Патогенез нарушений гемостаза в условиях тромбоцитопении.

В патогенезе геморрагического синдрома при тромбоцитопениях имеют значение:

1) нарушения ангиотрофической функции тромбоцитов, в результате чего возникают дистрофические изменения в эндотелии и увеличивается ломкость микрососудов. Это ведет к увеличению ранимости сосудов, диапедезу эритроцитов, кровоизлияниям. Последние проявляются петехиями на коже, кровотечениями из десен и носа, кровоизлияниями в головной мозг и сетчатку глаза;

2) нарушения адгезии и агрегации тромбоцитов. Это вызывает нарушения формирования тромбоцитарного тромба и приводит к увеличению времени капиллярного кровотечения (проба Дьюка);

3) нарушения вторичного спазма повреждённых артериол. При тромбоцитопениях выделяется мало биогенных аминов (катехоламинов, серотонина), вызывающих сокращение гладких мышц сосудов;

4) нарушения свертывания крови. Обусловлены недостаточным освобождением фактора 3 пластинок и тромбостенина. В результате нарушается I фаза свертывания крови и ретракция сгустка.

· Тромбоцитопатии.

Тромбоцитопатии — это нарушения функциональных свойств тромбоцитов, их качественная неполноценность. При этом количество тромбоцитов может оставаться в норме.

По происхождению тромбоцитопатии бывают наследственно обусловленными и приобретенными.

По характеру качественных дефектов кровяных пластинок тромбоцитопатии подразделяют на эндо- и экзотромбоцитарные.

Эндотромбоцитарные тромбоцитопатии обусловлены нарушениями составных частей тромбоцитов и, в свою очередь, подразделяются на мембранопатии, гранулопатии и ферментопатии.

Мембранопатии возникают при наследственных аномалиях мембранных гликопротеинов, выполняющих функции клеточных рецепторов; при блокаде этих рецепторов аномальными белками плазмы крови (парапротеинами), при повреждении мембраны кровяных пластинок патогенными факторами.

Гранулопатии наследственные проявляются дефицитом α- гранул (синдром серых тромбоцитов) и дефицитом плотных гранул с альбинизмом (синдром Германского–Пудляка).

В основе ферментопатии может лежать уменьшение активности ферментов цикла Кребса, гликолиза, нарушение функций АТФ-аз, циклоксигеназы и тромбоксансинтетазы.

При экзотромбоцитарных тромбоцитопатиях причины нарушения функций тромбоцитов лежат вне кровяных пластинок. В связи с этим экзотромбоцитарные тромбоцитопатии могут быть:

а) связанными с изменениями плазмы крови (дефицит плазменных белков, являющихся плазменными кофакторами агрегации тромбоцитов);

б) связанными с изменениями в сосудистой стенке (нарушение образования фактора фон Виллебранда эндотелием сосудов, расстройства внешнего механизма свертывания крови).

В зависимости от нарушений процессов, обусловливающих образование белого тромба, выделяют:

1) тромбоцитопатии с первичным нарушением адгезии тромбоцитов;

2) тромбоцитопатии с первичными нарушениями агрегации тромбоцитов;

3) тромбоцитопатии с первичным нарушением реакций освобождения содержимого тромбоцитов;

4) тромбоцитопатии, связанные с дефицитом или уменьшением доступности фактора 3 тромбоцитов.

Примеры тромбоцитопатий с разными механизмами нарушений первичного гемостаза.

1. Тромбоцитопатии с первичным нарушением адгезии тромбоцитов:

а) болезнь фон Виллебранда — ангиогемофилия. Обусловлена генетическими нарушениями синтеза фактора фон Виллебранда эндотелиальными клетками и мегакариоцитами (тип наследования аутосомно-доминантный). Эта болезнь не является «чистой» тромбоцитопатией, а несёт и черты коагулопатии, так как при ней дефект касается белка участвующего не только в адгезии, но косвенно и в образовании протромбиназы через ф.VIII (рис.12);

Рис. 12. Фактор фон Виллебранда действует как мост между тромбоцитами

и сосудистой стенкой, несет и стабилизирует ф.VIII.

