Органические лекарственные препараты.

Кафедра фармации

Органические лекарственные препараты.

Ароматические соединения.

Краткий конспект лекций.

Нижний Новгород

УДК 615.014.479

Органические лекарственные препараты. Ароматические соединения. Краткий конспект лекций – Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2004.

Краткий конспект лекций по фармацевтической химии составлен для иностранных студентов и студентов заочной формы обучения III курса.

Рассмотрены свойства ароматических органических веществ, использующихся в качестве лекарственных препаратов, представлены методы получения, установления подлинности и количественного определения этих веществ.

Составлено в соответствии с примерной программой по фармацевтической химии и приказом МЗ РФ №93 от 31.03.97 «О поэтапном введении с 1997 г. итоговой государственной аттестации выпускников высших медицинских и фармацевтических ВУЗов».

Рекомендовано к изданию советом Нижегородской государственной медицинской академии.

Составители: Мельникова Н.Б., Кононова С.В., Пегова И.А., Попова Т.Н., Рыжова Е.С., Куликов М.В..

Рецензенты: профессор кафедры «Биотехнологии, физической и аналитической химии» Нижегородского государственного технического университета, д.х.н. Арбатский А.П.; главный технолог ОАО «Нижфарм», к.ф.н. Чжен Ф.Х.

© Н.Б. Мельникова,

С.В. Кононова,

И.А. Пегова,

Т.Н. Попова,

Е.С. Рыжова,

М.В. Куликов, 2004.

Содержание

1.	Ароматические соединения (арены), общая характеристика.
2.	Фенолы, хиноны и их производные.
3.	Производные нафтохинонов (витамины группы К).
4.	Производные пара-аминофенола (парацетамол).
5.	Ароматические кислоты и их производные. Сложные эфиры салициловой кислоты. Амиды салициловой кислоты.
6.	Пара-, орто-аминобензойные кислоты и их производные.
7.	Арилалкиламины, гидроксифенилалкиламины и их производные.
8.	Бензолсульфаниламиды и их производные.
9.	Литература

Ароматические соединения (арены).

Общая характеристика.

Арены – соединения с планарной циклической ароматической системой, в которых все атомы цикла участвуют в образовании единой сопряженной системы, включающей согласно правилу Хюккеля (4n+2) π-электронов.

Классификация аренов проводится по функциональным группам, т.к. они позволяют анализировать препараты и обуславливают физиологическое действие.

Связь строения с физиологической активностью.

Бензол – вещество очень токсичное, он и подобные ему вещества вызывают возбуждение двигательных центров и нарушение функции кроветворения. Длительное воздействие паров бензола может привести к смерти. Однако путем введения функциональных групп в бензольное кольцо можно не только снизить токсичность, но и придать его производным лечебное действие.

Общие закономерности.

1. Влияние алкильных заместителей.

С увеличением длины углеводородной цепи от 1 до 5 физиологическая активность растет, дальнейшее увеличение числа атомов углерода снижает активность этого соединения.

При введении в бензольное кольцо двух алкильных заместителей активность уменьшается, особенно если они расположены в орто- и пара-положениях. Например, о-ксилол приблизительно в 5 раз, а n-ксилол в 7 раз менее активны, чем толуол.

2. Влияние растворимости веществ на токсичность.

Галогенпроизводные аренов не проявляют ни анестезирующих, ни наркотических свойств.

Введение атома хлора в молекулу бензола усиливает его токсичность, вследствие повышения растворимости вещества.

Введение нескольких галоидных атомов (Hal) снижает физиологическую активность и токсичность, вследствие уменьшения растворимости полученного производного.

Пример: 1,4-дихлорбензол и трихлорбензол относительно не токсичны, но оказывают некоторое раздражающее и антисептическое действие.

Введение Cl и Br в боковую цепь обуславливает появление слезоточивых свойств, как это имеет место, например, у бромистого бензила.

3. Введение в ароматическое кольцо гидроксила вызывает появление антисептических свойств. Так, например, фенолы обладают бактерицидными свойствами.

4. Введение альдегидной группы в бензольное кольцо усиливает активность соединения.

5. Введение карбоксильной группы резко снижает токсическое действие (бензойная кислота – консервант), соли кислот более предпочтительны, т.к. оказывают меньшее раздражающее действие.

6. Введение в ароматическое кольцо аминогруппы:

- усиливает токсическое действие. Так, например, анилин вызывает первоначально возбуждение, а затем депрессию ЦНС и образование метгемоглобина в крови.

