Нарушение агрегационной функции при различных тромбоцитопатиях представлено в таблице 4.

Таблица 4.

Изменение агрегатограмм при нарушении агрегации тромбоцитов.

Болезнь или синдром	АДФ	Арахидо-новая кислота	Тромбин	Коллаген	Ристомицин
Болезнь фон Виллебранда	Н	Н	Н	Н	↓
Синдром Бернара-Сулье	H	H	H/↓	Н(+/-)	↓
Тромбастения Гланцманна	↓	Н	↓	↓	Н

H – нормальная агрегатограмма, ↓ - сниженная реакция на индуктор агрегации.

+/- диагностического значения не имеет

· Приобретённые тромбоцитопатии

Самыми частыми и важными на практике являются лекарственные дисфункции тромбоцитов. Они чрезвычайно многочисленны. По механизму дисфункции, можно выделить следующие группы лекарственных воздействий:

1.Ингибирование образования тромбоксана А₂, в том числе:

· ингибирование фосфолипаз;

· ингибирование циклооксигеназы;

· ингибирование тромбоксансинтетазы;

· конкурентный антагонизм с тромбоксаном А₂.

2.Стимуляция синтеза или освобождения антиагреганта простациклина из эндотелиоцитов, блокирование его распада.

3.Нарушение входного транспорта кальция в тромбоцит.

4.Блокада АДФ-зависимых реакций.

5.Блокада β-адрензависимых реакций.

Самая распространённая лекарственная тромбоцитопатия – аспириновая. Аспирин – необратимый блокатор циклооксигеназы. Прекращение синтеза простагландинов ведёт к неспособности тромбоцита сопрягать агрегационные стимулы и экзоцитоз гранул. Длительность дезагрегации зависит от срока жизни кровяных пластинок и минимально составляет 5 дней, за этот срок кровоток пополняется новыми тромбоцитами способными восстановить гемостаз.

Классификация современных антиагрегантов приведена в таблице 5.

Таблица 5.

Ингибиторы сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Группы препаратов в соответствии с механизмом действия	Лекарственные препараты
Ингибиторы циклооксигеназы (СОХ-1). Основной механизм: блокада образования циклических простагландинов	Аспирин (кардиомагнил, тромбоас), другие нестероидные противовоспалительные средства (индометацин и др.)
Ингибиторы тромбоксансинтетазы	Сулотробан и др.
Ингибиторы тромбоксансинтетазы и тромбоксановых рецепторов	Пикотамид, ридогрель и др.
Блокаторы тромбиновых рецепторов тромбоцитов	Ванипрост, дальтробан.
Блокаторы АДФ-рецепторов тромбоцитов	Тиенопиридины: тиклопидин (тиклид), клопидогрель (плавикс).
Антагонисты рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов	Антительные: абсиксимаб (Reo ro). Пептидные: интегрилин и др. Непептидные: тирофибан, амофибан. Оральные антагонисты рецепторов: имлофибан, фрадафибан.
Стабильные производные простациклина	Инъекционные формы: илопрост, вазопростан. Оральные формы: берапрост.
Препараты комплексного действия и вазопротекторы	Пентоксифиллин (трентал), сульфин-пиразоны, дипиридамол (курантил), эндотелон, миртравен.

Коагулопатии.

Коагулопатии - геморрагические заболевания в результате первичных нарушений в плазменной системе фибринообразования. Для коагулопатий характерно снижение активности свертывания крови, что и приводит к кровоточивости. Причинами этого могут быть:

1. Нарушение образования протромбиназы (тромбопластинопатии), или патология I фазы свертывания крови. Основными коагулопатиями, протекающими по такому механизму, являются гемофилии А, В, С и болезнь Хагемана.

2. Нарушение образования тромбина (тромбинопатии), или патология II фазы свертывания крови. Такие нарушения приводят к развитию гемофилоидных состояний (парагемофилии). Основными коагулопатиями, протекающими по такому механизму, являются гипопротромбинемии и гипоакцелеринемии.

3. Нарушение образования фибрина (фибринопатии), или патология III фазы свертывания крови. Основными коагулопатиями, протекающими по этому механизму, являются гипо, афибриногенемии и дисфибриногенемии (качественная неполноценность фибриногена).

4. Нарушения коагуляции, связанные с избытком антикоагулянтов или чрезмерной активностью фибринолитической системы - патология посткоагуляционной фазы свертывания крови.

Наличие у больного коагулопатии можно установить по изменению:

1. Времени свертывания цельной крови по Ли-Уайту. В норме оно равно 5-10 минут.

2. Времени рекальцификации плазмы (время Хауелла). В норме 60-120 секунд.

Увеличение времени свертывания крови и времени рекальцификации плазмы свидетельствуют о снижении активности свертывающей системы.

· Тромбопластинопатии.

В зависимости от характера нарушений I фазы свертывания крови выделяют три группы расстройств.

1. Изолированные нарушения внешнего пути активации свертывания. Возникают при дефиците ф. VII — гипопроконвертинемии. Этот дефицит может быть наследственно обусловленным (тип наследования аутосомно-рецессивный) или приобретенным (гиповитаминоз К, поражения печени).

2. Изолированные нарушения внутреннего пути активации свертывания:

а) дефицит ф.VIII — гемофилия А. Чаще всего возникает как генетический дефект коагулянтной части ф.VШ (тип наследования сцепленный с Х-хромосомой). Возможно образование аутоантител против белковых компонентов этого фактора свертывания;

б) дефицит ф.IХ — гемофилия В. Причиной развития являются наследственная патология (тип наследования сцепленный с Х-хромосомой), дефицит витамина К или поражения печени, антитела против ф.IХ;

в) дефицит ф.ХI — гемофилия С. Возникает при генетических нарушениях (тип наследования аутосомно-рецессивный) или поражениях печени;

г) дефицит ф.ХП. Очень редко встречающаяся наследственная патология.

