Органические лекарственные препараты.
Кафедра фармации
Органические лекарственные препараты.
Ароматические соединения.
Краткий конспект лекций.
Нижний Новгород
УДК 615.014.479
Органические лекарственные препараты. Ароматические соединения. Краткий конспект лекций – Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2004.
Краткий конспект лекций по фармацевтической химии составлен для иностранных студентов и студентов заочной формы обучения III курса.
Рассмотрены свойства ароматических органических веществ, использующихся в качестве лекарственных препаратов, представлены методы получения, установления подлинности и количественного определения этих веществ.
Составлено в соответствии с примерной программой по фармацевтической химии и приказом МЗ РФ №93 от 31.03.97 «О поэтапном введении с 1997 г. итоговой государственной аттестации выпускников высших медицинских и фармацевтических ВУЗов».
Рекомендовано к изданию советом Нижегородской государственной медицинской академии.
Составители: Мельникова Н.Б., Кононова С.В., Пегова И.А., Попова Т.Н., Рыжова Е.С., Куликов М.В..
Рецензенты: профессор кафедры «Биотехнологии, физической и аналитической химии» Нижегородского государственного технического университета, д.х.н. Арбатский А.П.; главный технолог ОАО «Нижфарм», к.ф.н. Чжен Ф.Х.
© Н.Б. Мельникова,
С.В. Кононова,
И.А. Пегова,
Т.Н. Попова,
Е.С. Рыжова,
М.В. Куликов, 2004.
Содержание
1. | Ароматические соединения (арены), общая характеристика. | |
2. | Фенолы, хиноны и их производные. | |
3. | Производные нафтохинонов (витамины группы К). | |
4. | Производные пара-аминофенола (парацетамол). | |
5. | Ароматические кислоты и их производные. Сложные эфиры салициловой кислоты. Амиды салициловой кислоты. | |
6. | Пара-, орто-аминобензойные кислоты и их производные. | |
7. | Арилалкиламины, гидроксифенилалкиламины и их производные. | |
8. | Бензолсульфаниламиды и их производные. | |
9. | Литература |
Ароматические соединения (арены).
Общая характеристика.
Арены – соединения с планарной циклической ароматической системой, в которых все атомы цикла участвуют в образовании единой сопряженной системы, включающей согласно правилу Хюккеля (4n+2) π-электронов.
Классификация аренов проводится по функциональным группам, т.к. они позволяют анализировать препараты и обуславливают физиологическое действие.
Связь строения с физиологической активностью.
Бензол – вещество очень токсичное, он и подобные ему вещества вызывают возбуждение двигательных центров и нарушение функции кроветворения. Длительное воздействие паров бензола может привести к смерти. Однако путем введения функциональных групп в бензольное кольцо можно не только снизить токсичность, но и придать его производным лечебное действие.
Общие закономерности.
1. Влияние алкильных заместителей.
С увеличением длины углеводородной цепи от 1 до 5 физиологическая активность растет, дальнейшее увеличение числа атомов углерода снижает активность этого соединения.
При введении в бензольное кольцо двух алкильных заместителей активность уменьшается, особенно если они расположены в орто- и пара-положениях. Например, о-ксилол приблизительно в 5 раз, а n-ксилол в 7 раз менее активны, чем толуол.
2. Влияние растворимости веществ на токсичность.
Галогенпроизводные аренов не проявляют ни анестезирующих, ни наркотических свойств.
Введение атома хлора в молекулу бензола усиливает его токсичность, вследствие повышения растворимости вещества.
Введение нескольких галоидных атомов (Hal) снижает физиологическую активность и токсичность, вследствие уменьшения растворимости полученного производного.
Пример: 1,4-дихлорбензол и трихлорбензол относительно не токсичны, но оказывают некоторое раздражающее и антисептическое действие.
Введение Cl и Br в боковую цепь обуславливает появление слезоточивых свойств, как это имеет место, например, у бромистого бензила.
3. Введение в ароматическое кольцо гидроксила вызывает появление антисептических свойств. Так, например, фенолы обладают бактерицидными свойствами.
4. Введение альдегидной группы в бензольное кольцо усиливает активность соединения.
5. Введение карбоксильной группы резко снижает токсическое действие (бензойная кислота – консервант), соли кислот более предпочтительны, т.к. оказывают меньшее раздражающее действие.
