Реакции подлинности эфиров салициловой кислоты

Количественное определение

1. Для количественного определения всех препаратов могут быть использованы реакции щелочного гидролиза. Для этого берут избыток 0,5 М раствора гидроксида натрия и гидролизуют препараты на кипящей водяной бане с обратным холодильником.

Избыток титрованного раствора щелочи оттитровывают 0,5 М раствором соляной кислоты.

1.1. ГФ Х – для метилсалицилата и фенилсалицилата применяют алкалиметрический метод гидролиза.

а)

избыток щелочи и феноляты титруют с бромкрезоловым пурпуровым:

б)

Индикатор – фенолфталеин

f_экв = 1

1.2. ГФ Х - для ацетилсалициловой кислоты используют метод алкалиметрии без предварительного гидролиза – вариант нейтрализации по свободной OH- группе

Препарат растворяют в нейтрализованном и охлажденном до 8-10°С этаноле и титруют 0,1 М раствором NaOH (индикатор – фенолфталеин).

2. Броматометрический метод используется для эфиров салициловой кислоты (после гидролиза с NaOH)

-3HBr

f_экв. =1/6

3. СФМ по сравнению со стандартным раствором

УФ – спектроскопия для аспирина после щелочного гидролиза с перекисью водорода. λ max=290 нм

4. В ацелизине глицин определяют ацидиметрическим методом неводного титрования хлорной кислотой.

Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Применение:

1. Аспирин применяют внутрь в качестве противоревматического, противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего средства по 0,25 - 0,5 г, 3 - 4 раза в день.

2. Фенилсалицилат применяют внутрь в качестве антисептического средства при заболеваниях кишечника и мочевых путей по 0,3-0,5 г. «Бесалол», «Уробесал».

3. Метилсалицилат назначают в качестве противоревматического, противовоспалительного и болеутоляющего средства для наружного применения в виде втираний (иногда в смеси с хлороформом и жирными маслами).

Исследования последних лет показали, что аспирин в малых дозах оказывает антитромбическое действие, т.к. угнетает агрегацию тромбоцитов. Была показана возможность применения её в сочетании с некоторыми аминокислотами для парентерального введения.

Амиды салициловой кислоты

Осалмид (оксафенамид) Osalmid Oxaphenamidum

п-оксифенилсалициламид

белый или беловато-лиловый порошок без запаха. Т.пл. = 175-178°С

Получение:

фенилсалицилат n-аминофенол осалмид

Подлинность:

1. Проводят реакции на фенольный гидроксил с FeCI₃ (спиртовой раствор), образуется красно-фиолетовое окрашивание.

2. Амидную группу устанавливают по продуктам гидролиза в кислой среде.

а) n-аминофенол идентифицируют по реакции с резорцином в щелочной среде:

индофенолят натрия синий цвет

(щелочная среда)

Окисление происходит за счет окисления кислородом воздуха.

б) салициловую кислоту доказывают с реактивом Марки.

3. Специфическая реакция с 5% сульфатом титана – образуется желтый осадок.

4. ИК- 3600 –3200 см ^–1 – амидная полоса.

Чистота.

Определяют примесь n-аминофенола в водном извлечении без предварительного гидролиза.

Количественное определение.

1). Содержание азота определяют минерализацией по методу Кьельдаля смесью K₂SO_4, CuSO₄ и H₂SO₄ (конц.) до образования (NH₄)₂SO_4. После этого

добавляют 30% NaOH и количественно отгоняют выделившийся аммиак в приемник.

1) УФ - спектральный анализ: используется 0,002 %- ный раствор осалмида в 0,1 М NaOH. λ_max =310 нм и 335 нм

Хранение – по списку Б, в сухом месте, хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте.

Применение - желчегонное средство в таблетках по 0,25 – 0,5 г, 3 раза в день.

Производные n-аминобензойной кислоты.

ПАБК (Витамин Н₁) - составная часть молекулы фолиевой кислоты.

Эфиры ПАБК – местные анестетики, вещества, подавляющие чувствительность (возбудимость) нервных окончаний. Сложные эфиры ПАБК успешно заменили алкалоид кокаин, благодаря имитации его фармакофорной (анестезиофорной) группы.

В 1879 г. русский ученый В.К.Антрен обнаружил анестезирующие свойства у алкалоида кокаина.

Кокаин выделен из растения Erythroxylon Coca. Активное начало – метиловый эфир бензоилэкгонина. Токсичен, вызывает наркоманию, трудно доступен.

