динамическое действие пищи, профессия, рефлекторные влияния.

Причинами нарушения основного обмена могут быть расстройства нервно-эндокринной регуляции, лихорадка, голодание, инфекции, интоксикация, авитаминозы, изменения деятельности сердца, дыхания, печени и др.

Организм получает энергию в результате катаболизма пищевых веществ, в нормальных условиях – в основном углеводов и липидов. Массивное использование белка в энергетических целях возможно лишь в крайне вынужденных ситуациях (например, при голодании).

Катаболизм – трёхэтапный процесс, каждый из этапов приводит к освобождению определённой энергии, которая сразу частично рассеивается в виде тепла.

Первый этап – гидролитический, проходит в ЖКТ и в лизосомах без участия кислорода, освобождает 1% всей энергии субстратов. Эта энергия полностью переходит в первично рассеянное тепло и не запасается.

Второй этап – бескислородное цитоплазматическое расщепление (гликолиз, липолиз) приводит к получению универсального катаболита – ацетил-коэнзима А. При этом освобождается до 30% энергии субстратов и около 43 % её запасается в виде АТФ, остальная энергия рассеивается.

Третий этап – аэробный, наиболее эффективный путь катаболизма, осуществляемый в митохондриях. Освобождается до 70% энергии субстратов, которые окисляются до конечных метаболитов – СО₂ и Н₂О. При этом до 60% энергии запасается в виде макроэргических соединений.

Запасённая энергия необходима организму для жизнедеятельности и для обеспечения анаболических процессов (биосинтез).

Нарушение энергетического обеспечения клетки может быть вследствие:

· Нарушений количественного поступления субстратов в организм

· Нарушений переваривания и всасывания в ЖКТ

· Нарушений транспорта питательных веществ через клеточные мембраны

· Нарушений процессов катаболизма в клетке

· Нарушения нервно-эндокринной регуляции

Механизм нарушения энергетического обмена связан с разобщением окисления и фосфорилирования, что ведет к гиперпродукции свободной энергии в организм и перегреванию. Инфекционно-токсические факторы увеличивают проницаемость мембран митохондрий, способствуют выходу субстратов цикла Кребса в гиалоплазму, окислению их ферментами

гиалоплазмы, увеличению свободного окисления, гиперпродукции АТФ и тепла.

Голодание — это типический патологический процесс, развивающийся когда организм не получает пищи совсем, получает ее в недостаточном количестве или не усваивает ее вследствие болезни.

При голодании прежде всего включаются приспособительные механизмы, происходит своеобразная ферментативная адаптация

организма к отсутствию питательных веществ и переход на эндогенное питание.

Голодание по своему происхождению может быть физиологическим (периодически повторяется у некоторых видов животных в связи

с особыми условиями их обитания или развития) и патологическим.

Различают голодание полное и неполное. Полное голодание может быть без ограничения воды, с ограничением или вовсе без воды (абсолютное голодание). Неполное количественное голодание развивается в том случае, когда в организм поступают все питательные вещества, но в недостаточном по калорийности количестве. Неполное количественное голодание наблюдается, если при достаточной калорийности пищи в ней нет какого-либо компонента или он есть, но в недостаточном количестве (жиры, белки, углеводы, витамины). Часто эти два вида голодания комбинируются.

Причины голодания могут быть внешними и внутренними:

· Внешние причины - отсутствие пищи.

· Внутренние причины - пороки развития у детей, заболевания органов пищеварительной системы, инфекционные процессы, анорексия.

При голодании продолжительность жизни уменьшают те внешние условия, которые увеличивают потерю тепла, повышая энергетические затраты организма на поддержание температуры тела (низкая температура окружающей среды, высокие влажность и скорость движения воздуха, активные движения).

Из внутренних условий на продолжительность жизни при голодании влияют: пол, возраст, общее состояние организма, количество и качество жировых и белковых резервов, а также интенсивность обмена веществ.

По клиническим проявлениям полное голодание можно разделить на четыре периода:

· безразличия, когда животное ведет себя относительно спокойно и особых изменений не обнаруживается;

· возбуждения, нарастающего по мере усиления чувства голода;

· угнетения (самый длительный) - животное становится вялым, безразличным, большую часть времени лежит, свернувшись в клубок;

· параличей и гибели животного.

