В лечении деформирующего артроза

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ

Найманн А.И.(1), Донченко С.В.(2), Якимов Л.А.(1), Блоков М.Ю.(2), Лычагин А.В.(1), Черепанов В.Г.(1),Терехин С.В.(1), Текеев И.А.(1)

(1) ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова, кафедра травматологии, ортопедии и

хирургии катастроф

(2) Городская клиническая больница имени С.П.Боткина, Москва

Статья представляет собой сравнительный анализ широко применяемых в

клинической практике препаратов гиалуроновой кислоты, их эффективности в

зависимости от величины молекулярной массы экзогенного гиалуроната. При этом в статье подробно рассматривается механизм действия препаратов этой группы

В клинической практике травматологов-ортопедов пациенты с деформирующим артрозом различных суставов занимают особое место в силу того, что существующие в наше время методы лечения данного заболевания зачастую не приводят к желаемым результатам.

Несмотря на широкое развитие методов оперативного лечения дефектов суставного хряща, начиная от малоинвазивных артроскопических операций и заканчивая тотальным эндопротезированием суставов, одной из важнейших задач современной медицины является улучшение качества жизни пациентов с этой тяжелой, хронической, постоянно прогрессирующей патологией консервативным путем. В настоящее время для решения данной задачи применяется достаточно широкий спектр медикаментозных средств.

Это препараты хондропротекторного ряда, имеющие в своем составе хондроитинсульфат и/или глюкозаминосульфат, назначаемые и перорально и в виде инъекционных растворов, однако требующие для достижения терапевтического эффекта длительного применения. Это нестероидные противовоспалительные препараты, время работы которых

ограничено несколькими часами, длительное же их применение влечет за собой повреждение слизистой оболочки желудка и нарушение функции почек.

Однако в последние годы одним из основных методов лечения лечения деформирующего артроза суставов в ранних его проявлениях являются препараты гиалуроновой кислоты, одного из важнейших компонентов суставного хряща, которые уменьшают симптомы заболевания уже в течении 1-й недели с начала терапии и сохраняют свой эффект в течении длительного времени.

Современная медицина в настоящий момент обладает достаточно большим спектром препаратов на основе гиалуроновой кислоты, имеющих различия по многим параметрам, таким как концентрация, молекулярный вес, методика производства. Отчасти из-за того, что внутрисуставные инъекции ГК относительно недавно появились на рынке лекарственных средств, отчасти из-за различающихся данных в отчетах производителей, у врачей сформировались различные представления о механизме действия и клинической значимости доступных препаратов. Для того, чтобы внести ясность в эти вопросы, мы сфокусировали свое внимание на характеристиках, которыми должен обладать идеальный продукт на основе гиалуроновой кислоты.

У пациентов с остеоартрозом в синовиальной жидкости снижены концентрация и средний молекулярный вес гиалуронатов. Этот факт послужил исходным обоснованием для применения внутрисуставных инъекций гиалуроновой кислоты в клинической практике. (2) Эта гипотеза предшествовала открытию как гиаладгеринов (отвечают за образование поперечных сшивок у гиалуронатов в синовиальной жидкости и внеклеточном хрящевом матриксе), так и рецепторов гиалуронатов на поверхности клеток. (3)

Сообщалось, что эластичность и способность поддерживать работоспособность сустава для экзогенных гиалуронатов тем выше, чем выше молекулярная масса. (4) Основываясь на этом факте, было высказано предположение, что длительность клинического эффекта от гиалуронатов также пропорциональна молекулярной массе в результате повышения вязкости

(механические и смазочные функции), продолжительности нахождения в суставе, и стимуляции синтеза эндогенных гиалуронатов. Однако результаты клинических испытаний, в которых сравнивались гиалуронаты с различным молекулярным весом, показывают, что влияние на патогенез и прогрессию остеоартроза наблюдается для всего спектра протестированных молекулярных масс, при этом некоторые ученые обнаружили, что эффективность выше у соединений со средним молекулярным весом.

