Зональность ферментных систем

Зональность метаболических комплексов печени, основного органа поддержания химического гомеостаза, определяет различие в ферментном составе между гепатоцитами перивенозной (центральной) и перипортальной (периферической) зон ацинуса (рис.4.16.1.). Это связано с их неодинаковой потребностью в кислороде различных ферментных систем.

Так, наибольшая концентрация ферментов ЦТК, катаболизма амино- и жирных кислот, цикла мочевины, глюконеогенеза отмечена в перипортальной зоне, получающей более оксигенированную кровь. Поскольку компоненты реакций второй фазы биотрансформации локализованы в клетках этой зоны ацинуса, то они более защищены от действия токсических продуктов. В гепатоцитах перицентральной зоны более активен гликолиз и первая стадия биотрансформации ксенобиотиков.

Билет 94

1-фетоглобулин = 1-фетопротеин – белок плода. Синтезируется в печени, концентрация 8 – 9 г/л. функция – поддержание онкотического давления крови. В норме здоровых людей не содержится. Содержание увеличивается при остром гепатите, циррозе печени, гепатоме, беременности. Повышение концентрации – ранний признак рака печени.

2 - глобулины

Гаптоглобин составляет 25% от всех 2-глобулинов. Гаптоглобины синтезируются в печени, состоят из двух легких и двух тяжелых цепей. М.М. 200 – 250 кД, концентрация 1 – 3 г/л.

Разновидности Нр 1-1 (азиаты)

2-1

2-2

отличаются по набору полипептидных цепей и последовательности аминокислот.

Функция – гаптоглобин образует стабильный комплекс с гемоглобином, появляющимся в плазме крови в результате внутрисосудистого гемолиза эритроцитов. Гаптоглобин – гемоглобиновый комплекс поглощается клетками РЭС, где глобин и гем подвергаются распаду, а освободившееся железо используется для синтеза гема. Такой механизм предотвращает повреждение почек гемоглобином и потерю железа с мочой. Ингибитор протеаз, транспорт В₁₂.

Низкий уровень гаптоглобина приводит к гемолитической анемии.

Концентрация увеличивается при воспалении, инфекции, ревматической лихорадке, метастазирующем раке.

Церулоплазмин – белок голубого цвета из-за содержания меди. М.М. 150 кД, концентрация 2 – 3 г/л, синтезируется гепатоцитами. Церулоплазмин участвует в обмене меди, регулирует уровень меди в печени, участвует в обмене витамина С, адреналина, диоксифенилаланина, серотонина, мелатонина. Уменьшение содержания цероплазмина при гепатоцеребральной дистрофии (болезнь Вильсона-Коновалова) сопровождается накоплением меди в нервной ткани и печени (врожденное нарушение). Увеличение содержания церулоплазмина специфично для меланомы и шизофрении.

2-макроглобулин – ингибитор протеаз (эндопептидаз). М.М. 725 кД, концентрация 152 – 420 мг/100мл, синтезируется в печени. Протеазы появляются в крови при гибели клеток.

Три белка: 1-антитрипсин, 2-макроглобулин и интер- -трипсиновый ингибитор называют ингибиторами протеаз или антипротеазами. Эти белки ингибируют протеазы, т.е. регулируют их активность. Антипротеазы ингибируют ферменты свертывающей системы крови, а также протеазы (трипсин, химотрипсин), поступающие в кровь после гибели и разрушения клеток.

-глобулины.

Трансферрин – связывает и транспортирует железо в различные ткани, регулирует концентрацию. М.М. 90 кД, концентрация – 2 – 3 г/л, синтезируется в печени и в макрофагальной системе. Имеет 2 активных центра, связывает 2 атома железа. Связывает и переносит Zn, Cu и витамин D.

Трансферрин предотвращает избыточное накопление Fe³⁺ в тканях и потерю его с мочой.

