Особенности патогенеза и клиники ВИЧ-инфекции

Вирусу иммунодефицита человека свойственны некоторые особенности, от которых во многом зависит патогенез заболевания. Вирус обладает очень высокой скоростью размножения, опреде­ляемой его регуляторными элементами (за 5 мин синтезируется в активной стадии до 5000 вирионов). Благодаря наличию белка слияния (gp41) вирус индуцирует образование обширных синцитиальных структур за счет слияния инфицированных и неинфицированных Т-хелперов, следствием чего является их массовая гибель. Образующиеся в большом количестве молекулы белка gpl20 свободно циркулируют в крови и связываются с рецепторами неинфицированных Т-хелперов, в результате чего они также распознаются и уничтожаются Т-киллерами. Вирус может распространяться по межклеточным каналам из клетки в клетку, в этом случае он становится мало доступен антителам.

Причины иммунодефицита.Одной из основных причин иммунодефицита при ВИЧ-инфекции является массовая гибель Т-хелперов. Она наступает вследствие следующих событий. Во-первых, выходе большого количества вновь синтезированных вирионов у Т-хелперов разрушается мембрана, и они гибнут. Во-вторых, Т-киллеры распознают и разрушают Т-клетки, инфицирован­ные вирусом или несущие на себе адсорбированные молекулы gp 120, а также вирусинфицированные и не зараженные вирусом Т-хелперы, которые образуют симпласты (синцитий), состоящие из нескольких десятков клеток (часть из них погибает в результате размножения в них вирусов). Вследствие разрушения большого количества Т-хелперов происходит снижение экспрессии мемб­ранных рецепторов у В-лимфоцитов к интерлейкину-2, нарушается синтез различных интерлейкинов в результате чегонарушается функция системы Т-киллеров. Происходит подавление активности систем ком­племента и макрофагов. Инфицированные вирусом макрофаги и моноциты долго не гибнут, но они не способны удалять вирус из организма. Наконец, из-за структурного и антигенного сход­ства gpl20 с рецепторами некоторых эпителиальных клеток организма (в том числе с рецептора­ми трофобластов, опосредующих трансплантационную передачу ВИЧ) происходит синтез антире-цепторных антител с широким спектром действия. Такие антитела способны блокировать различные клеточные рецепторы и осложняют течение болезни аутоиммунными расстройствами. Следстви­ем ВИЧ-инфекции является поражение всех основных звеньев системы иммунитета. Такие боль­ные становятся беззащитными против самых различных микроорганизмов. Это приводит к разви­тию у них оппортунистических инфекций и опухолевых заболеваний. Для больных ВИЧ-инфекцией повышен риск развития рака по меньшей мере трех типов: саркомы Капоши; карциномы (вклю­чая рак кожи); В-клеточной лимфомы, возникающей из-за злокачественного перерождения В-лим­фоцитов. Однако ВИЧ обладает не только лимфоцито-, но и нейротропностью. Он проникает в клеткиЦНС (астроциты) как путем рецепторопосредованного эндоцитоза, так и при фагоцитозе астроцитами вирусинфицированных лимфобластов. При взаимодействии вируса с астроцитами также образуются симпласты, способствующие распространению возбудителя по межклеточным каналам. В макрофагах и моноцитах вирус может сохраняться длительное время, поэтому они служат резервуаром и распространителями его в организме, будучи способны проникать во все ткани. Инфицированным макрофагам принадлежит главная роль в заносе ВИЧ в ЦНС и ее поражении. У 10% больных первичные клинические синдромы связаны с поражением ЦНС и проявляются в виде деменции (слабоумия). Таким образом, для людей, пораженных ВИЧ-инфек­цией, характерны 3 группы заболеваний — оппортунистические инфекции, опухолевые болезни и поражение ЦНС.