- введение дополнительно карбоксильной группы или блокирование аминогруппы ацетилированием снижает токсичность аминопроизводных аренов:

ацетаминобензол-жаропонижающее средство в ветеринарии

Фенолы, хиноны и их производные как лекарственные препараты

Фенолы – производные аренов, содержащих одну или несколько гидроксильных групп.

Гидроксибензолы – бесцветные кристаллические вещества, реже жидкости, перегоняются с водяным паром.

Растворимость: низшие фенолы растворимы в воде, большинство растворимы в этаноле, эфире, хлороформе, жирных маслах.

Химические свойства.

Фенольный гидроксил – гидроксил, связанный с ароматическим циклом.

1. Кислотно–основные свойства обусловлены наличием в фенольном гидроксиле подвижного атома водорода. Электронная пара гидроксила смещена в сторону ароматического цикла, поэтому кислотные свойства более сильные, чем у спиртов. Так pKa угольной кислоты = 6,35, а pKa фенола = 9,89.

Фенолы растворяются в водных растворах щелочей с образованием фенолятов (феноксидов):

Однако кислотный характер фенолов выражен настолько незначительно, что даже такая слабая кислота как угольная, вытесняет фенолы из их солей:

Поэтому фенолы, растворяясь в щелочах, не могут растворяться в карбонатах, т.к. освобождающаяся при этом угольная кислота тотчас же разлагает фенолят:

Это свойство фенолов отличает их от карбоновых кислот.

При повышении температуры реакция идет в прямом направлении. Феноляты щелочных металлов, как соли сильных оснований и слабых кислот, частично гидролизованы в водных растворах, поэтому растворы фенолятов обладают щелочной реакцией.

2. Реакция этерификации (аналогично спиртовому гидроксилу).

Образование простых эфиров – реакция фенолятов и галоидных алкилов (или алкилсульфатов).

C₆H₅ONa+JCH₃®C₆H₅OCH₃+NaJ

Сложные эфиры образуются при взаимодействии фенолятов натрия с ангидридами (или хлорангидридами кислот).

3. Окислительно – восстановительные свойства.

Фенолы проявляют сильные восстановительные свойства, очень легко окисляются даже слабыми окислителями, при этом образуются окрашенные соединения хиноидной структуры.

[О] – CaOCl2, H2O2, Cl2, Br2

Примером реакции окисления является образование индофенолового красителя: образующийся хинон при взаимодействии с NH₃ превращается в хинонимин, который взаимодействует с не прореагировавшим фенолом. В присутствии аммиака образуется индофенол, окрашенный в синий цвет.

хинонимин индофенол

n-бензохинонимин

Разновидностью индофеноловой реакции является нитрозореакция Либермана, которая характерна для тех фенолов, у которых нет заместителей в орто- и пара-положениях.

При действии нитрита натрия в кислой среде образуется n-нитрозофенол, изомеризующийся в монооксим n-бензохинона, который затем, реагируя с избытком фенола в кислой среде, дает индофенол.

Наблюдается окрашивание, изменяющееся при добавлении раствора щелочи:

фенол – темно-зеленое, переходящее в вишнево-красное;

тимол – сине-зеленое, переходящее в фиолетовое;

резорцин – фиолетово-черное, переходящее в фиолетовое;

гексэстрол (синэстрол) – красно-фиолетовое, переходящее в вишневое.

4. Реакция комплексообразования с ионами железа.

В зависимости от количества фенольных гидроксилов, наличия в молекуле других функциональных групп, их взаимного расположения, pH среды, температуры, образуются комплексные соединения различного состава и окраски (исключение – тимол).

4.1.

4.2.

4.3.

Комплексы окрашены:

фенол – синий цвет;

резорцин – сине-фиолетовый цвет;

кислота салициловая – сине-фиолетовый или красно-фиолетовый цвет;

осалмид (оксафенамид) – красно-фиолетовый цвет;

натрия пара-аминосалицилат – красно-фиолетовый цвет;

хинозол – синевато-зеленый цвет.

Реакция является фармакопейной для большинства фенольных соединений.