Уменьшение содержания трансферрина отмечается при гепатитах, опухолях, нефротическом синдроме. Повышение содержания связано с усиленным распадом эритроцитов.

Холестерин в патологии.

IV. Холестериноз – накопление содержания холестерина в организме.

3. Не осложненный холестериноз – (физиологическое старение, старость, естественная смерть) проявляется накоплением холестерина в плазматических мембранах клеток в связи с уменьшением синтеза стероидных гормонов (стероидогенеза).

4. Осложненный – атеросклероз в форме ишемической болезни сердца (инфаркт миокарда), ишемия мозга (инсульт, тромбоз), ишемия конечностей, ишемии органов и тканей, связанный с уменьшением желчегенеза.

V. Изменения содержания холестерина в плазме крови.

2. Семейная гиперхолестеринэмия – обусловлена дефектом рецепторов для ЛНП. В результате холестерин не поступает в клетки и накапливается в крови. Рецепторы по химической природе являются белками. В результате развивается ранний атеросклероз.

VI. Накопление холестерина в отдельных органах и тканях.

Болезнь Вольмана – первичный семейный ксантоматоз – накопление эфиров холестерина и триглицеридов во всех органах и тканях, причина дефицит лизосомальной холестеринэстеразы. Ранняя смерть.

Семейная гиперхолестенинэмия или -липопротеинэмия. Нарушается поглощение ЛНП клетками, повышается концентрация ЛНП, а также холестерина. При -липопротеинэмии наблюдается отложение холестерина в тканях, в частности в коже (ксантомы) и в стенках артерий. Отложение холестерина в стенках артерий главное биохимическое проявление атеросклероза. Вероятность заболевания атеросклерозом тем выше, чем больше отношение концентраций ЛНП и ЛВП в крови (ЛНП снабжает клетки холестерином, ЛВП удаляет из них избыток холестерина). Холестерин образует в стенках сосудов бляшки. Бляшки могут изъязвляться и язвы зарастают соединительной тканью (образуется рубец), в которую откладываются соли кальция. Стенки сосудов деформируются, становятся жесткими, нарушается моторика сосудов, суживается просвет вплоть до закупорки.

Гиперхолестеринемия – главная причина отложения холестерина в артериях. Но важное значение имеют также первичные повреждения стенок сосудов. Повреждения эндотелия могут возникать в следствие гипертонии, воспалительных процессов.

В области повреждения эндотелия в стенку сосудов проникают компоненты крови, в том числе липопротеиды, которые поглощаются макрофагами. Мышечные клетки сосудов начинают размножаться и тоже фагоцитировать липопротеиды. Ферменты лизосом разрушают липопротеиды, кроме холестерина. Холестерин накапливается в клетке, клетка гибнет, а холестерин оказывается в межклеточном пространстве и инкапсулируется соединительной тканью – образуется атеросклеротическая бляшка.

Между отложением холестерина в артериях и липопротеидами крови происходит обмен, но при гиперхолестеринемии преобладает поток холестерина в стенки сосудов.

Методы профилактики и лечения атеросклероза направлены на уменьшение гиперхолестеринемии. Для этого применяют малохолестериновую диету, лекарства увеличивающие эксткрецию холестерина или ингибирующие его синтез, прямое удаление холестерина из крови методом гемодиффузии.

Холестирамин связывает желчные кислоты и исключает их из кишечно-печеночного кровобращения, что приводит к усилению окисления холестерина в желчные кислоты.

Билет 53

Липопротеид состоит из гидрофобного ядра, образованного триглицеридами и холестерином. Снаружи гидрофобное ядро окружено белком, это фактор стабильности липопротеида (заряд белковой молекулы и водная оболочка не позволяет частицам слипаться).

Фосфолипиды связаны с белком, а хвост фосфолипида погружен в гидрофобное ядро. Фосфолипиды выполняют функцию связывания за счет дифильности. Липопротеид – это не макромолекула, т.к. здесь есть гидрофобные взаимодействия, слабые полярные взаимодействия. Это надмолекулярная структура, она может терять или приобретать новые компоненты.