CD44, мембранный рецептор гликопротеиновой природы, способен связываться с гиалуронатами и участвует в регуляции синтеза эндогенной гиалуроновой кислоты. Регуляция экспрессии и функционирования гиалуронатов – сложный процесс. Три родственных гена, относящихся к семейству гиалуронат-синтетаз регулируются и осуществляют синтез гиалуронатов со средней молекулярной массой 200-2000 кДа (килодальтон). Новосинтезированные гиалуронаты находятся во внеклеточной жидкости и связаны друг с другом специальными белками гиаладгеринами (3), что увеличивает их итоговую молекулярную массу и вязкость. Каждая молекула гиалуроната может связывать до 200 молекул гиаладгерина на одну цепь. Результаты преклинических испытаний, в которых оценивалась потенциальная возможность влиять на структуру суставов (проводились на животных моделях остеоартрита), показали, что гиалуронаты с низкой и средней молекулярной массой (500-2000 кДа) могут быть эффективнее в силу того, что им легче проникать в поврежденные ткани. (11, 18-20) Coleman et al. (19) показали, что, при введении гиалуронатов с разным молекулярным весом в коленный сустав кроликов под анестезией, эффективность гиалуронатов зависела от длины цепи молекулы, причем чем меньше длина цепи, тем слабее молекулярный ответ синовиального интерстиция. При использовании двух самых коротких молекул (90 и 300 кДа) отток жидкости при дренировании был снижен по сравнению с раствором Рингера, но резко возрастал при увеличении давления; при большой длине цепи (530-2200 кДа) уровень оттока жидкости не

зависел от давления.

Обширные контролируемые сравнительные исследования не смогли подтвердить предположение, что повышение молекулярной массы или вязкости приводит к повышению клинической эффективности, на которую указывало снижение боли. Данные недавних клинических исследований на пациентах, получающих инъекции гиалуронатов со средней молекулярной массой, показали, что такая терапия влияет на развитие заболевания и может замедлять развитие остеоартроза. (21-25) Эти вопросы обсуждаются далее обсуждаются более подробно.

Механизм действия

Гиалуронаты отвечают за упругость синовиальной жидкости в суставах, и она тем выше, чем больше молекулярный вес гиалуронатов. Упругость зависит от сдвига: механические свойства гиалуронатов изменяются в зависимости от приложенного усиления сдвига и скорости потока. Раствор гиалуронатов ведет себя как вязкая жидкость когда внешние силы действуют на низких скоростях, и как эластичное тело, когда подвергается действию повышенных сил или высоких скоростей. Таким образом гиалуронаты являются эффективным смазочным средством при медленных движениях и прекрасными амортизаторами при быстрых движениях. (4)

Очевидно, что такое упругое поведение в значительной степени влияет на клинические проявления, но фармакокинетический профиль гиалуронатов указывает, что роль этих субстанций не ограничивается чисто механической. В ходе движений гиалуронаты попадают в лимфатическую систему суставной капсулы, попадает в общий кровоток, и в итоге абсорбируются печенью, где деградируют до воды и углекислого газа. (26) Длительность терапевтического эффекта гиалуронатов, как показывают клинические испытания, также не

соотносятся с их чисто механической ролью, поскольку положительный эффект сохраняется в течении нескольких месяцев после проведения курса инъекций, хотя период полувыведения гиалуронатов из суставов составляет несколько часов или дней. (27, 28)

Другой предполагаемый механизм действия опосредован рецепторами. Этот механизм включает ингибирование медиаторов воспаления и фагоцитарной функции клеток, стимуляцию синтеза хряща и подавлением его деградации. (17, 30-39) Эти и другие возможные механизмы, и их связь с молекулярной массой, исследуемые преимущественно in vitro, представлены в Таблице I. (17, 30-39)