Клинические критерии.У взрослых ВИЧ-инфекцию устанавливают при наличии у них по меньшей мере двух серьезных симптомов в сочетании хотя бы с одним незначительным симпто­мом и при отсутствии других известных причин иммунодефицита (рак, врожденный иммунодефи­цит, тяжелая форма голодания и т. п.). К серьезным симптомам относят: а) похудение на 10% и более; б) длительное лихорадочное состояние, перемежающееся или постоянное; в) хроническая диарея. Незначительные симптомы: упорный кашель, генерализованный дерматит, рецидивирую­щий опоясывающий герпес, кандидоз ротовой полости и глотки, хронический простой герпес, генерализованная лимфоаденопатия. Диагноз СПИДа ставят при наличии одной лишь саркомы Капоши, криптококкового менингита, пневмоцистной пневмонии. На клиническую картину болез­ни оказывает влияние присоединившаяся оппортунистическая инфекция.

Лабораторная диагностика.Основным способом диагностики вирусоносительства и ВИЧ-ин­фекции является иммуноферментный метод. Для этой цели существуют различные тест-системы, с помощью которых обнаруживаются антитела к ВИЧ. Однако в связи с тем, что gpl20 имеет структурное и антигенное сходство с рецепторами некоторых клеток человека, в том числе с рецепторами, которые осуществляют транспорт иммуноглобулинов через эпителиальные клетки слизистых оболочек, в организме могут появляться антитела, родственные антителам против gpl20. В этом случае могут быть ложнопозитивные результаты ИФМ. Поэтому все положитель­но реагирующие сыворотки исследуемых подвергаются дополнительному анализу с помощью метода иммуноблотинга, или вестернблотинга. В основе этого метода лежит идентификация исследуемых антител после электрофоретического разделения их и последующего тестирования с помощью меченых антивидовых антител. Вирусологический метод мало применяется из-за слож­ности культивирования вируса. Клон лимфоцитов Н9 используется для получения вирусных антигенов — необходимых компонентов диагностических тест-систем.

Лечение и профилактика.Многочисленные попытки получить эффективные лечебные пре­параты пока оказались безуспешными. Задача заключается в том, чтобы найти такой препарат, который прежде всего подавлял бы активность обратной транскриптазы, что исключает возмож­ность образования ДНК-провируса и интеграцию его в хромосому клетки. Ведется также поиск препаратов, которые бы избирательно угнетали какую-либо другую стадию репродукции вируса. Пока единственным препаратом, который позволяет задержать на какое-то время развитие ВИЧ-инфекции, является азидотимидин (ретровир). Являясь аналогом нуклеотида тимидина, он вклю­чается в растущую цепь ДНК провируса и блокирует ее дальнейший синтез. Лечение азидотимидином продлевает жизнь больным ВИЧ-инфекцией в среднем на 1,5-2 года, но к этому препарату у ВИЧ-1 и ВИЧ-2 вырабатывается резистентность.

Проблема специфической профилактикизаключается в получении высокоэффективной вакци­ны. Такая вакцина должна отвечать по крайней мере трем следующим условиям:

а) быть абсолютно безопасной;

б) стимулировать накопление В-лимфоцитов, способных синтезировать вируснейтрализующие антитела;

в) стимулировать активность Т-цитотоксических лимфоцитов.

Вакцина может быть получена из убитых (инактивированных) вирусов или из отдельных антигенов с высокими протективными свойствами. Такие антигены могут быть либо выделены из самого вириона, либо синтезированы химически.

Создана также вакцина на основе методов генной инженерии — рекомбинантный вирус осповакцины, несущий гены ВИЧ, ответственные за синтез обладающих высокой иммуногенностью антигенов. Решение вопроса об эффективности этих вакцин требует значительного времени из-за большой продолжительности инкубационного периода и высокой изменчивости возбудителя.

Вирусные гепатиты

Вирусные гепатиты — группа заболеваний с общими клиническими синдромами — представляют собой серьезнейшую глобальную проблему. Только гепатитом А ежегодно в СССР заболевало более 1 млн человек. Сколько человек ежегодно инфицируется вирусом гепатита В, сказать трудно, во всяком случае не менее 50 млн человек. Если еще несколько лет тому назад в мире насчитывалось примерно 200 млн носителей вируса гепатита В, то теперь, по данным ВОЗ, носителей вируса гепатита В в мире более 1 млрд человек. Гепатит А занимает по уровню заболеваемости и причиняе­мому экономическому ущербу одно из первых мест среди инфекционных болезней человека.

