Удаление медиаторов из синаптической щели

К судьбе выполнившего свою роль в передаче сигнала медиатора применима поговорка: мавр сделал своё дело - мавр должен уйти. Если медиатор останется на постсинаптической мембране, то он помешает передаче новых сигналов. Существует несколько механизмов для устранения использованных молекул медиатора: диффузия, ферментативное расщепление и повторное использование.

Путём диффузии из синаптической щели всегда уходит какая-то часть молекул медиатора, а в некоторых синапсах этот механизм является основным. Ферментативное расщепление представляет собой главный способ удаления ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе: этим занимается холинэстераза, прикреплённая по краям складок концевой пластинки. Образующиеся при этом ацетат и холин специальным механизмом захвата возвращаются в пресинаптическое окончание.

Известны два фермента, расщепляющие биогенные амины: моноаминооксидаза (МАО) и катехол-о-метилтрансфераза (КОМТ). Расщепление нейротрансмиттеров белковой природы может происходить под действием внеклеточных пептидаз, хотя обычно такие медиаторы исчезают из синапса медленнее, чем низкомолекулярные, и нередко покидают синапс путём диффузии.

Повторное использование медиаторов основано на специфических для разных нейротрансмиттеров механизмах захвата их молекул как самими нейронами, так и клетками глии, в этом процессе участвуют особые транспортные молекулы. Специфические механизмы повторного использования известны для норадреналина, дофамина, серотонина, глутамата, ГАМК, глицина и холина (но не ацетилхолина). Некоторые психофармакологические вещества блокируют повторное использование медиатора (например, биогенных аминов или ГАМК) и, тем самым, продлевают их действие.

Отдельные медиаторные системы

Химическая структура важнейших нейромедиаторов представлена на рисунке 6.1.

Ацетилхолин

Образуется с помощью фермента ацетилтрансферазы из ацетилкоэнзима А и холина, который нейроны не синтезируют, а захватывают из синаптической щели или из крови. Это единственный медиатор всех мотонейронов спинного мозга и вегетативных ганглиев, в этих синапсах его действие опосредовано Н-холинорецепторами, а управление каналами прямое, ионотропное. Ацетилхолин выделяется также постганглионарными окончаниями парасимпатического отдела вегетативной нервной системы: здесь он связывается с М-холинорецепторами, т.е. действует метаботропно. В головном мозгу его используют в качестве нейротрансмиттера многочисленные пирамидные клетки коры, действующие на базальные ганглии, например, в хвостатом ядре выделяется примерно 40% от общего количества образующегося в мозгу ацетилхолина. С помощью ацетилхолина миндалины мозга возбуждают клетки коры больших полушарий.

М-холинорецепторы обнаружены во всех отделах мозга (кора, структуры лимбической системы, таламус, ствол), их особенно много в ретикулярной формации. С помощью холинэргических волокон средний мозг связан с другими нейронами верхних отделов ствола, зрительными буграми и корой. Возможно активация именно этих путей обязательна для перехода от сна к бодрствованию, во всяком случае характерные изменения электроэнцефалограммы после приёма ингибиторов холинэстеразы подтверждают такую версию.

При прогрессирующем слабоумии, известном как болезнь Альцгеймера, выявлено снижение активности ацетилтрансферазы в нейронах ядер Мейнерта, расположенных в базальном отделе переднего мозга, непосредственно под полосатым телом. В связи с этим нарушается холинэргическая передача, что рассматривается как важное звено в развитии болезни.

Антагонисты ацетилхолина, как показано в экспериментах на животных, затрудняют образование условных рефлексов и снижают эффективность умственной деятельности. Ингибиторы холинэстеразы приводят к накоплению ацетилхолина, что сопровождается улучшением кратковременной памяти, ускоренным образованием условных рефлексов и лучшим сохранением следов памяти.

Достаточно популярно представление о том, что холинэргические системы мозга крайне необходимы для осуществления его интеллектуальной деятельности и для обеспечения информационного компонента эмоций.

Биогенные амины

Как уже говорилось, биогенные амины синтезируются из тирозина, причём каждый этап синтеза контролирует специальный фермент. Если в клетке есть полный набор таких ферментов, то она будет выделять адреналин и в меньшем количестве его предшественники - норадреналин и дофамин. Например, т.н. хромаффинные клетки мозгового вещества надпочечников выделяют адреналин (80 % секреции), норадреналин (18%) и дофамин (2%). Если нет фермента для образования адреналина, то клетка может выделять только норадреналин и дофамин, а если нет и фермента, требующегося для синтеза норадреналина, то единственным выделяемым медиатором будет дофамин, предшественник которого - L-ДОФА в качестве медиатора не используется.