5. Реакции электрофильного замещения – S_E атома водорода в ароматическом кольце (бромирование, конденсация с альдегидами, сочетание с солями диазония, нитрование, нитрозирование, йодирование и др.). Способность фенолов вступать в реакции электрофильного замещения объясняется взаимодействием неподеленной электронной пары атома кислорода с π-электронами бензольного кольца. Электронная плотность смещается в сторону ароматического кольца. Наибольший избыток электронной плотности наблюдается у атомов углерода в о- и n-положениях по отношению к фенольному гидроксилу (ориентанту I рода).

5.1. Реакция галогенирования (бромирование и йодирование).

5.1.1. При взаимодействии с бромной водой образуются белые или желтые осадки бромпроизводных.

При избытке брома происходит окисление:

Реакция бромирования фенолов зависит от природы и положения заместителей.

Аналогично происходит йодирование, например:

5.1.2. При наличии заместителей в о- и n-положениях ароматического кольца в реакцию вступают незамещенные атомы водорода ароматического кольца.

5.1.3. Если в о- и n-положениях по отношению к фенольному гидроксилу находится карбоксильная группа, то при действии избытка брома происходит декарбоксилирование:

5.1.4. Если соединение содержит два фенольных гидроксила в м-положении, то при действии брома образуются трибромпроизводные (согласованная ориентация):

5.1.5. Если две гидроксильные группы расположены по отношению друг к другу в о- или n-положениях, то реакция бромирования не протекает (несогласованная ориентация)

5.2. Реакции конденсации

5.2.1. С альдегидами.

Примером конденсации фенолов с альдегидами является реакция с реактивом Марки. При нагревании фенолов с раствором формальдегида в присутствии концентрированной H₂SO₄ образуются бесцветные продукты конденсации, при окислении которых получаются интенсивно окрашенные соединения хиноидной структуры. Серная кислота играет в данной реакции роль дегидратирующего, конденсирующего средства и окислителя.

5.2.2. Реакция фенолов с хлороформом (CHCl₃) с образованием ауриновых красителей.

При нагревании фенолов с CHCl₃ в щелочной среде образуются аурины – трифенилметановые красители:

Аурины окрашены:

фенол – желтый цвет;

тимол – желтый цвет, переходящий в фиолетовый;

резорцин – красно-фиолетовый цвет.

5.2.3. С ангидридами кислот.

А. Реакция образования флуоресцеина (конденсация резорцина с фталевым ангидридом).

желто-красный раствор с зеленой флюоресценцией (фармакопейная реакция на резорцин)

Б. Реакция образования фенолфталеина (конденсация фенола с фталевым ангидридом).

При большом избытке щелочи образуется трехзамещенная натриевая соль.

Конденсация тимола с фталевым ангидридом идет аналогично реакции образования фенолфталеина, образуется тимолфталеин, имеющий синее окрашивание в щелочной среде.

5.3. Реакция нитрования

Фенолы вступают в реакцию с разбавленной азотной кислотой (HNO₃) и образуют орто- и пара-нитропроизводные. Добавление раствора натрия гидроксида усиливает окраску вследствие образования хорошо диссоциированной соли.

5.4. Реакция азосочетания фенолов с солью диазония в щелочной среде.

При взаимодействии фенолов с солью диазония при pH 9-10 образуются азокрасители, окрашенные в желто-оранжевый или красный цвет. Реакция азосочетания протекает в орто- и пара-положениях по отношению к фенольному гидроксилу. В качестве диазореактива обычно применяют диазотированную сульфаниловую кислоту.

В случае фенола

Лекарственные вещества

1. Фенол, Phenolum purum, фенол чистый, гидроксибензол, Т.кип. =178‑182°С, Т.затв. не ниже 39.5°С (ГФ IX).

Получение.

1) Из каменноугольной или древесной смолы:

Этапы получения:

1.1. фракционная перегонка, выделяется фракция с Т.кип.= 170‑250°С;

1.2. обработка раствором NaOH, при этом образуются феноляты, переходящие в раствор;

1.3. обработка H₂SO₄;

1.4. перегонка, выделение фракции с Т.кип. =180‑200°С;

1.5. обработка хромовой смесью для удаления крезолов и фракционная перегонка с выделением фракции 178‑182°С.

2) Сульфированием бензола

Образовавшийся фенол очищают перегонкой, собирая фракцию с Т.кип. 178‑182°С.

3) Кумольным методом (Кружалов, Сергеев, Удрис)

2. Тимол, Thymolum, 1-гидрокси-2-изопропил-5-метилбензол (ГФ X);

Белый порошок. Т.пл.=49-51°С. Тимол содержится в масле чабреца (тимьяна) - 25-50% эфиров фенолов;

Растворимость: плохо растворим в воде, легко – в спирте, эфирах, маслах, летуч с паром.