Важное значение имеет:

- группировка основного атома азота,

- сложноэфирная группировка с ароматическим кольцом.

Наибольшую активность проявляют производные ПАБК общей формулой:

или

R₁, R₂ – алкильные заместители; X = O, S, NH.

Анестезирующий эффект зависит от:

- характера ароматической кислоты;

- n ( длины углеводородной цепи);

- от молекулярной массы алкильных радикалов R₁ и R₂.

Снижение физиологической активности происходит вследствие:

- гидрирования ароматического цикла;

- введения в ароматическое кольцо электроноакцепторной группы (NO₂);

- введения в алкильную часть радикала изостроения.

Препараты:

А: Сложные эфиры ПАБК

І. Бензокаин, Aethylis Aminobenzoas*

Анестезин, Anaesthesinum

Этиловый эфир ПАБК (пара-аминобензойной кислоты).

Белый кристаллический порошок, без запаха, слабогорького вкуса. Т.пл. = 89-91,5°С. Очень мало растворим в воде, легко растворим в спирте, хлороформе, эфире. Слабое основание, соли его непрочны, быстро гидролизуются.

II. Новокаин, Novocainum,

Прокаина гидрохлорид, Procaini Hydrochloridum*

β-диэтиламиноэтилового эфира ПАБК (п-аминобензойной кислоты) гидрохлорид

Белый или белый со слегка кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т.пл. = 154 - 156˚С

Легко растворим в воде и спирте, мало растворим в хлороформе и эфире.

III. Тетракаина гидрохлорид, Tetracaini Hydrochloridum*

Dicainum Дикаин.

β-диэтиламиноэтилового эфира n-бутиламинобензойной кислоты гидрохлорид

Белый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. = 147-150˚С. Легко растворим в воде и спирте, практически не растворим в эфире.

Б. Производные амида ПАБК

IV. Прокаинамида гидрохлорид

Procainamidi Hydrochloridum*

Новокаинамид Novocainamidum

β-диэтиламиноэтиламида ПАБК гидрохлорид

Белый кристаллический (иногда с кремовым оттенком) порошок без запаха, Т.пл. = 165-169˚С. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте, мало растворим в хлороформе, практически не растворим в эфире.

V. Метоклопамида гидрохлорид, Metochlopamide*

4-амино-5-хлор–N–{2-(диэтиламино)этил}–2-метоксибензамида гидрохлорид

Белый порошок, легко растворимый в воде, спирте.

В. Диэтиламиноацетанилиды.

VI. Тримекаина гидрохлорид

Trimecainum, Trimecaini Hydrochloridum*

α-Диэтиламино–2,4,6–триметилацетанилида гидрохлорид.

Белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок, очень легко растворим в воде, спирте, хлороформе, не растворим в эфире.

Т.пл.= 139-142˚С.

VII. Лидокаина гидрохлорид Lidocaini hydrochloridum

Ксикаин, Xycainum

α-Диэтиламино–2,6–триметилацетанилида гидрохлорид.

Белый кристаллический порошок. Очень легко растворим в воде, растворим в спирте, хлороформе, не растворим в эфире, горький на вкус.

Т.пл. = 128-129˚С.

Г. Близкие по структуре местные анестетики

VIII. Бупивакаин, Bupivacainum

Бупивакаина гидрохлорид. Bupivacaini Hydrochloridum*

Апекаин.

1-бутил-N–(2,6–диметилфенил)–2-пиперидинкарбоксамид гидрохлорид, моногидрат.

Белый кристаллический порошок, легко растворим в воде.

IX. Ультракаин. Ultracainum.

Артикаина гидрохлорид. Articaini Hydrochloridum.

Белый порошок, легко растворимый в воде.

Синтез эфиров ПАБК

Исходное вещество – нитробензойная кислота, которую получают окислением n-нитротолуола:

1) анестезин (бензокаин), 1890 г.

этиловый эфир ПАБК (анестезин)

2) прокаина гидрохлорид (новокаин), 1905 г.

→ новокаин

3) дикаин (тетракаина гидрохлорид)

а)

→ дикаин

б)

Синтез амидов ПАБК

-HCl

-POCl3 -HCl

Синтез производных диэтиламиноацетанилида

Общая схема:

Взаимодействие замещенного анилина с хлорангидридом монохлоруксусной кислоты

Установление подлинности

1. Анализ по незамещенной первичной аминогруппе

(анестезин, новокаин, новокаинамид, метоклопрамид).