Впервые инфекционный гепатит был выделен в самостоятельную нозологическую единицу в 1888 г. выдающимся русским врачом С. П. Боткиным. Он сумел дифференцировать инфекционный гепатит (катаральную желтуху) от других болезней печени, сопровождающихся желтухой. Поэтому в нашей стране инфекционный гепатит в течение многих десятилетий называли болезнью Боткина. Заражение инфекционным гепатитом происходит фекально-оральным путем. Однако, начиная с ЗО-х годов XX в., а именно после того, как начались массовые заболевания желтухой среди привитых против желтой лихорадки, стало ясно, что существуют две этиологически и эпидемиологически разные формы гепатита, одну из них назвали инфекционным гепатитом, а другую — сывороточным, поскольку заражение в последнем случае связывали с парентеральными манипуляциями. Следует сказать, что название «сывороточный гепатит» явно не совсем удачное, так как последний тоже является инфекци­онным заболеванием, как и инфекционный гепатит. Поэтому еще в 1947 г. Ф. Мак-Каллум предложил называть инфекционный гепатит гепатитом А, а сывороточный гепатит — гепатитом В. Это предложе­ние было узаконено ВОЗ только в 1973 г.

В 1974 г. была выделена еще одна форма вирусного гепатита, а именно гепатит ни А ни В, а в 1977 г. был обнаружен возбудитель дельта-гепатита. Тот факт, что инфекционный и сывороточный гепатиты вызываются вирусами, был установлен давно в опытах на добровольцах, однако их истинные возбудители были обнаружены в 70-х годах XX в. Это обусловлено тем, что, во-первых, указанные вирусы долгое время не удавалось выращивать в культурах клеток, во-вторых, долгое время не могли обнаружить восприимчивых к ним животных.

Вирусный гепатит А

Вирусный гепатит А — инфекционная болезнь человека, характеризующаяся преимуществен­ным поражением печени и проявляющаяся клинически интоксикацией и желтухой. Вирус гепати­та А был обнаружен в 1973 г. С. Фейнстоном с соавт. с помощью метода иммунной электронной микроскопии и путем заражения обезьян — шимпанзе и мармозет. Суть метода иммунной элект­ронной микроскопии состоит в том, что к фильтрату испражнений больного гепатитом А добавля­ют специфические антитела (сыворотку реконвалесцента) и осадок подвергают электронной мик­роскопии. Благодаря взаимодействию вирусов со специфическими антителами они подвергаются специфической агрегации. Их в этом случае легче обнаружить, а агрегация под влиянием антител подтверждает специфичность возбудителя. Открытие С. Фейнстона было подтверждено в опытах на добровольцах.

Вирус гепатита А имеет сферическую форму, диаметр вириона — 27 нм. Суперкапсид отсутствует. Тип симметрии кубический — икосаэдр. Капсид имеет 32 капсомера, он образован четырьмя полипептидами. По своим свойствам вирус гепатита А отнесен к роду Enterovirus, семейству Picornaviridae (энтеровирус 72). В антигенном отношении вирус гепатита A (HAV — hepatitis A virus) является однородным. HAV хорошо размножается в организме шимпанзе, павианов, гамадрилов и игрунковых обезьян мармозет. Длительное время вирус не умели культивировать. Лишь в 80-х годах удалось получить культуры клеток, в которых HAV размножается. Вначале для этих целей использовали перевиваемые линии клеток почки эмбриона макаки-резус, а сейчас — перевиваемую линию клеток почек зеленых мартышек.

Резистентность.Вирус относительно устойчив к высокой температуре, кислотам, жирорастворителям (отсутствуют липиды), дезинфицирующим средствам, хорошо переносит низкую температуру. Все это способствует длительному сохранению его во внешней среде. При комнатной температуре он выживает несколько недель, при 60 °С частично утрачивает инфекциозность через 4-12 ч, полнос­тью — через несколько минут при 85 °С. Высоко резистентен к хлору, благодаря чему способен проникать в водопроводную воду через барьеры водоочистных сооружений.