Получение.

1) Из растительного сырья.

Этапы получения:

1.1. омыление сложных эфиров тимола, содержащихся в масле чабреца, при нагревании со щелочью;

1.2. обработка концентрированной соляной кислотой – образуется тимол;

1.3. обезвоживание, фракционная перекристаллизация из спирта.

2) Из м-крезола, путем конденсации с изопропилхлоридом

3) из м-крезола, путем конденсации с диметилкетоном

3. Резорцин, Rezorcinum, мета-дигидроксибензол (ГФ X), двухатомный фенол.

Белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок с характерным запахом. Т.пл.=109‑112°С. Под влиянием света и воздуха постепенно окрашивается в розовый цвет. Растворимость: очень легко растворим в воде и 95% спирте, легко растворим в эфире, мало растворим в хлороформе, растворим в глицерине и жирном масле.

Получение.

Резорцин получают сульфированием бензола.

1)

2)

3) Извлечение органическими растворителями и очистка перегонкой в вакууме.

4. Этамзилат, Etamsylatum, ФС, 2,5-дигидроксибензолсульфонат диэтиламина.

Производное гидрохинона, легко растворимо в воде, практически не растворимо в эфире и хлороформе.

5. Синтетические заменители эстрогенных гормонов.

1) Синэстрол (ГФ X), Synoestrolum,

мезо‑3,4‑ди‑(n‑гидроксифенил)гексан.

мезо‑3,4‑ди(4’,4”‑гидроксифенил) гексан (ИЮПАК).

Мезо-форма – это оптически неактивная форма, возникающая в результате компенсации вращения атома углерода в молекуле.

Практически не растворим в воде, легко – в этаноле.

2) Диэтилстильбэстрол, Diaethylstilboestrolum

Транс-3,4-ди(4’,4”-гидроксифенил)-гексен-3

Цис-изомер малоактивен.

Практически не растворим в воде, мало растворим в хлороформе.

Получение.

Синэстрол получают из анисового эфирного масла, содержащего анетол.

а)

б)

D-изомер обладает в 500 раз, а L-изомер – в 5000 раз большей активностью, чем мезо-форма синэстрола.

Диэтилсильбэстрол получают дегидрированием мезо-формы синэстрола. При этом образуется транс-изомер.

Испытание на подлинность

1. Цветная реакция с хлоридом железа (III).

фенолы	цвет
фенол	сине-фиолетовый
резорцин	сине-фиолетовый
тимол	не дает комплекса
диэтилстильбэстрол	зеленый, переходящий в желтый

2. Реакции азосочетания с солями диазония характерны для всех производных фенолов. При этом образуются азокрасители, имеющие цвет от ярко-оранжевого до кроваво-красного. Эту реакцию ГФХ рекомендует для синэстрола.

3. Индофеноловые реакции, при которых образуются индофеноловые красители. При этом фенол дает зеленое окрашивание, а тимол и резорцин – синее.

4. Реакции конденсации:

а) с реактивом Марки резорцин образует красное окрашивание;

б) с хлороформом, в щелочной среде тимол и резорцин дают красно-фиолетовое окрашивание (фармакопейная реакция на тимол).

5. Реакция этерификации (ацилирования).

Продукты реакции имеют четкую температуру плавления (ГФ рекомендует для синэстрола и диэтилстильбэстрола).

6. Реакция бромирования фенолов молекулярным бромом, приводящая к образованию осадков с четко выраженной характерной температурой плавления.

7. Реакция нитрования разбавленной азотной кислотой. Используется для идентификации – фенола, тимола, резорцина и синэстрола.

8. Специфические реакции.

