Системная регуляция остеогенеза и кальциево-фосфорного обмена
Системная регуляция остеогенеза осуществляется гормонами и веществами с гормоноподобным действием. Предполагается, что гормоны способны стимулировать экспрессию остеобласт-специфичных генов. Среди основных системных факторов регуляции остеогенеза наиболее изучены ПТГ, половые гормоны; накапливаются сведении о действии метаболитов витамина D, кальцитонина, глюкокортикоидов, тиреоидных гормонов, ретиноидов.
Паратиреоидный гормон- полипептидный гормон, существенно влияющий на резорбцию костной ткани путем воздействия на клетки остеобластической линии. Установлено, что клетки скелетогенной мезенхимы, остеогенные клетки, остеобласты и в меньшей степени остеоциты имеют на мембране рецепторы к ПТГ. ПТГ образуется в паратиреоидной железе. Под действием гормона в крови уровень кальция повышается, а фосфатов - снижается. Гиперкальциемический эффект обусловлен следующими взаимозависимыми процессами:
1. ПТГ активирует функцию отеокластов посредством клеток остеобластической линии; стимулирует освобождения кальция и фосфора из костной ткани.
2. ПТГ увеличивает активность цитратсинтетазы, благодаря чему происходит ускорение процесса гликолиза и создается кислая среда вокруг кристалла гидроксиапатита, происходит декальцинация матрикса;
3. ПТГ стимулирует синтез кальцитриола, который оптимизирует всасывание кальция в кишечнике;
4. Увеличивается реабсорбция кальция в канальцах почек.
ПТГ оказывает многосторонний эффект на костное формирование. ПТГ может как замедлять, так и стимулировать синтез коллагена в зависимости от уровня и длительности воздействия. В малых дозах он активирует, в больших - подавляет костеобразование. ПТГ осуществляет регуляцию уровня кальция по механизму обратной связи; стимулирует костную резорбцию путем активации остеокластов; стимулирует и замедляет синтез коллагена в зависимости от уровня и времени воздействия; стимулирует образование гидроксилазы, увеличивая синтез кальцитриола; уменьшает тубулярную реабсорбцию фосфата в почках, обладает гиперкальциурическим эффектом.
Показано, что ПТГ стимулирует секрецию остеобластами нейтральной коллагеназы. Фермент растворяет протективный слой костного матрикса и подготавливает его поверхность для остеокластической резорбции. ПТГ снижает уровень мРНК коллагена I типа, щелочной фосфатазы, остеокальцина и остеонектина, что in vivo проявляется замедлением формирования костной ткани.
Кальцитонин- полипептид продуцируемый С-клетками щитовидной и околощитовидной желез. Кальцитонин - физиологический антагонист ПТГ, основным механизмом действия которого является торможение остеокластической костной резорбции. Получил свое название благодаря способности снижать уровень кальция в крови. Под влиянием кальцитонина зрелые остеокласты теряют гофрированную каемку и начинают перемещаться от поверхности костной резорбции внутрь костной ткани. При этом сокращается продолжительность жизни остеокластов, уменьшается их число, поскольку ингибируется дифференцировка и процесс слияния мононуклеарных преостеокластов.
Кальцитонин угнетает резорбцию прямым действием на остеокласты, на мембране которых имеется большое количество рецепторов к этому гормону. Первоначально, рецепторы кальцитонина появляются на предшественниках остеокластов. Они находятся в непосредственном контакте с двумя типами G-белков, которые могут активизировать либо аденилатциклазу, либо фосфалипазу С. Таким образом, кальцитонин может активировать один из двух путей: цАМФ- или кальцийзависимый. Последующее увеличение концентрации внутриклеточного ионизированного Ca2+ вызывает открепление остеокластов от матрикса.
Тиреоидные гормоны. Действие гормонов щитовидной железы на костную ткань обусловлено их влиянием на остеобласты. Под влиянием тиреоидных гормонов затормаживается дифференцировка остеогенных клеток и одновременно активируется функциональная деятельность остеобластов, в частности интенсифицируется выработка простогландинов. Последние, в свою очередь, увеличивают активность остеокластов. С другой стороны, под действием трийодтиронина повышается секреция гипофизом соматотропного гормона. Гормон роста стимулирует выработку печенью и другими органами инсулиноподобного фактора роста-1, который способен модулировать функцию остеобластов. Гипертиреоз приводит к увеличению количества и активности остеокластов, стимуляции остеобластов, усилению костного метаболизма с отрицательным балансом кальция и уменьшением минеральной плотности кости. В условиях гипотиреоза резко возрастает продолжительность всех фаз костного ремоделирования, снижается активность остеокластов, способность остеобластов к формированию кости и ее минерализации.