Данная аномалия имеет 3 формы. При наиболее часто встречающейся типично увеличение времени кровотечения по Дьюку, при нормальном количестве тромбоцитов и ПВ, но удлиненном АПТВ, снижена агрегация на ристомицин, адгезия in vivo.

б) болезнь Бернара-Сулье — макроцитарная тромбоцитодистрофия. Причиной является наследственно обусловленный дефект гликопротеинов тромбоцитарной мембраны (ГП Ib-Ix), взаимодействующих с фактором фон Виллебранда и тромбином. При этом тромбоциты приобретают гигантские размеры. Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

2. Тромбоцитопатии с первичными нарушениями агрегации тромбоцитов — дизагрегационные. Наиболее часто встречается тромбастения Гланцмана, возникающая как следствие дефектов мембранных гликопротеинов (IIb-IIIа), принимающих участие в агрегации. При этом адгезия тромбоцитов и освобождение их гранул происходят, а агрегация нет, несмотря на действие таких мощных агрегантов, как АДФ, адреналин, тромбин. Тип наследования -аутосомно-рецессивный. С лабораторной точки зрения проявляется: удлинением времени кровотечения, отсутствием агрегации, ретракция сгустка сильно замедлена.

3. Тромбоцитопатии с первичным нарушением реакций освобождения содержимого тромбоцитов:

а) нарушение дегрануляции тромбоцитов — «парез реакции освобождения». Возникает из-за нарушения образования тромбоксана А₂ при дефиците циклооксигеназы, тромбоксан-синтетазы или снижении активности фосфолипазы А₂. Не исключена и роль снижения в цитоплазме стимулированных тромбоцитов свободного кальция.

б) С преимущественным нарушением накопления, хранения и освобождения из гранул тромбоцитов факторов гемостаза. Обычно такие нарушения связаны с наследственными дефектами и уменьшением количества:

1) плотных δ-гранул. При этом страдает накопление и выделение АТФ, АДФ, серотонина, адреналина, гистамина, необходимых для адгезии, агрегации тромбоцитов и реакции высвобождения;

2) α-гранул. При этом нарушается выделение фибриногена, антигепаринового фактора 4, тромбоцитарного фактора роста, антиплазмина.

4. Тромбоцитопатии, связанные с дефицитом или уменьшением доступности фактора 3 пластинок. В их основе могут лежать или генетически обусловленные дефекты структуры этого фактора, или нарушения его освобождения из поврежденных тромбоцитов. При этом нарушается свертывание крови (коагуляционный гемостаз). Адгезивно-агрегационные свойства тромбоцитов не меняются.

Адгезивно- агрегационная функция тромбоцитов обусловлена наличием на их мембране рецепторов связывающих различные вещества, что приводит к активации тромбоцитов, их адгезии и агрегации.

Пробы, при помощи которых можно установить нарушения адгезивно- агрегационной функции томбоцитов:

· Если взвесь тромбоцитов больного человека не агрегируется при действии ристомицина (антибиотик, стимулирующий in vitro взаимодействие фактора фон Виллебранда с ГП-Ib) и агрегация не восстанавливается при добавлени к взвеси плазмы здорового человека (содержит фактор фон Виллебранда), значит тромбоцит не имеет рецептора ГП-Ib. В этом случае у пациента устанавливается болезнь Бернара-Сулье.

· Если агрегация тромбоцитов с ристомицином снижена, но наступает после добавления к их взвеси плазмы здорового человека, значит у пациента болезнь фон Виллебранда.

· В случае отсутствия агрегации тромбоцитов при действии АДФ, тромбина, адреналина, следует думать о дефиците в тромбоцитах ГП IIb-IIIa, т.е. о болезни Гланцманна.