Препарат	Реакция	Результат реакции
Фенол	Сплавление с фталевым ангидридом с образованием фенолфталеина	Малиновое окрашивание в щелочной среде
Тимол	Сплавление с фталевым ангидридом с образованием тимолфталеина	Синее окрашивание в щелочной среде
Нитрование в ледяной уксусной кислоте при действии HNO3 и H2SO4	Сине-зеленое окрашивание в отраженном свете, темно -красное – в проходящем
Резорцин	Сплавление с фталевым ангидридом с образованием флуоресцеина –	Желто-красное окрашивание
Этамзилат	Взаимодействие с NaOH, сопровождающееся выделением диэтиламина	Запах диметиламина и посинение лакмусовой бумаги
Взаимодействие пироксидом водорода, при котором ковалентная сера переходит в SO42-	Образование белого осадка при взаимодействии с BaCl2 в солянокислой среде
Синэстрол	Нагревание с хлороформом в присутствии серной кислоты и формальдегида	Слой хлороформа окрашивается в вишнево-красный цвет
Диэтилстильбэстрол	Взаимодействие с серной кислотой	Ярко-оранжевое окрашивание, которое исчезает при добавлении воды
Взаимодействие с Br2 в ледяной уксусной кислоте и этиловом спирте	Изумрудно-зеленое окрашивание, переходящее в присутствии сахара в темно-голубое и коричнево-вишневое

9. Реакции феноксильного радикала.

Реакция	Лекарственный препарат	Эффект
Комплексообразование с хлоридом железа (III)	Фенол	Сине-фиолетовый цвет
Резорцин	Сине-фиолетовый цвет
Тимол	Не дает комплексов
Диэтилстильбэстрол	Зеленый цвет, переходящий в желтый
Азосочетание	Резорцин, синэстрол, фенол	Ярко-оранжевый цвет
Конденсация: а) с реактивом Марки б) с хлороформом в щелочной среде	Резорцин Тимол, резорцин	Красное окрашивание Красно-фиолетовое окрашивание
Ацилирование	Синэстрол, диэтилстильбэстрол	Характерная температура плавления
Бромирование	Резорцин, тимол	Характерная температура плавления
Нитрование разбавленной азотной кислотой	Фенол, тимол, резорцин, спиртовой раствор синэстрола	Желто-оранжевый цвет

Методы галогенирования.

Основаны на реакции электрофильного замещения атомов водорода ароматического кольца на атомы галогена.

1.1. Броматометрический метод.

1.1.1. Прямое титрование раствором калия бромата фенола в присутствии калия бромида (индикатор метиловый оранжевый или метиловый красный). В точке эквивалентности избыточная капля калия бромата образует бром, который необратимо окисляет индикатор и происходит обесцвечивание раствора. Метод является фармакопейным для тимола.

КBrO₃ + 5 КВr + 3 Н₂SО₄ → 3 Вr₂ + 3 К₂SО₄+ 3 Н₂О

f_экв(тимола)=1/4, т.к. f_экв (вещества)=1/n, где n - число атомов галогена, реагирующих с одной молекулой вещества.

1.1.2. Обратное титрование. К лекарственному веществу добавляют избыток титрованного раствора калия бромата и калия бромида, раствор подкисляют серной или хлороводородной кислотой. Образующийся бром вступает в реакцию электрофильного замещения с фенолом. Через 10-15 минут избыток брома определяют йодометрическим методом: добавляют калия йодид и выделившийся йод титруют раствором натрия тиосульфата (индикатор - крахмал). Иногда вместо крахмала применяют хлороформ - в этом случае титруют при сильном взбалтывании раствора до обесцвечивания хлороформного слоя. Обратное титрование используется, согласно ФС, для определения фенола, раствора гексэстрола (синэстрола) в масле для инъекций.

КBrO₃ + 5 КВr + 3 Н₂SО₄ → 3 Вr₂ + 3 К₂SО₄+ 3 Н₂О

Избыток Br₂ + 2 KI → I₂ + 2 KBr

I₂ + 2Na₂S₂O₃ → Na₂S₄O₆ + 2NaI

f_экв(резорцина, фенола, кислоты салициловой)=1/6, f_экв(гексэстрола)=1/8;

1.2. Йодометрический метод (прямое и обратное титрование). Так как реакция йодирования является обратимой, определение фенолов проводят в присутствии натрия гидрокарбоната или натрия ацетата для связывания выделяющегося йодоводорода.

NaHCO₃ + HI → NaI + CO₂ + H₂O

При прямом титровании титруют до синего окрашивания, при обратном - избыток йода оттитровывают раствором натрия тиосульфата до обесцвечивания (в качестве индикатора используют крахмал).

I₂ + 2Na₂S₂O₃ → Na₂S₄O₆ + 2 NaI

Метод ацетилирования.

Основан на свойстве фенолов образовывать при взаимодействии с уксусным ангидридом нерастворимые сложные эфиры.

Гексэстрол (синэстрол)

CH₃COOH + NaOH → CH₃COONa + H₂O

f_экв(гексэстрола)=1/2;

Метод является фармакопейным для гексэстрола (синэстрола). Условия определения и способы расчёта указаны в методах количественного определения спиртов.