6. Введение в ароматическое кольцо аминогруппы:
- усиливает токсическое действие. Так, например, анилин вызывает первоначально возбуждение, а затем депрессию ЦНС и образование метгемоглобина в крови.
- введение дополнительно карбоксильной группы или блокирование аминогруппы ацетилированием снижает токсичность аминопроизводных аренов:
|
Фенолы, хиноны и их производные как лекарственные препараты
Фенолы – производные аренов, содержащих одну или несколько гидроксильных групп.
Гидроксибензолы – бесцветные кристаллические вещества, реже жидкости, перегоняются с водяным паром.
Растворимость: низшие фенолы растворимы в воде, большинство растворимы в этаноле, эфире, хлороформе, жирных маслах.
Химические свойства.
Фенольный гидроксил – гидроксил, связанный с ароматическим циклом.
1. Кислотно–основные свойства обусловлены наличием в фенольном гидроксиле подвижного атома водорода. Электронная пара гидроксила смещена в сторону ароматического цикла, поэтому кислотные свойства более сильные, чем у спиртов. Так pKa угольной кислоты = 6,35, а pKa фенола = 9,89.
Фенолы растворяются в водных растворах щелочей с образованием фенолятов (феноксидов):
Однако кислотный характер фенолов выражен настолько незначительно, что даже такая слабая кислота как угольная, вытесняет фенолы из их солей:
Поэтому фенолы, растворяясь в щелочах, не могут растворяться в карбонатах, т.к. освобождающаяся при этом угольная кислота тотчас же разлагает фенолят:
Это свойство фенолов отличает их от карбоновых кислот.
При повышении температуры реакция идет в прямом направлении. Феноляты щелочных металлов, как соли сильных оснований и слабых кислот, частично гидролизованы в водных растворах, поэтому растворы фенолятов обладают щелочной реакцией.
2. Реакция этерификации (аналогично спиртовому гидроксилу).
Образование простых эфиров – реакция фенолятов и галоидных алкилов (или алкилсульфатов).
C6H5ONa+JCH3®C6H5OCH3+NaJ
Сложные эфиры образуются при взаимодействии фенолятов натрия с ангидридами (или хлорангидридами кислот).
3. Окислительно – восстановительные свойства.
Фенолы проявляют сильные восстановительные свойства, очень легко окисляются даже слабыми окислителями, при этом образуются окрашенные соединения хиноидной структуры.
[О] – CaOCl2, H2O2, Cl2, Br2 |
Примером реакции окисления является образование индофенолового красителя: образующийся хинон при взаимодействии с NH3 превращается в хинонимин, который взаимодействует с не прореагировавшим фенолом. В присутствии аммиака образуется индофенол, окрашенный в синий цвет.
хинонимин индофенол
n-бензохинонимин
Разновидностью индофеноловой реакции является нитрозореакция Либермана, которая характерна для тех фенолов, у которых нет заместителей в орто- и пара-положениях.
При действии нитрита натрия в кислой среде образуется n-нитрозофенол, изомеризующийся в монооксим n-бензохинона, который затем, реагируя с избытком фенола в кислой среде, дает индофенол.
Наблюдается окрашивание, изменяющееся при добавлении раствора щелочи:
фенол – темно-зеленое, переходящее в вишнево-красное;
тимол – сине-зеленое, переходящее в фиолетовое;
резорцин – фиолетово-черное, переходящее в фиолетовое;
гексэстрол (синэстрол) – красно-фиолетовое, переходящее в вишневое.
4. Реакция комплексообразования с ионами железа.
В зависимости от количества фенольных гидроксилов, наличия в молекуле других функциональных групп, их взаимного расположения, pH среды, температуры, образуются комплексные соединения различного состава и окраски (исключение – тимол).
4.1.
4.2.
4.3.
Комплексы окрашены:
фенол – синий цвет;
резорцин – сине-фиолетовый цвет;
кислота салициловая – сине-фиолетовый или красно-фиолетовый цвет;
осалмид (оксафенамид) – красно-фиолетовый цвет;
натрия пара-аминосалицилат – красно-фиолетовый цвет;
хинозол – синевато-зеленый цвет.
Реакция является фармакопейной для большинства фенольных соединений.