1.1. реакция образования азокрасителя

диазасоль

Образуется азокраситель вишнево-красного цвета, для анестезина – оранжевый.

1.2. реакция конденсации с альдегидами

( n-диметиламинобензальдегид, фурфурол, ванилин)

1.3. реакция конденсации с 2,4–динитрохлорбензолом с образованием хиноидных цвиттер –ионов.

1.4. Цветные реакции окисления (Cl₂, KMnO₄ в присутствии H₂SO₄) до хинониминов.

2. Реакция галогенирования (бромирования) для анестезина (ГФ Х):

3. Реакции по сложноэфирной и амидной группе (анестезин, новокаин, новокаинамид, дикаин, метоклопрамид гидрохлорид, тримекаин, лидокаин, бупивакаин, ультракаин).

3.1. доказывают по продуктам гидролиза (частные реакции)

А) щелочной гидролиз (анестезин)

Йодоформная проба

С₂H₅OH + 4 I₂ + 6NaOH = CHI₃ ↓ + HCOONa + 5NaI +5 H₂O

Б) кислотный гидролиз

Подлинность устанавливают по реакциям на первичный амин (диазотирование и образование азокрасителей).

В) после гидролиза выделяют свободное основание, у которого определяют температуру плавления. В фильтрате после подкисления азотной кислотой определяют ионы хлора с нитратом серебра.

3.2. гидроксамовая реакция

4. Реакции третичного атома азота или четвертичного аммониевого основания

4.1 за счет реакции вытеснения основания из его соли

4.2 кислотно-основное взаимодействие с образованием комплексных соединений ионного типа (бупивакаин, метоклопрамид, дикаин, новокаинамид)

а)

б)

в)

1. Реакции вторичной аминогруппы.

Специфическая реакция на дикаин - реакция Витали-Морена - нитрование с образованием ацисолей: дикаин смачивают азотной кислотой, выпаривают на водяной бане, после охлаждения к осадку добавляют спиртовой раствор KOH – получают ярко-красное окрашивание.

2. Реакция на ковалентно связанный хлор (метоклопрамид)

3. Реакция на ковалентно связанную серу (ультракаин)

4. ИК и УФ- характеристики, Т.пл.

5. Положительная реакция на ион хлора (гидрохлориды)

6. Цветные специфические реакции:

тримекаин –

а) с ацетатом меди – зеленое окрашивание

б) с H₂O₂ +H₂SO₄ конц. – кроваво-красное окрашивание

в) с реактивом Марки – красное окрашивание

г) микрокристаллоскопическая реакция фенолов с K₂Cr₂O₇ в присутствии концентрированной H₂SO₄ приводит к образованию кристаллов в виде игл, группирующихся в виде снежинок.

лидокаин –

переводят в основание, растворяют в этаноле, испытывают на подлинность реакцией с хлоридом кобальта, в результате образуется синевато- зеленый осадок.

анестезин –

а) 5% хлорамин в кислой среде окисляет до оранжевого продукта, который извлекают эфиром.

б) в среде H₂SO₄ и HNO₃ образуется желто-зеленое окрашивание, переходящее в красное после добавления воды и раствора NaOH.

в) с ледяной CH₃COOH и PbO₂ наблюдают красное окрашивание

новокаин

а) реакция с H₂O₂ и концентрированной H₂SO₄ дает сиреневое окрашивание

б) в среде H₂SO₄ и HNO₃ наблюдают оранжево-красное окрашивание

новокаинамид

а) реакция с K₄Fe(CN)₆ + HCI дает светло- зеленый осадок. Действуя на выделенное основание препарата бензоилхлоридом, получают бензоилновокаинамид:

б) реакция с NH₄NO₃ и H₂SO₄ дает вишнево–красное окрашивание

дикаин

а) из раствора осаждается калия йодидом в виде йодоводородной соли. Под действием изотиоцианата аммония выпадает в осадок изотиоцианат дикаина. Т.пл. = 131 ˚С

б) с KI и H₃PO₄ образует раствор фиолетового цвета, для продукта окисления λ max=552нм.

Чистота: контролируют рН, прозрачность, наличие или отсутствие общих примесей.

Количественное определение

1. Все производные ПАБК по ГФ определяют нитритометрическим методом

а) первичная аминогруппа:

б) вторичная аминогруппа (дикаин) определяется по реакции образования нитрозосодинений

Точку эквивалентности устанавливают с помощью внешнего индикатора (йод-крахмальная бумага) и с помощью внутреннего индикатора: нейтральный красный, тропеолин 00, смесь тропеолина 00 с метиленовым синим, потенциометрически.