Применение.

Фенол, тимол и резорцин обладают антисептическим действием.

1. Фенол – 0,1-0,5% для консервации сыворотки, лекарств, свечей; 3-5% для дезинфекции предметов обихода, инструментов, белья; иногда наружно при кожных заболеваниях, заболеваниях среднего уха.

Форма выпуска – в порошке; в виде жидкости: смесь 100 частей расплавленного фенола и 10 частей воды, 5% раствор в глицерине; 2% мази.

2. Тимол – обладает меньшей токсичностью, чем фенол. Используется - внутрь как антигельминтное средство при глистных инвазиях, заболеваниях ЖКТ, поносах, метеоризмах. Наружно растворы тимола 0,05-0,1% применяются для дезинфекции полости рта, носоглотки.

Форма выпуска – порошки (0,05-0,1 г). Не назначают детям до 6 лет.

3. Резорцин – используется наружно при кожных заболеваниях: дерматитах, экземах, грибковых заболеваниях в виде 2-5% водных и спиртовых растворов, 5-10-25% мазей; выпускается в порошке.

4. Этамзилат - повышает устойчивость капилляров, способствует остановке капиллярных кровотечений, оказывает гемостатическое действие.

Форма выпуска – таблетки по 0,25 г, парантерально 12,5% раствор по 2 мл в ампулах.

5. Синэстрол и диэтилстильбэстрол – заместители эстрогенных гормонов; наибольшей активностью обладает мезо-изомер синэстрола и транс-изомер диэтилстильбэстрола.

Применяется: диэтилстильбэстрол - при недостаточной функции яичников, раке молочной железы, синэстрол – при гипертрофии и раке предстательной железы у мужчин и раке молочной железы.

Форма выпуска: синэстрол – таблетки по 1 мг и внутримышечно в виде масляных растворов 0,1% и в виде 2-3% концентрации при злокачественных новообразованиях.

ДЭС – 3% растворов в ампулах по 1 мл внутримышечно.

Получение викасола.

А.В.Палладин, А.А.Шмук.

β-метилнафталин 2-метил-1,4-нафтохинон

Подлинность викасола.

1. Гидролитическое разложение гидроксидом натрия.

1.1. Извлечение CHCl₃

1.2. Очистка от примесей

1.3. Т_пл 2-метил-1,4-нафтохинона - 106-106,5°С

2. Окисление концентрированной серной кислотой.

2.1. Фиксируется запах серы (lV) - SO₂

2.2. Фильтровальную бумагу, смоченную KJO₃ и крахмалом, помещают над пробиркой, наблюдается посинение.

5SO₂ + 2 KJO₃ → J₂ + K₂SO₄ + 4SO₃↑

3. Ионы Na⁺ доказывают по окрашиванию пламени в желтый цвет.

4. Витамины К₁ и К₂ и викасол образуют с этилатом натрия интенсивную, но неустойчивую фиолетовою окраску, переходящую в красную, а затем в устойчивую коричневую, которую можно использовать для колориметрического определения. УФ спектр викасола имеет

λ_max = 230 нм (Н₂О)

231 нм (0,1М HCl)

228 нм (этанол)

Чистота викасола

Определяют специфическую примесь NaНSO₃ иодометрически (в среде H₂SO₄). Прибавляют избыток титрованного раствора йода, остаток которого оттитровывают Na₂S₂O₃.

NaHSO₃ + J₂ + H₂O NaHSO₄ + 2HJ

J₂ + 2 Na₂S₂O₃ → 2NaJ + Na₂S₄O₆

f_экв (NaHSO₃) = ½, т.к. S⁺⁴ S⁺⁶

Допускается не более 2% примеси.

Применение.

Витамины группы К принимают участие в образовании протромбина, синтез которого происходит в печени. Недостаточное содержание витамина К в организме приводит к кровоизлияниям. Витамины К обладают антигемморагическим, коагуляционным действием, способствуя свертываемости крови. Назначают при капиллярных и других кровотечениях, перед родами и операциями. Внутрь 0,015-0,03 г; внутримышечно по 1мл 1% раствора. Форма выпуска 1% раствор для инъекций, таблетки по 0,015 г.

Хранение по списку Б.

Антивитамин К.