5. Реакции электрофильного замещения – SE атома водорода в ароматическом кольце (бромирование, конденсация с альдегидами, сочетание с солями диазония, нитрование, нитрозирование, йодирование и др.). Способность фенолов вступать в реакции электрофильного замещения объясняется взаимодействием неподеленной электронной пары атома кислорода с π-электронами бензольного кольца. Электронная плотность смещается в сторону ароматического кольца. Наибольший избыток электронной плотности наблюдается у атомов углерода в о- и n-положениях по отношению к фенольному гидроксилу (ориентанту I рода).
5.1. Реакция галогенирования (бромирование и йодирование).
5.1.1. При взаимодействии с бромной водой образуются белые или желтые осадки бромпроизводных.
При избытке брома происходит окисление:
Реакция бромирования фенолов зависит от природы и положения заместителей.
Аналогично происходит йодирование, например:
5.1.2. При наличии заместителей в о- и n-положениях ароматического кольца в реакцию вступают незамещенные атомы водорода ароматического кольца.
5.1.3. Если в о- и n-положениях по отношению к фенольному гидроксилу находится карбоксильная группа, то при действии избытка брома происходит декарбоксилирование:
5.1.4. Если соединение содержит два фенольных гидроксила в м-положении, то при действии брома образуются трибромпроизводные (согласованная ориентация):
5.1.5. Если две гидроксильные группы расположены по отношению друг к другу в о- или n-положениях, то реакция бромирования не протекает (несогласованная ориентация)
5.2. Реакции конденсации
5.2.1. С альдегидами.
Примером конденсации фенолов с альдегидами является реакция с реактивом Марки. При нагревании фенолов с раствором формальдегида в присутствии концентрированной H2SO4 образуются бесцветные продукты конденсации, при окислении которых получаются интенсивно окрашенные соединения хиноидной структуры. Серная кислота играет в данной реакции роль дегидратирующего, конденсирующего средства и окислителя.
5.2.2. Реакция фенолов с хлороформом (CHCl3) с образованием ауриновых красителей.
При нагревании фенолов с CHCl3 в щелочной среде образуются аурины – трифенилметановые красители:
Аурины окрашены:
фенол – желтый цвет;
тимол – желтый цвет, переходящий в фиолетовый;
резорцин – красно-фиолетовый цвет.
5.2.3. С ангидридами кислот.
А. Реакция образования флуоресцеина (конденсация резорцина с фталевым ангидридом).
|
Б. Реакция образования фенолфталеина (конденсация фенола с фталевым ангидридом).
При большом избытке щелочи образуется трехзамещенная натриевая соль.
Конденсация тимола с фталевым ангидридом идет аналогично реакции образования фенолфталеина, образуется тимолфталеин, имеющий синее окрашивание в щелочной среде.
5.3. Реакция нитрования
Фенолы вступают в реакцию с разбавленной азотной кислотой (HNO3) и образуют орто- и пара-нитропроизводные. Добавление раствора натрия гидроксида усиливает окраску вследствие образования хорошо диссоциированной соли.
5.4. Реакция азосочетания фенолов с солью диазония в щелочной среде.
При взаимодействии фенолов с солью диазония при pH 9-10 образуются азокрасители, окрашенные в желто-оранжевый или красный цвет. Реакция азосочетания протекает в орто- и пара-положениях по отношению к фенольному гидроксилу. В качестве диазореактива обычно применяют диазотированную сульфаниловую кислоту.
В случае фенола
Лекарственные вещества
1. Фенол, Phenolum purum, фенол чистый, гидроксибензол, Т.кип. =178‑182°С, Т.затв. не ниже 39.5°С (ГФ IX).
Получение.
1) Из каменноугольной или древесной смолы:
Этапы получения:
1.1. фракционная перегонка, выделяется фракция с Т.кип.= 170‑250°С;
1.2. обработка раствором NaOH, при этом образуются феноляты, переходящие в раствор;
1.3. обработка H2SO4;
1.4. перегонка, выделение фракции с Т.кип. =180‑200°С;
1.5. обработка хромовой смесью для удаления крезолов и фракционная перегонка с выделением фракции 178‑182°С.
2) Сульфированием бензола
Образовавшийся фенол очищают перегонкой, собирая фракцию с Т.кип. 178‑182°С.
3) Кумольным методом (Кружалов, Сергеев, Удрис)
2. Тимол, Thymolum, 1-гидрокси-2-изопропил-5-метилбензол (ГФ X);
Белый порошок. Т.пл.=49-51°С. Тимол содержится в масле чабреца (тимьяна) - 25-50% эфиров фенолов;
Растворимость: плохо растворим в воде, легко – в спирте, эфирах, маслах, летуч с паром.