Рецепторы к эстрогенам имеют преимущественно остеогенные клетки. Прогестерон стимулирует их пролиферацию и дифференцировку. Основное биологическое действие эстрогена на костную ткань заключается в снижении скорости ее резорбции в результате прямого влияния на предшественники остеокластов и проявляется подавлением остеокластогенеза. Активируя альфа-гидроксилазу, эстрогены принимают участие в синтезе кальцитриола. Однако механизм антирезорбтивного действия эстрогенов требует дальнейшего изучения.
Наличие рецепторов к андрогенам описано у остеобластов, остеоцитов, а также у гипертрофированных хондроцитов. Предполагается, что их эффекты реализуются как напрямую, что подтверждается наличием специфических рецепторов в остеобластах, так и опосредованно. Кроме того, половые гормоны (эстрогены, тестостерон, андрогены) ингибируют образование остеобластами и стромальными клетками костного мозга противосполительного цитокина IL-6, что предотвращает ОП.
Глюкокортикоиды. Дексаметазон необходим недифференцированным клеткам для реализации остеогенных потенций, вместе с тем гормоны оказывают резорбтивное действие на костную ткань. С прогрессированием же дифференцировки количество рецепторов снижается. Пути регулирования минерального обмена данными гормонами разнообразны (Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А., 1997; Сummings S.R., Black D.M., Rubin S.M., 1989):
- уменьшение всасывания кальция в кишечнике;
- снижение почечной канальцевой реабсорбции и усиление потери кальция с мочой;
- снижение экспрессии рецепторов для витамина D;
- усиление синтеза ПТГ;
- подавление синтеза половых гормонов;
- снижение синтеза простагландина Е2;
- снижение синтеза коллагена и неколлагеновых белков;
- снижение синтеза локальных факторов роста;
- прямое ингибирующее влияние на функциональную активность остеобластов и дифференцировку предшественников остеобластов.
Длительное и в высоких дозах (более 20 мг/сут) прием глюкокортикоидов создает предпосылки для развития и прогрессирования ОП. По результатам гистоморфометрических исследований при глюкокортикостероидном ОП процессы резорбции преобладают над процессами формирования костной ткани, что в большей степени связано с подавлением функции остеобластов, а не усилением активации остеокластов.
Кальцитриол
Кальцитриол - 1,25(ОН)2Д3. Анализируя состояние витамин D-эндокринной системы, можно суммировать цепь биологических проявлений, которые:
1) поддерживают продукцию витамина D из поступающего с пищей и через кожу;
2) способствуют превращениям витамина D в активную гормональную форму - кальцитриол - в почках с включением регуляторных воздействий многочисленных классических гормонов (ПТГ, эстрогенов, СТГ, пролактина, инсулина, кальцитонина);
3) определяют взаимодействие витамина D с классическими органами-мишенями (кишечником, костной тканью, почками);
4) определяют взаимодействие кальцитриола с длинным списком "новых" органов - клеток-мишеней, часть которых производит кальцийсвязывающий белок - кальбиндин D (жировая ткань, гладкие мышцы, кожа, сетчатка, головной мозг, толстый и тонкий кишечник, печень, поджелудочная железа, гипофиз, тимус, яичники, яички, паращитовидные железы, кости, почки);
5) определяют существование паракринной системы для взаимодействия кальцитриола с клетками кроветворной и иммунной систем.
Клинические расстройства, связанные с витамином D, могут быть классифицированы на происходящие от:
1) нарушений доступности и усвояемости витамина D;
2) нарушений конверсии витамина D в его активные метаболиты 1,25(ОН)2Д3 и 24,25(ОН)2Д3;
3) нарушений органного (рецепторного) ответа или чувствительности к активным метаболитам витамина D;
4) расстройств, связанных с нарушением взаимодействия этих метаболитов с ПТГ и кальцитонином.
Инсулин- активирует метаболизм остеобластов, стимулирует синтез костного матрикса, участвует в минерализации костной ткани. Однако, у больных сахарным диабетом с длительностью заболевания более пяти лет отмечается уменьшение минеральной плотности костной ткани по сравнению со здоровыми лицами того же пола и возраста, в основе чего лежат метаболические и гормональные нарушения, диабетические ангиопатия и полиневропатия.
Физические факторы, к которым, прежде всего, следует причислить парциальное давление кислородаи механическое воздействие, влияют на клетки остеогенного ряда. Однако считать физические факторы самостоятельными индукторами пролиферации или дифференцировки нельзя. Представляется вероятным, что их активирующее воздействие на внутриклеточный метаболизм запускает каскад реакций и изменяет взаимодействие клеток с матриксом, благодаря чему изменяется структура и функциональное состояние клеток.