Дофамин, норадреналин и адреналин часто объединяют термином катехоламины. Они управляют метаботропными адренорецепторами, которые есть не только в нервной, но и в других тканях организма. Адренорецепторы подразделяются на альфа -1 и альфа-2, бета-1 и бета-2: физиологические эффекты, вызванные присоединением катехоламинов к разным рецепторам, существенно отличаются. Соотношение разных рецепторов неодинаково у разных клеток-эффекторов. Наряду с адренорецепторами, общими для всех катехоламинов, существуют специфические рецепторы для дофамина, которые обнаружены в центральной нервной системе и в других тканях, например, в гладких мышцах кровеносных сосудов и в сердечной мышце.

Адреналин является главным гормоном мозгового вещества надпочечников, к нему особенно чувствительны бета-рецепторы. Есть сведения и об использовании адреналина некоторыми клетками мозга в качестве медиатора. Норадреналин выделяют постганглионарные нейроны симпатического отдела вегетативной нервной системы, а в центральной нервной системе - отдельные нейроны спинного мозга, мозжечка и коры больших полушарий. Самое большое скопление норадренэргических нейронов представляют собой голубые пятна - ядра мозгового ствола.

Считается, что с активностью этих норадренэргических нейронов связано наступление фазы парадоксального сна, однако только этим их функция не ограничивается. Ростральнее голубых пятен также есть норадренэргические нейроны, чрезмерная активность которых играет ведущую роль в развитии т.н. синдрома паники, сопровождающегося чувством непреодолимого ужаса.

Дофамин синтезируют нейроны среднего мозга и диэнцефальной области, которые образуют три дофаминэргические системы мозга. Это, во-первых, нигростриатная система: она представлена нейронами чёрной субстанции среднего мозга, аксоны которых заканчиваются в хвостатых ядрах и скорлупе. Во-вторых, это мезолимбическая система, сформированная нейронами вентральной покрышки моста, их аксоны иннервируют перегородку, миндалины, часть лобной коры, т.е. структуры лимбической системы мозга. И, в третьих, мезокортикальная система: её нейроны в среднем мозгу, а их аксоны оканчиваются в передней части поясной извилины, глубоких слоях фронтальной коры, энторинальной и пириформной (грушевидной) коре. Наивысшая концентрация дофамина обнаружена в лобной коре.

Дофаминэргические структуры играют видную роль в формировании мотиваций и эмоций, в механизмах удержания внимания и отборе наиболее значимых сигналов, поступающих в центральную нервную систему с периферии. Дегенерация нейронов чёрной субстанции приводит к комплексу двигательных расстройств, который известен как болезнь Паркинсона. Для лечения этой болезни используют предшественник дофамина - L-ДОФА, способный, в отличие от самого дофамина, преодолевать гематоэнцефалический барьер. В некоторых случаях предпринимаются попытки лечить болезнь Паркинсона введением ткани мозгового вещества надпочечников плода в желудочек мозга. Введённые клетки могут сохраняться до года и при этом вырабатывать значительное количество дофамина.

При шизофрении обнаруживается повышенная активность мезолимбической и мезокортикальной систем, что многими рассматривается как один из главных механизмов поражения мозга. В противоположность этому при т.н. большой депрессии приходится применять средства, повышающие концентрацию катехоламинов в синапсах центральной нервной системы. Антидепрессанты помогают многим больным, но, к сожалению, не способны сделать счастливыми здоровых людей, просто переживающих несчастливое время своей жизни.

Серотонин

Этот низкомолекулярный нейромедиатор образуется из аминокислоты триптофана с помощью двух, участвующих в синтезе ферментов. Значительные скопления серотонинэргических нейронов находятся в ядрах шва - тонкой полосе вдоль средней линии каудальной ретикулярной формации. Функция этих нейронов связана с регуляцией уровня внимания и регуляцией цикла сна и бодрствования. Серотонинэргические нейроны взаимодействуют с холинэргическими структурами покрышки моста и норадренэргическими нейронами голубого пятна. Одним из блокаторов серотонинэргических рецепторов является ЛСД, следствием приёма этого психотропного вещества становится беспрепятственный пропуск в сознание таких сенсорных сигналов, которые в норме задерживаются.

Гистамин

Это вещество из группы биогенных аминов синтезируется из аминокислоты гистидина и в самых больших количествах содержится в тучных клетках и базофильных гранулоцитах крови: там гистамин участвует в регуляции различных процессов, в том числе в формировании аллергических реакций немедленного типа. У беспозвоночных это достаточно распространённый медиатор, у человека он используется как нейротрансмиттер в гипоталамусе, где участвует в регуляции эндокринных функций.

Глутамат

Наиболее распространённый возбуждающий нейротрансмиттер головного мозга. Он выделяется аксонами большинства чувствительных нейронов, пирамидными клетками зрительной коры, нейронами ассоциативной коры, образующими проекции на полосатое тело.