Получение.
1) Из растительного сырья.
Этапы получения:
1.1. омыление сложных эфиров тимола, содержащихся в масле чабреца, при нагревании со щелочью;
1.2. обработка концентрированной соляной кислотой – образуется тимол;
1.3. обезвоживание, фракционная перекристаллизация из спирта.
2) Из м-крезола, путем конденсации с изопропилхлоридом
3) из м-крезола, путем конденсации с диметилкетоном
3. Резорцин, Rezorcinum, мета-дигидроксибензол (ГФ X), двухатомный фенол.
Белый со слабым желтоватым оттенком кристаллический порошок с характерным запахом. Т.пл.=109‑112°С. Под влиянием света и воздуха постепенно окрашивается в розовый цвет. Растворимость: очень легко растворим в воде и 95% спирте, легко растворим в эфире, мало растворим в хлороформе, растворим в глицерине и жирном масле.
Получение.
Резорцин получают сульфированием бензола.
1)
2)
3) Извлечение органическими растворителями и очистка перегонкой в вакууме.
4. Этамзилат, Etamsylatum, ФС, 2,5-дигидроксибензолсульфонат диэтиламина.
Производное гидрохинона, легко растворимо в воде, практически не растворимо в эфире и хлороформе.
5. Синтетические заменители эстрогенных гормонов.
1) Синэстрол (ГФ X), Synoestrolum,
мезо‑3,4‑ди‑(n‑гидроксифенил)гексан.
мезо‑3,4‑ди(4’,4”‑гидроксифенил) гексан (ИЮПАК).
Мезо-форма – это оптически неактивная форма, возникающая в результате компенсации вращения атома углерода в молекуле.
Практически не растворим в воде, легко – в этаноле.
2) Диэтилстильбэстрол, Diaethylstilboestrolum
Транс-3,4-ди(4’,4”-гидроксифенил)-гексен-3
Цис-изомер малоактивен.
Практически не растворим в воде, мало растворим в хлороформе.
Получение.
Синэстрол получают из анисового эфирного масла, содержащего анетол.
а)
б)
D-изомер обладает в 500 раз, а L-изомер – в 5000 раз большей активностью, чем мезо-форма синэстрола.
Диэтилсильбэстрол получают дегидрированием мезо-формы синэстрола. При этом образуется транс-изомер.
Испытание на подлинность
1. Цветная реакция с хлоридом железа (III).
фенолы | цвет |
фенол | сине-фиолетовый |
резорцин | сине-фиолетовый |
тимол | не дает комплекса |
диэтилстильбэстрол | зеленый, переходящий в желтый |
2. Реакции азосочетания с солями диазония характерны для всех производных фенолов. При этом образуются азокрасители, имеющие цвет от ярко-оранжевого до кроваво-красного. Эту реакцию ГФХ рекомендует для синэстрола.
3. Индофеноловые реакции, при которых образуются индофеноловые красители. При этом фенол дает зеленое окрашивание, а тимол и резорцин – синее.
4. Реакции конденсации:
а) с реактивом Марки резорцин образует красное окрашивание;
б) с хлороформом, в щелочной среде тимол и резорцин дают красно-фиолетовое окрашивание (фармакопейная реакция на тимол).
5. Реакция этерификации (ацилирования).
Продукты реакции имеют четкую температуру плавления (ГФ рекомендует для синэстрола и диэтилстильбэстрола).
6. Реакция бромирования фенолов молекулярным бромом, приводящая к образованию осадков с четко выраженной характерной температурой плавления.
7. Реакция нитрования разбавленной азотной кислотой. Используется для идентификации – фенола, тимола, резорцина и синэстрола.
8. Специфические реакции.