Избыток в организме витамина К может привести к явлениям тромбоза или тромбофлебиту. Снять эти явления могут вещества, которые способны угнетать образование протромбина и, следовательно, способствовать понижению свертываемости крови. Такие вещества называют антикоагулянтами. К ним относится антивитамин К – дикумарин, неодикумарин и др.

Дикумарин Dicumarinum Ди-(4-оксикумаринил-3)метан

Парацетамол.

Paracetamolum, n-ацетаминофенол

Описание.

Белый или белый с кремоватым или розовым оттенком кристаллический порошок, без запаха. Т.пл. = 167-172 °С. Мало растворим в воде, легко растворим в спирте, практически не растворим в эфире, легко растворим в растворах гидроксидов щелочных металлов. рКа =9,92.

Получение

Фенол нитрозируется нитритом натрия в кислой среде, n-нитрозофенол восстанавливается сероводородом в аммиачной среде до n-аминофенола, который затем ацетилируется.

Подлинность

1) МФ: УФ- спектр в метаноле : λ max= 249 нм

УФ- спектр в 0,001 М NaOH: λ max = 255нм

λ max = 273 нм

2) Т.пл. = 168 – 172°С

3) Реакция по фенольному гидроксилу, образование комплексного соединения с FeCl₃

4) Реакция на ароматическую аминогруппу, проводят кислотный гидролиз

Продукт гидролиза окисляют K₂Cr₂O₇ до хинонимина. Непрореагировавший n-аминофенол при взаимодействии с хинонимином образует индофенол.

5) Гидролиз в среде серной кислоты, выделяется уксусная кислота, которую определяют по запаху

Чистота

Устанавливают примесь свободного n-аминофенола нитритометрическим методом.

Получение.

1) Из толуола - окислением:

2) Из толуола – хлорированием с последующим омылением:

3) Из фталевой кислоты - декарбоксилированием:

2. Кислота салициловая, Acidum salicylicum.

Орто-оксибензойная кислота.

Белые мелкие игольчатые кристаллы или кристаллический порошок без запаха. Т_пл=158-161°С. Мало растворим в воде, растворим в кипящей воде, легко растворим в этаноле и эфире, трудно растворим в хлороформе.

Салициловая кислота широко распространена в природе, в листьях некоторых растений, в цветках ромашки. В виде метилового эфира салициловая кислота содержится во многих маслах, в том числе в масле гвоздики, туберозы, иве. В растениях метиловый эфир салициловой кислоты связан с сахарами в виде гликозидов, легко гидролизующихся под влиянием ферментов. Летуча с водяным паром, возгоняется. Относится к фенолокислотам.

Получение.

Карбоксилированием фенола по реакции Кольбе – Шмидта.

салицилат натрия

Выпаренную досуха смесь фенола и NaOH нагревают в автоклаве (130°С) с СО₂ под давлением 450 –500кПа (4,5-5 атм). Продукт реакции растворяют в воде, подкисляют HCl и перекристаллизовывают. Побочный продукт реакции – оксидифенил.

3. Натрия бензоат. Natrii benzoas.

Белый кристаллический порошок без запаха или с очень слабым запахом, сладковато – соленого вкуса. Легко растворим в воде, трудно растворим в этаноле.

4. Натрия салицилат. Natrii salicylas.

Белый кристаллический порошок или мелкие чешуйки без запаха, сладковато-соленого вкуса. Легко растворим в воде, растворим в этаноле.

Получение

Натрия бензоат и натрия салицилат получают, выпаривая досуха раствор соответствующей кислоты (бензойной или салициловой), нейтрализованной эквивалентным количеством карбоната или гидрокарбоната натрия:

Соли перекристаллизовывают из спирта.

Реакции подлинности.

1. ГФ Х. Бензойную кислоту и ее соли определяют по реакции комплексообразования с FeCl₃.

1.1. Кислоту нейтрализуют щелочью (по индикатору рН≈7). В кислой среде осадок растворяется, в щелочной среде выпадает бурый осадок гидроксида железа (III).

1.2. С хлоридом железа (III) образуется комплексная соль:

6 C₆H₅COONa + 2FeCl₃ + 10H₂O →

→ (C₆H₅COO)₃Fe·Fe(OH)_3·7H₂O↓ + 3 C₆H₅COOH + 6 NaCl

желтовато-розовый цвет

2. Реакция образования салицилатного комплекса.

2.1. Для бензойной кислоты и бензоата натрия.

2.2. Салициловую кислоту доказывают по фиолетовому