2. Для производных ПАБК гидрохлоридов определение проводят по галогенводородной кислоте.

2.1. методом нейтрализации – алкалиметрическое титрование

2.2. аргентометрический метод (вариант Фаянса, среда – CH₃COOH, индикатор – бромфеноловый синий).

3. Йодхлорметрический метод (вариант обратного титрования) применяется для первичных аминов, титрант –ICl

ICl+KI → I₂+KCl f_экв=1/4

I₂+2Na₂S₂O₃ → 2NaI+Na₂S₄O₆

4. Броматометрический метод (анестезин, новокаин) имеет ограниченное применение.

5. Кислотно-основное титрование в неводной среде. Основное преимущество метода заключается в том, что он позволяет титровать с достаточной точностью слабые и очень слабые кислоты или основания.

5.1. Среда – безводная CH₃COOH, индикатор кристаллический фиолетовый, иногда метилоранж.

Метод гидролиза в неводной среде основан на протонировании органического основания протогенным растворителем и на способности последнего принимать протон у титранта.

Особенность

Для солей органического основания, для связывания галогена, добавляют Hg(CH₃COO)₂, при этом галоген переводится в малоионизированное состояние и HCI не влияет на результаты титрования.

Связывание галоген-иона органического основания в присутствии Hg(CH₃COO)₂:

2R ⁺N(C₂H₅)₂HCl+2HClO₄+Hg(CH₃COO)₂®

®HgCl₂+2RN(C₂H₅)₂HClO₄+2CH₃COOH

f_экв=1

5.2. Титрование в среде уксусного ангидрида в отсутствии Hg(CH₃COO)₂ , но в среде уксусного ангидрида связывание галоген-иона происходит по реакции:

[RN⁺H(C₂H₅)₂]Cl^- + HClO₄+(CH₃CO)₂O®

[RN⁺H(C₂H₅)₂]ClO^-₄+ CH₃COOH+CH₃COCl

механизм

[RN⁺H(C₂H₅)₂]Cl^- + ClO₄^- → [RN⁺H(C₂H₅)₂]ClO₄^- + Cl^-

Метод унифицирован, определение проводят по физиологической части молекулы. Может быть использован для веществ нерастворимых в воде и очень слабых оснований.

6) спектрофотометрические методы

а) в УФ области

λ_max 292 нм (анестезин) Sol- этанол

285 нм 0,001 М HCI

298 нм (новокаин) Sol- вода

290 нм Sol- 0,001 М HCI

280 нм (новокаинамид) Sol- вода

227нм и310 нм (дикаин) Sol- вода

Для всех рекомендуется проводить калибровку по этанолу.

б) для новокаина – ИК-спектр (МФ).

в) в видимой области по цветным реакциям. Используются реакции образования азокрасителя с n-бензохиноном, оснований Шиффа, гидроксамовая реакция.

г) экстракционный фотоколориметрический метод основан на получении окрашенного соединения, экстракции его в органическом растворителе, определении оптической плотности.

Используют кислотные красители: метилоранжевый, бромфеноловый синий.

Хранение: Список Б, дикаин – список А.

Препарат, химическая формула	Класс	Применение	Форма выпуска	Примечание
Анестезин	эфиры	Обезболивающее, местное анестезирующее	Таблетки, порошки, наружно- мази, свечи.	присыпки, «Меновазин», «Ампровизоль» таблетки –0,3 г.
Новокаин	Обезболивающее действие, в хирургической практике	Внутрь, наружно, п/ кож, в/в, 0,25 –2 %
Дикаин	Сильное анестезирующее действие, в офтальмологической практике	0,5% 1% -п/ кож; в/в , наружно	В 10 раз токсичнее новокаина
Новокаинамид	амиды	Антиаритмическое средство
Метоклопрамид	Противорвотное действие, регул. ЖКТ	Таблетки – 0,01г., 3 раза в день
Тримекаина гидрохлорид	Диэтил ацетанилиды   Диэтил ацетанилиды	Местное анестезирующее действие, антиаритмическое действие	0,25%, 0,5%, 1,0%
Лидокаина гидрохлорид	Местное анестезирующее действие, антиаритмическое действие, хирургия, стоматология
Бупивакаин		Местный анестетик	Сильная и длит. 3-10 ч и более ампулы и флаконы 0,25% р-р
Ультракаин		Анестезирующее действие в стоматологии	1% и2% по 1 мл + адреналин в стоматологии , внутримышечно, подкожно