Препарат | Реакция | Результат реакции |
Фенол | Сплавление с фталевым ангидридом с образованием фенолфталеина | Малиновое окрашивание в щелочной среде |
Тимол | Сплавление с фталевым ангидридом с образованием тимолфталеина | Синее окрашивание в щелочной среде |
Нитрование в ледяной уксусной кислоте при действии HNO3 и H2SO4 | Сине-зеленое окрашивание в отраженном свете, темно -красное – в проходящем | |
Резорцин | Сплавление с фталевым ангидридом с образованием флуоресцеина – | Желто-красное окрашивание |
Этамзилат | Взаимодействие с NaOH, сопровождающееся выделением диэтиламина | Запах диметиламина и посинение лакмусовой бумаги |
Взаимодействие пироксидом водорода, при котором ковалентная сера переходит в SO42- | Образование белого осадка при взаимодействии с BaCl2 в солянокислой среде | |
Синэстрол | Нагревание с хлороформом в присутствии серной кислоты и формальдегида | Слой хлороформа окрашивается в вишнево-красный цвет |
Диэтилстильбэстрол | Взаимодействие с серной кислотой | Ярко-оранжевое окрашивание, которое исчезает при добавлении воды |
Взаимодействие с Br2 в ледяной уксусной кислоте и этиловом спирте | Изумрудно-зеленое окрашивание, переходящее в присутствии сахара в темно-голубое и коричнево-вишневое |
9. Реакции феноксильного радикала.
Реакция | Лекарственный препарат | Эффект |
Комплексообразование с хлоридом железа (III) | Фенол | Сине-фиолетовый цвет |
Резорцин | Сине-фиолетовый цвет | |
Тимол | Не дает комплексов | |
Диэтилстильбэстрол | Зеленый цвет, переходящий в желтый | |
Азосочетание | Резорцин, синэстрол, фенол | Ярко-оранжевый цвет |
Конденсация: а) с реактивом Марки б) с хлороформом в щелочной среде | Резорцин Тимол, резорцин | Красное окрашивание Красно-фиолетовое окрашивание |
Ацилирование | Синэстрол, диэтилстильбэстрол | Характерная температура плавления |
Бромирование | Резорцин, тимол | Характерная температура плавления |
Нитрование разбавленной азотной кислотой | Фенол, тимол, резорцин, спиртовой раствор синэстрола | Желто-оранжевый цвет |
Методы галогенирования.
Основаны на реакции электрофильного замещения атомов водорода ароматического кольца на атомы галогена.
1.1. Броматометрический метод.
1.1.1. Прямое титрование раствором калия бромата фенола в присутствии калия бромида (индикатор метиловый оранжевый или метиловый красный). В точке эквивалентности избыточная капля калия бромата образует бром, который необратимо окисляет индикатор и происходит обесцвечивание раствора. Метод является фармакопейным для тимола.
КBrO3 + 5 КВr + 3 Н2SО4 → 3 Вr2 + 3 К2SО4+ 3 Н2О
fэкв(тимола)=1/4, т.к. fэкв (вещества)=1/n, где n - число атомов галогена, реагирующих с одной молекулой вещества.
1.1.2. Обратное титрование. К лекарственному веществу добавляют избыток титрованного раствора калия бромата и калия бромида, раствор подкисляют серной или хлороводородной кислотой. Образующийся бром вступает в реакцию электрофильного замещения с фенолом. Через 10-15 минут избыток брома определяют йодометрическим методом: добавляют калия йодид и выделившийся йод титруют раствором натрия тиосульфата (индикатор - крахмал). Иногда вместо крахмала применяют хлороформ - в этом случае титруют при сильном взбалтывании раствора до обесцвечивания хлороформного слоя. Обратное титрование используется, согласно ФС, для определения фенола, раствора гексэстрола (синэстрола) в масле для инъекций.
КBrO3 + 5 КВr + 3 Н2SО4 → 3 Вr2 + 3 К2SО4+ 3 Н2О
Избыток Br2 + 2 KI → I2 + 2 KBr
I2 + 2Na2S2O3 → Na2S4O6 + 2NaI
fэкв(резорцина, фенола, кислоты салициловой)=1/6, fэкв(гексэстрола)=1/8;
1.2. Йодометрический метод (прямое и обратное титрование). Так как реакция йодирования является обратимой, определение фенолов проводят в присутствии натрия гидрокарбоната или натрия ацетата для связывания выделяющегося йодоводорода.
NaHCO3 + HI → NaI + CO2 + H2O
При прямом титровании титруют до синего окрашивания, при обратном - избыток йода оттитровывают раствором натрия тиосульфата до обесцвечивания (в качестве индикатора используют крахмал).
I2 + 2Na2S2O3 → Na2S4O6 + 2 NaI
Метод ацетилирования.