д) дефицит ф.З тромбоцитов. Является следствием тромбоцитопении или определенных видов тромбоцитопатий.

3. Сочетанные нарушения внешнего и внутреннего механизмов свертывания. Развиваются при дефиците ф.Х, который может быть наследственно обусловлен (тип наследования аутосомно-рецессивный) или приобретенным (гиповитаминоз К, поражения печени).

Нарушения первой фазы свертывания крови определяется пробами, регистрирующими время образования и активность протромбиназы:

Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ, каолин-кефалиновое время), оно же АЧТВ, характеризует скорость внутреннего пути свёртывания. В норме 25-35 секунд. Увеличение АПТВ зависит от недостаточной функции XII, XI, IX, VIII плазменных факторов, прекалликреина и высокомолекулярного кининогена при нормальном протромбиновом времени.

Для установления вида гемофилии (А, В, С) можно биохимическими методами определить количество или активность плазменных факторов VIII, IX и XI.

С другой стороны, применив корригирующие пробы, можно провести качественное определение вида гемофилии. Для этого используется кровь больного, которая не свертывается, т.к. в ней отсутствует какой-то один из антигемофильных факторов: фактор VIII (АГГ-А), фактор IX (АГГ-В) или фактор XI (АГГ-С).

Кроме этого необходима длительно хранившаяся (3-5 дней) сыворотка здорового человека. Она содержит IX и XI факторы, но в ней отсутствует фактор VIII, т.к. последний нестоек и разрушается при длительном хранении.

Третьим компонентом в пробе должна присутствовать адсорбированная BaSO₄ плазма здорового человека. Она содержит VIII и XI факторы, но в ней отсутствует фактор IX, т.к. последний адсорбируется на BaSO₄.

· Если смешивание старой сыворотки здорового человека с кровью больного не приводит к свертыванию - у больного гемофилия А;

· если смешивание адсорбированной BaSO₄ плазмы с кровью больного не приводит к свертыванию - у больного гемофилия В.

· Если кровь больного свернулась при смешивании как со старой сывороткой, так и с адсорбированной плазмой - у больного гемофилия С.

· Тромбинопатии.

Поскольку протромбин синтезируется клетками печени, то нарушение их структуры и функции чаще и становится причиной уменьшения тромбинообразования. К этому же может привести дефицит факторов протромбинового комплекса (гипоакцелеринемия и гипоконвертинемия).

Гипопротромбинемия может быть наследственной, но чаще встречаются приобретенные формы этой патологии. Например, при гипо- и авитаминозе К.

Недостаток витамина К может быть:

1. При недостаточном образовании в кишечнике витамина К (геморрагическая болезнь новорожденных, К- гиповитаминоз при энтеропатиях и медикаментозном кишечном дисбактериозе).

2. При недостаточном его всасывании из-за уменьшения поступления желчи в тонкий кишечник (механическая желтуха).

3. При повышении концентрации его конкурентных антагонистов - кумарина, варфарина, фенилина.

4. При поражении паренхимы печени (острые дистрофии печени, паренхиматозные гепатиты, циррозы и др.).

При авитаминозе К страдает синтез не только протромбина, но и других К-витаминозависимых факторов: VII,IX,X.

Нарушения второй фазы свертывания крови устанавливаются пробами, основанными на регистрации времени образования и активности тромбина.

К ним относятся:

1. Определение протромбинового времени Квика (время тканевого тромбопластина) отражает скорость работы внешнего пути и общего пути коагуляции (факторы I, II, V, VII и X). В норме 11-15 секунд. ПВ удлинняется при снижении содержания: I II, V, VII, X факторов. Обычно это наступает, если уровень факторов падает ниже 10-30% от нормального.

2. Определение протромбинового индекса (в %). В норме - 75-110 %. В России по традиции ПВ здорового делят на ПВ больного и выражают в процентах. Увеличение протромбинового индекса свидетельствует о повышении активности коагулянтов второй фазы, а снижение наоборот о замедлении свёртывания.

3. МНО (Международное нормализованное отношение) -рекомендовано ВОЗ. Расчитывается по диаметрально противоположному соотношению (ПВ_{больного}/ПВ_{здорового}), но учитывает стандарт активности тромбопластина. Повышение МНО свидетельствует о снижении активности коагулянтов второй фазы.

· Фибринопатии.

Причины нарушения III фазы свертывания крови:

1. Дефицит фибриногена:

а) афибриногенемия — полное отсутствие фибриногена (наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования);

б) гипофибриногенемия — уменьшение синтеза фибриногена в печени при ее поражениях.

2. Дисфибриногенемии — качественные нарушения фибриногена. Развиваются как следствие генетических дефектов (тип наследования ауто-сомно-доминантный). Проявляются образованием аномального фибрина.

3. Нарушения полимеризации фибрина. Развиваются в результате образования комплексов фибриногена с фибрином-мономером и промежуточными продуктами, от которых еще полностью не отщепились пептиды А и В. При этом образуется так называемый "заблокированный фибриноген" ("тромбинрезистентный фибриноген"), который не поддается действию тромбина.

4. Дефицит ф.ХШ. Возникает как следствие наследственных нарушений (тип наследования аутосомно-рецессивный). Проявляется нарушениями превращения растворимого фибрина (фибрина S) в нерастворимый (фибрин I).