Эпидемиология.Вирус гепатита А обладает высокой патогенностью для человека. По заключе­нию ВОЗ (1987 г.), для возникновения болезни достаточно заражения всего одним вирионом. Однако практическая заражающая доза, вероятно, значительно выше. Источником инфекции является только инфицированный человек. Вирус выделяется в большом количестве с испражнениями за 12-14 дней до появления желтухи и в течение 3-х недель желтушного периода. Существенных различий в выделении возбудителя у больных желтушными, безжелтушными и бессимптомными формами гепа­тита А не выявлено. Способ заражения — фекально-оральный, главным образом водный, а также бытовым и пищевым путем. Водный путь является основным (первичным) путем передачи вируса. Возможно также заражение воздушно-капельным путем. Восприимчивость населения всеобщая. Бо­леют преимущественно дети в возрасте до 14 лет. Болезнь имеет выраженную осенне-зимнюю сезонность.

Патогенез, клиника.Инкубационный период варьирует от 15 до 50 дней, но в среднем составля­ет 28—30 дней, что зависит от величины заражающей дозы вируса. Попав в организм, вирус гепатита А размножается в регионарных лимфатических узлах, проникает в кровь, а затем в клетки печени и вызывает острый диффузный гепатит, который сопровождается поражением гепатоцитов и ретикуло-эндотелиальных элементов печени и снижением ее дезинтоксикационной и барьерной функций. Пора­жение клеток печени приводит к нарушению белкового, углеводного и пигментного обмена, к увели­чению количества некоторых ферментов в сыворотке крови (альдолазы, аминотрансфераз и др.).

Наиболее типичной картиной гепатита А является острая желтушная циклическая форма: инкуба­ционный период, продромальный (преджелтушный), желтушный период и реконвалесценция. Однако в очагах инфекции выявляется большое количество больных с безжелтушными и бессимптомными формами инфекции, число которых значительно преобладает над желтушными («феномен айсберга»).

Постинфекционный иммунитетпрочный и длительный, обусловлен вируснейтрализующими антителами и клетками иммунной памяти.

Методы микробиологической диагностики.Для диагностики гепатита А (кроме заражения животных — шимпанзе, мармозет, павианов, которых у нас нет) предложены различные иммунологи­ческие методы: РСК, иммунофлуоресцентный метод, гемагглютинация иммунного прилипания (комп­лекс вирусный антиген + антитело в присутствии комплемента адсорбируется на эритроцитах и вызы­вает их склеивание). Однако возможности применения этих методов ограничены из-за отсутствия специфических вирусных антигенов, а реакция иммунофлуоресценции требует биоптатов печени, что нежелательно. Надежным и специфическим является метод иммунной электронной микроскопии, однако он очень трудоемкий. Поэтому пока единственной приемлемой иммунологической реакцией является метод иммуносорбентного анализа твердой фазы в виде ИФМ или РИМ, особенно в модификации «захвата» иммуноглобулинов класса М.

Специфическая профилактика.В течение многих лет для борьбы с гепатитом А использовали метод плановой гаммаглобулиновой профилактики с помощью стандартного иммуноглобулина, кото­рый готовится из сыворотки плацентарной и абортной крови. Однако такая пассивная серопрофилак­тика не привела к снижению заболеваемости гепатитом А. Поэтому ныне основной упор делается на проведение специфической вакцинопрофилактики. С этой целью разрабатываются следующие типы вакцин:

1) цельновирионные — из ослабленных или инактивированных формалином вирусов;

2) субвирионные — из расщепленных вирионов;

3) химические — из химически синтезированных аналогов иммуногенных эпитопов;

4) генно-инженерные вакцины (геном HAV интегрирован в геном вируса осповакцины).
Получение высокоэффективных вакцин позволит существенно снизить заболеваемость гепатитом А.

Лицам, находившимся в тесном контакте с больным гепатитом, рекомендуется экстренная гаммаглобулинопрофилактика.

Лечение.Специфическое лечение отсутствует. Применяют препараты, обладающие дезинтоксикационными свойствами и способствующие улучшению функции печени, а также диетотерапию.

Вирусный гепатит В

Гепатит В — инфекционное заболевание человека, характеризующееся избирательным поражени­ем печени вирусом. Эта форма гепатита является наиболее опасной по своим последствиям среди всех известных форм вирусных гепатитов. Его возбудителем является вирус гепатита В (HBV).