Основан на свойстве фенолов образовывать при взаимодействии с уксусным ангидридом нерастворимые сложные эфиры.
|
CH3COOH + NaOH → CH3COONa + H2O
fэкв(гексэстрола)=1/2;
Метод является фармакопейным для гексэстрола (синэстрола). Условия определения и способы расчёта указаны в методах количественного определения спиртов.
Применение.
Фенол, тимол и резорцин обладают антисептическим действием.
1. Фенол – 0,1-0,5% для консервации сыворотки, лекарств, свечей; 3-5% для дезинфекции предметов обихода, инструментов, белья; иногда наружно при кожных заболеваниях, заболеваниях среднего уха.
Форма выпуска – в порошке; в виде жидкости: смесь 100 частей расплавленного фенола и 10 частей воды, 5% раствор в глицерине; 2% мази.
2. Тимол – обладает меньшей токсичностью, чем фенол. Используется - внутрь как антигельминтное средство при глистных инвазиях, заболеваниях ЖКТ, поносах, метеоризмах. Наружно растворы тимола 0,05-0,1% применяются для дезинфекции полости рта, носоглотки.
Форма выпуска – порошки (0,05-0,1 г). Не назначают детям до 6 лет.
3. Резорцин – используется наружно при кожных заболеваниях: дерматитах, экземах, грибковых заболеваниях в виде 2-5% водных и спиртовых растворов, 5-10-25% мазей; выпускается в порошке.
4. Этамзилат - повышает устойчивость капилляров, способствует остановке капиллярных кровотечений, оказывает гемостатическое действие.
Форма выпуска – таблетки по 0,25 г, парантерально 12,5% раствор по 2 мл в ампулах.
5. Синэстрол и диэтилстильбэстрол – заместители эстрогенных гормонов; наибольшей активностью обладает мезо-изомер синэстрола и транс-изомер диэтилстильбэстрола.
Применяется: диэтилстильбэстрол - при недостаточной функции яичников, раке молочной железы, синэстрол – при гипертрофии и раке предстательной железы у мужчин и раке молочной железы.
Форма выпуска: синэстрол – таблетки по 1 мг и внутримышечно в виде масляных растворов 0,1% и в виде 2-3% концентрации при злокачественных новообразованиях.
ДЭС – 3% растворов в ампулах по 1 мл внутримышечно.
Получение викасола.
А.В.Палладин, А.А.Шмук.
β-метилнафталин 2-метил-1,4-нафтохинон
Подлинность викасола.
1. Гидролитическое разложение гидроксидом натрия.
1.1. Извлечение CHCl3
1.2. Очистка от примесей
1.3. Тпл 2-метил-1,4-нафтохинона - 106-106,5°С
2. Окисление концентрированной серной кислотой.
2.1. Фиксируется запах серы (lV) - SO2
2.2. Фильтровальную бумагу, смоченную KJO3 и крахмалом, помещают над пробиркой, наблюдается посинение.
5SO2 + 2 KJO3 → J2 + K2SO4 + 4SO3↑
3. Ионы Na+ доказывают по окрашиванию пламени в желтый цвет.
4. Витамины К1 и К2 и викасол образуют с этилатом натрия интенсивную, но неустойчивую фиолетовою окраску, переходящую в красную, а затем в устойчивую коричневую, которую можно использовать для колориметрического определения. УФ спектр викасола имеет
λmax = 230 нм (Н2О)
231 нм (0,1М HCl)
228 нм (этанол)
Чистота викасола
Определяют специфическую примесь NaНSO3 иодометрически (в среде H2SO4). Прибавляют избыток титрованного раствора йода, остаток которого оттитровывают Na2S2O3.
NaHSO3 + J2 + H2O NaHSO4 + 2HJ
J2 + 2 Na2S2O3 → 2NaJ + Na2S4O6
fэкв (NaHSO3) = ½, т.к. S+4 S+6
Допускается не более 2% примеси.
Применение.
Витамины группы К принимают участие в образовании протромбина, синтез которого происходит в печени. Недостаточное содержание витамина К в организме приводит к кровоизлияниям. Витамины К обладают антигемморагическим, коагуляционным действием, способствуя свертываемости крови. Назначают при капиллярных и других кровотечениях, перед родами и операциями. Внутрь 0,015-0,03 г; внутримышечно по 1мл 1% раствора. Форма выпуска 1% раствор для инъекций, таблетки по 0,015 г.
Хранение по списку Б.
Антивитамин К.