1. Хиломикроны – самые крупные липопротеиды. Содержат 2% белка, 98% липиды, в основном триглицериды, которые поступают с пищей.

Синтезируются в кишечнике, переносят в основном триглицериды пищи, холестерин из кишечника в жировую ткань и печень. Триглицериды в составе хиломикронов легко гидролизуются в капиллярах жировой ткани и других периферических тканях.

В составе липопротеидов обязательно есть белок. Белки липопротеидов называются аполипопротеинами. Они бывают А,В,С,Д,Е (апо А, апо Е).

Хиломикроны содержат апо-А,В,С,Е.

Плазма крови желтая, прочная, аполесцирующая жидкость. После еды плазма мутная, хилезная, из-за высокого содержания хиломикронов.

2. Липопротеиды очень низкой плотности – ЛПОНП (ЛОНП), Содержат 5 – 7% белка, остальные липиды (ТГ + холестерин). ЛПОНП транспортируют эндогенные триглицериды, которые синтезировались в печени, к жировой ткани. В крови ЛПОНП, обогащаясь холестерином превращаются в ЛНП.

Аполипопротеиды представлены апо В,С,Е.

3. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП = ЛНП) – содержат 10 – 15% белка, 50% холестерина. Основная транспортная форма холестерина и холестеридов. Образуется в плазме крови и обеспечивает перенос холестерина к периферическим тканям. ЛНП – апо-В

4. Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП = ЛВП). 50% белка, 50% распределены между липидами. Уносят избыток холестерина от тканей к печени. Образуются в крови. ЛВП – апо-Д.

Гиперлипопротеинемии:

Тип 1: до хуя ТАГ; много ХМ

Тип 2: до хуя холестерина; много ЛНП, атерогенный

Тип 3: до хуя холестерина, много ТАГ; много ЛОНП и ЛНП, атерогенный

Тип 4: много ТАГ; много ЛОНП

Тип 5: много холестерина, до хуя ТАГ; много ЛОНП

Билет 51

Нарушение липидного обмена возникает при диабете чаще вторич-
но, в результате первичных изменений в обмене углеводов.
При декомпенсированном диабете часто повышается содержание в
плазме СЖК, триглицеридов и холестерина. Распространенность гипер-
гликемии при ИЗСД может достигать 50% (Chase P.H. et all, 1976).
Увеличение концентрации СЖК является следствием их усиленного вы-
свобождения из жировых депо, т.к. скорость образования новых жирных
кислот у больных диабетом снижена. Таким образом, при диабете увели-
чен приток СЖК из жировых депо в печень и другие ткани. Усиление ли-
полиза происходит в результате выпадения нормального тормозного вли-
яния инсулина на гормончувствительную липозу в жировой ткани. Кроме
того снижение утилизации глюкозы приводит к уменьшению содержания
глицерин-3-фосфата, необходимого для реэстерификации жирных кислот
в самой жировой клетке.
Механизм гиперглицеридемии при диабете более сложен. В норме
богатые триглицеридами липопротеины попадают в плазму либо в виде
хиломикронов, образующихся из жира, содержащегося в пище, либо в ви-
де липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОИП), синтезируемых в пе-
чени и кишечнике. Высвобождение жирных кислот из триглициридов обо-
их видов и их поглощение жировой тканью зависят от липопротеиновой
липазы, содержащейся в эндотелии капилляров и активизирующейся ин-
сулином. При не леченном или недостаточно компенсированном диабете
снижение активности липопротеиновой липазы обусловливает повыше-ние
уровня триглицеридов в плазме, что влияет на содержание хиломик-
ронов, ЛПОНП или чаще обоих кланов липопротеинов. В повышении син-
теза триглицеридов может играть роль и увеличенная доставка жирных
кислот в печень, поскольку в этом органе образование эфиров между жир-
ными кислотами и глицерином при диабете не нарушается. В результате у
больного декомпенсированным диабетом, несмотря на практически пол-
ное прекращение синтеза жирных кислот, может увеличиваться перегру-
женная жирами печень и повышаться уровень триглицеридов в крови