Рецепторы для этого медиатора подразделяются на ионотропные и метаботропные. Ионотропные рецепторы глутамата разделяются на два типа, в зависимости от своих агонистов и антагонистов: НМДА (Н-метил-Д-аспартат) и не-НМДА. НМДА рецепторы связаны с катионными каналами, через которые возможен ток ионов натрия, калия и кальция, а каналы не-НМДА рецепторов не пропускают ионы кальция. Входящий через каналы НМДА рецепторов кальций активирует каскад реакций кальций-зависимых вторичных посредников. Считается, что этот механизм играет очень важную роль для формирования следов памяти. Связанные с рецепторами НМДА каналы открываются медленно и только при наличии глицина: они блокируются ионами магния и наркотическим галлюциногеном фенциклидином (который в англоязычной литературе называют "angel dust" - пыльный ангел).

С активацией НМДА рецепторов в гиппокампе связано возникновение очень интересного феномена - долговременной потенциации, особой формы активности нейронов, необходимой для формирования долговременной памяти (См. главу 17). Интересно отметить и тот факт, что чрезмерно высокая концентрация глутамата токсична для нейронов - с этим обстоятельством приходится считаться при некоторых поражениях мозга (кровоизлияния, эпилептические приступы, дегенеративные заболевания, например, хорея Гентингтона).

ГАМК и глицин

Два аминокислотных нейротранмиттера являются важнейшими тормозными медиаторами. Глицин тормозит деятельность интернейронов и мотонейронов спинного мозга. Высокая концентрация ГАМК обнаружена в сером веществе коры мозга, особенно в лобных долях, в подкорковых ядрах (хвостатое ядро и бледный шар), в таламусе, гиппокампе, гипоталамусе, ретикулярной формации. В качестве тормозного медиатора ГАМК используют некоторые нейроны спинного мозга, обонятельного тракта, сетчатки глаза, мозжечка.

Ряд производных от ГАМК соединений (пирацетам, аминолон, оксибутират натрия или ГОМК - гамма-оксимасляная кислота) стимулируют созревание структур мозга и образование стойких связей между популяциями нейронов. Это способствует формированию памяти, что послужило поводом к использованию названных соединений в клинической практике для ускорения восстановительных процессов после различных поражений мозга.

Предполагают, что психотропная активность ГАМК определяется её избирательным влиянием на интегративные функции мозга, которое состоит в оптимизации баланса активности взаимодействующих структур мозга. Так, например, при состояниях страха, фобиях больным помогают специальные антистраховые препараты - бензодиазепины, действие которых состоит в повышении чувствительности ГАМК-эргических рецепторов.

Нейропептиды

В настоящее время около 50 пептидов рассматриваются в качестве возможных нейротрансмиттеров, некоторые из них были известны прежде как нейрогормоны, выделяющиеся нейронами, но действующие вне мозга: вазопрессин, окситоцин. Другие нейропептиды были изучены впервые в качестве местных гормонов пищеварительного тракта, например, гастрин, холецистокинин и т.д., а также гормонов, образующихся в других тканях: ангиотензин, брадикинин и т.д.

Их существование в прежнем качестве по-прежнему не подвергается сомнению, но когда удаётся установить, что тот или иной пептид выделяется нервным окончанием и действует на соседний нейрон, его по справедливости относят и к нейротрансмиттерам. В мозгу значительное количество нейропептидов используется в гипоталамо-гипофизарной системе, хотя не менее хорошо известна, например, функция пептидов в передаче болевой чувствительности в задних рогах спинного мозга.

Все пептиды происходят из больших молекул-предшественниц, которые синтезируются в клеточном теле, изменяются в цитоплазматическом ретикулуме, преобразуются в аппарате Гольджи и доставляются в нервное окончание быстрым аксонным транспортом в секреторных пузырьках. Нейропептиды могут действовать как возбуждающие и как тормозные медиаторы. Часто они ведут себя как нейромодуляторы, т.е. не сами передают сигнал, а в зависимости от необходимости увеличивают или уменьшают чувствительность отдельных нейронов или их популяций к действию возбуждающих или тормозных нейротрансмиттеров.

По одинаковым участкам аминокислотной цепи можно обнаружить сходство между отдельными нейропептидами. Так, например, все эндогенные опиатные пептиды на одном конце цепи имеют одинаковую последовательность аминокислот: тирозин-глицин-глицин-фенилаланин. Именно этот участок является активным центром молекулы пептида. Нередко обнаружение подобного сходства между отдельными пептидами указывает на их генетическое родство. В соответствии с таким родством выделено несколько главных семейств нейроактивных пептидов:

1.Опиатные пептиды: лейцин-энкефалин, метионин-энкефалин, альфа-эндорфин, гамма-эндорфин, бета-эндорфин, дайнорфин, альфа-неоэндорфин.

2. Пептиды нейрогипофиза: вазопрессин, окситоцин, нейрофизин.