На основании состояния обмена веществ и энергии в голодании можно выделить три периода:

· Неэкономного расходования энергии. В общих чертах обмен веществ в первом периоде голодания характеризуется усиленным расходованием углеводов, в связи с чем дыхательный коэффициент повышается. Содержание гликогена в печени быстро снижается, но он полностью не исчезает, образуясь за счет усиления процессов гликогенеза. В связи с угнетением секреции инсулина в печени ослабляется эффективность цикла Кребса, снижается уровень окислительного фосфорилирования, что отражается на энергетическом обмене клеток. Конкурентное торможение глюкокортикоидами скорости гексокиназной реакции снижает усвоение глюкозы клетками печени. В начале первого периода голодания основной обмен повышен. К концу первого периода по мере перехода на экономное расходование энергии снижается на 10-20% и остается на этом уровне и во втором периоде, несколько увеличиваясь лишь в третьем. Снижение основного обмена при голодании отражает глубокую перестройку обменных процессов, направленную на экономное расходование энергетических ресурсов. Определенную роль при этом играет угнетение функции щитовидной железы и островков Лангерганса. Показательно, что параллельно снижению массы тела и печени снижается содержание митохондриального белка. Выделение азота с мочой уменьшается. Ослабевает интенсивность дезаминирования переаминирования аминокислот в печени, снижается биосинтез аминокислот из кетокислот и аммиака. Уменьшается образование цитруллина и аргинина из их предшественников и снижается синтез мочевины. Однако все эти процессы не могут сбалансировать распад белка - развивается отрицательный азотистый баланс.

· Максимального приспособления Во втором, самом длительном периоде голодания, дыхательный коэффициент снижается до 0,7, что отражает преимущественное окисление жира. Около 80% энергии организм получает за счет окисления жира, 3% — путем окисления глюкозы и 13% — белка. Мобилизация жира из депо приводит к липемии. Печень подвергается жировой инфильтрации. В результате недоокисления жира усиливается образование кетоновых тел, которые вместе с продуктами недоокисления белков вызывают развитие метаболического ацидоза. Вследствие этого увеличивается выделение аммонийных солей с мочой. Основной обмен в этот период снижен, азотистый баланс отрицательный. Вместе с тем сохраняется возможность синтеза жизненно необходимых белковых структур за счет распада ряда других белков.

· Тканевого распада, интоксикации и гибели. Третий, терминальный, период характеризуется резким усилением распада белков жизненно важных органов. Белки расходуются в качестве энергетического материала. Дыхательный коэффициент равен 0,8. Увеличивается выведение с мочой азота, калия, серы, фосфора. Азот, калий и фосфор содержатся в моче в таких же соотношениях, как и в протоплазме мышечных волокон. Это свидетельствует о распаде не только легко мобилизуемых, но и стабильных белков мышц. Возникают деструктивные изменения в митохондриях. В связи с задержкой хлоридов и повышением тканевой осмотической концентрации происходит задержка воды. Нарушение трофики тканей и снижение общей резистентности проявляется иногда в виде пролежней и участков некроза на коже и слизистых, возникновением кератита. Теплопродукция в течение всего голодания сохраняется на минимальном уровне и снижается лишь к концу третьего периода. Теплоотдача сокращается. Температура тела мало меняется, оставаясь на нижней границе нормы, и лишь в конце снижается до 30-28°С.

Полное голодание без воды протекает так же, как и голодание с водой, но более тяжело и менее длительно. Если вода не вводится извне, она черпается из тканей — это оксидационная вода. Наибольшее количество воды освобождается от жировых отложений — 100 г жира при окислении отдают 112 г воды, а белки и углеводы примерно вдвое меньше. При этом образуется много продуктов обмена, требующих для выделения еще больше воды, и создается порочный круг, ускоряющий гибель животного.

Лечебное голодание – ограничение питания с лечебной целью.

Применяется при алиментарно-конституциональном первичном ожирении, аллергических атопических заболеваниях, иммунопатологических кожных болезнях, эссенциальной гипертензии, подагре, ревматоидном полиартрите, болезнях системы пищеварения.

Лечебное голодание используют для снижения массы тела и повышения адаптационных возможностей организма.

Состоит из начального периода, периода разгрузки и периода восстановления общей длительностью не более 15 дней.