Билет 39

Экзогенные жиры

липаза слюны pH=6,8..7,2

липаза желудка (pH=1,5..2,

поэтому малоэффективна,

срабатывает т-ко у грудных детей

в щелочной среде на молоко)

Липазы тонкого кишечника

pH=7,8 + NaHCO₃ +желчные к-ты

{НЭЖК+глицерин+b-ацилглицериды+непереваренные ТАГ}+желчные к-ты

НЭЖК+альбумин и глицерин в крови

ХМ в лимфе

ХМ в лёгких

Остатки ХМ, НЭЖК+альбумин, глицерин в крови

Липопротеидлипаза крови

ТАГ –> ЛОНП

( Печень, синтез эндогенных ТАГ)

ЛОНП в крови

Билет 40

АТФ АМФ+PPi

ЖК Ацил-КоА (ацил-КоА-синтаза) – активация

Цитозоль Межмембранное пространство Матрикс митохондрии

Ацил-КоА Ацилкарнитин КоА-SH

КоА-SH Карнитин Ацил-КоА

Карнитин-ацилтрансфераза (перенос через митохондриальную мембрану)

B-окисление

R-CH₂-CH₂-CH₂-C(O)SKoA

ФАД

Ацил-КоА-дегидрогеназа

ФАДН₂

R-CH₂-CH=CH-C(O)SkoA

H₂O

Енолил-КоА-гидратаза

R-CH2-CH(OH)-CH-C(O)SkoA

НАД

3-гидроксиацилдегидрогеназа

НАДНН

R-CH₂-C(O)-CH₂-C(O)SkoA

КоА-SH

тиолаза

CH₃C(O)SKoA

R₁-CH₂-C(O)SKoA

Если ЖК с нечётным кол-вом атомов углерода, то в конце образуется пропионил-КоА, превращающийся впоследствии в сукцинил-коа.:

CO₂

CH₃CH₂C(O)SKoA HOOC-CH(CH₃)-C(O)SKoA HOOC-CH₂-CH₂-C(O)SKoA

мутаза

B₇

B₁₂

АТФ АДФ

Связь с цитратным циклом: образование ацетил-коа при каждом цикле окисления, образование сукцинил-коа при окислении кислот с нечётным числом атомов углерода.

Билет 41

Митохондрии	Цитоплазма
Ацетил-КоА+ЩУК   цитрат	ЩУК+Ацетил-КоА цитрат

CO₂+АТФ АДФ+Pi

CH₃C(O)SKoA НООС-СН₂-СОSКоА

Ацетил-коа-карбоксилаза(В₇)

Пальмитиновая кислота служит предшественником всех жирных кислот. Удлинение углеродной цепи происходит за счет дополнительного присоединения ацетил – КоА или малонил – КоА.

Синтез ненасыщенных жирных кислот

Большинство непредельных жирных кислот образуются путем дегидрирования предельных кислот. Линолевая кислота не синтезируется в организме и должна поступать с пищей.

Наиболее интенсивно синтез жирных кислот происходит в печени, жировой ткани, молочных железах.

Для синтеза жирных кислот необходим НАДФ Н₂, который образуется в пентозном цикле.

При выраженном дефиците инсулина нарушается не только накопление энергетического материала в состоянии сытости, но происходит и черезмерная мобилизация эндогенных его запасов в состоянии голода(например, гипегликемия, гипераминоацидемия, гиперлипоацидемия натощак).В большинстве случаев тяжелой формы диабета (диабетический кетоацидоз) наблюдается черезмерная продукция глюкозы, а также выраженное ускорение катаболизма( липолиза, протеолиза).