Избыток в организме витамина К может привести к явлениям тромбоза или тромбофлебиту. Снять эти явления могут вещества, которые способны угнетать образование протромбина и, следовательно, способствовать понижению свертываемости крови. Такие вещества называют антикоагулянтами. К ним относится антивитамин К – дикумарин, неодикумарин и др.
Дикумарин Dicumarinum Ди-(4-оксикумаринил-3)метан
Парацетамол.
Paracetamolum, n-ацетаминофенол
Описание.
Белый или белый с кремоватым или розовым оттенком кристаллический порошок, без запаха. Т.пл. = 167-172 °С. Мало растворим в воде, легко растворим в спирте, практически не растворим в эфире, легко растворим в растворах гидроксидов щелочных металлов. рКа =9,92.
Получение
Фенол нитрозируется нитритом натрия в кислой среде, n-нитрозофенол восстанавливается сероводородом в аммиачной среде до n-аминофенола, который затем ацетилируется.
Подлинность
1) МФ: УФ- спектр в метаноле : λ max= 249 нм
УФ- спектр в 0,001 М NaOH: λ max = 255нм
λ max = 273 нм
2) Т.пл. = 168 – 172°С
3) Реакция по фенольному гидроксилу, образование комплексного соединения с FeCl3
4) Реакция на ароматическую аминогруппу, проводят кислотный гидролиз
Продукт гидролиза окисляют K2Cr2O7 до хинонимина. Непрореагировавший n-аминофенол при взаимодействии с хинонимином образует индофенол.
5) Гидролиз в среде серной кислоты, выделяется уксусная кислота, которую определяют по запаху
Чистота
Устанавливают примесь свободного n-аминофенола нитритометрическим методом.
Получение.
1) Из толуола - окислением:
2) Из толуола – хлорированием с последующим омылением:
3) Из фталевой кислоты - декарбоксилированием:
2. Кислота салициловая, Acidum salicylicum.
Орто-оксибензойная кислота.
Белые мелкие игольчатые кристаллы или кристаллический порошок без запаха. Тпл=158-161°С. Мало растворим в воде, растворим в кипящей воде, легко растворим в этаноле и эфире, трудно растворим в хлороформе.
Салициловая кислота широко распространена в природе, в листьях некоторых растений, в цветках ромашки. В виде метилового эфира салициловая кислота содержится во многих маслах, в том числе в масле гвоздики, туберозы, иве. В растениях метиловый эфир салициловой кислоты связан с сахарами в виде гликозидов, легко гидролизующихся под влиянием ферментов. Летуча с водяным паром, возгоняется. Относится к фенолокислотам.
Получение.
Карбоксилированием фенола по реакции Кольбе – Шмидта.
салицилат натрия
Выпаренную досуха смесь фенола и NaOH нагревают в автоклаве (130°С) с СО2 под давлением 450 –500кПа (4,5-5 атм). Продукт реакции растворяют в воде, подкисляют HCl и перекристаллизовывают. Побочный продукт реакции – оксидифенил.
3. Натрия бензоат. Natrii benzoas.
Белый кристаллический порошок без запаха или с очень слабым запахом, сладковато – соленого вкуса. Легко растворим в воде, трудно растворим в этаноле.
4. Натрия салицилат. Natrii salicylas.
Белый кристаллический порошок или мелкие чешуйки без запаха, сладковато-соленого вкуса. Легко растворим в воде, растворим в этаноле.
Получение
Натрия бензоат и натрия салицилат получают, выпаривая досуха раствор соответствующей кислоты (бензойной или салициловой), нейтрализованной эквивалентным количеством карбоната или гидрокарбоната натрия:
Соли перекристаллизовывают из спирта.
Реакции подлинности.
1. ГФ Х. Бензойную кислоту и ее соли определяют по реакции комплексообразования с FeCl3.
1.1. Кислоту нейтрализуют щелочью (по индикатору рН≈7). В кислой среде осадок растворяется, в щелочной среде выпадает бурый осадок гидроксида железа (III).
1.2. С хлоридом железа (III) образуется комплексная соль:
6 C6H5COONa + 2FeCl3 + 10H2O →
→ (C6H5COO)3Fe·Fe(OH)3·7H2O↓ + 3 C6H5COOH + 6 NaCl
желтовато-розовый цвет
2. Реакция образования салицилатного комплекса.
2.1. Для бензойной кислоты и бензоата натрия.
2.2. Салициловую кислоту доказывают по фиолетовому