3. Тахикинины: вещество Р, бомбезин, физалемин, кассинин, уперолеин, эледоизин, вещество К.

4. Секретины: секретин, глюкагон, ВИП (вазоактивный интестинальный пептид), рилизинг-фактор соматотропина.

5. Инсулины: инсулин, инсулиноподобные ростковые факторы I и II.

6. Соматостатины: соматостатин, полипептид поджелудочной железы.

7. Гастрины: гастрин, холецистокинин.

Некоторые нейроны могут одновременно выделять пептидный и низкомолекулярный медиаторы, например, ацетилхолин и ВИП, причём оба действуют на одну и ту же мишень как синергисты. Но может быть и по-другому, как, например, в гипоталамусе, где выделяемые одним нейроном глутамат и дайнорфин действуют на одну постсинаптическую мишень, но глутамат возбуждает, а опиоидный пептид - ингибирует. Скорее всего пептиды в таких случаях действуют как нейромодуляторы. Иногда вместе с нейротрансмиттером выделяется ещё и АТФ, которая в некоторых синапсах тоже рассматривается в качестве медиатора, если, конечно, удаётся доказать наличие рецепторов для неё на постсинаптической мембране.

Опиатные пептиды

Семейство опиатных пептидов насчитывает свыше десятка веществ, молекулы которых включают от 5 до 31 аминокислот. У этих веществ есть общие биохимические особенности, хотя пути их синтеза могут отличаться. Например, синтез бета-эндорфина связан с образованием адренокортикотропного гормона (АКТГ) из общей крупной молекулы белка-предшественника - проопиомеланокортина, тогда как энкефалины образуются из другого предшественника, а дайнорфин - из третьего.

Поиск опиатных пептидов начался после обнаружения в мозгу опиатных рецепторов, связывающих алкалоиды опиума (морфин, героин и т.п.). Поскольку трудно представить появление таких рецепторов для связывания лишь посторонних веществ, их начали искать внутри организма. В 1975 году в журнале "Nature" появилось сообщение об открытии двух малых пептидов, которые состояли из пяти аминокислот, связывались с опиатными рецепторами и действовали сильнее, чем морфин. Авторы этого сообщения (Hughes J., Smith T.W., Kosterlitz H.W. и др.) назвали обнаруженные вещества энкефалинами (т.е. в голове). Через короткое время из гипоталамо-гипофизарного экстракта выделили ещё три пептида, которые назвали эндорфинами, т.е. эндогенными морфинами, затем был обнаружен дайнорфин и т.д.

Все опиатные пептиды иногда называют эндорфинами. Они связываются с опиатными рецепторами лучше, чем морфин, и действуют в 20-700 раз сильнее его. Описано пять функциональных типов опиатных рецепторов, вместе с самими пептидами они образуют весьма сложную систему. Присоединение пептида к рецептору приводит к образованию вторичных посредников, относящихся к системе цАМФ.

Самое высокое содержание опиоидных пептидов обнаружено в гипофизе, однако синтезируются они преимущественно в гипоталамусе. Значительное количество бета-эндорфина встречается в лимбической системе мозга, обнаруживается он и в крови. Концентрация энкефалинов особенно высока в задних рогах спинного мозга, где происходит передача сигналов от болевых окончаний: там энкефалины уменьшают выделение вещества Р - медиатора передачи информации о боли.

У экспериментальных животных можно вызвать обезболивание путём микроинъекции бета-эндорфина в желудочек мозга. Другой способ обезболивания состоит в электростимуляции нейронов, расположенных вокруг желудочка: при этом повышается концентрация эндорфинов и энкефалинов в ликворе. К такому же результату, т.е. к обезболиванию, приводило и введение b-эндорфинов, и стимуляция перивентрикулярной (околожелудочковой) области у онкологических больных. Интересно, что уровень опиатных пептидов повышается в ликворе и при обезболивании с помощью акупунктуры, и при эффекте плацебо (когда больной принимает лекарство, не зная, что в нём нет активного действующего начала).

Помимо аналгезирующего, т.е. обезболивающего действия опиоидные пептиды влияют на образование долговременной памяти, процесс научения, регулируют аппетит, половые функции и сексуальное поведение, они являются важным звеном стресс-реакции и процесса адаптации, они обеспечивают связь между нервной, эндокринной и иммунной системами (опиатные рецепторы обнаружены у лимфоцитов и моноцитов крови).

Резюме

В центральной нервной системе для передачи информации между клетками используются как низкомолекулярные, так и пептидные нейротрансмиттеры. Разные популяции нейронов используют различные медиаторы, этот выбор определён генетически и обеспечен определённым набором ферментов, необходимых для синтеза. Для одного и того же медиатора у разных клеток есть различные типы постсинаптических рецепторов, с ионотропным или метаботропным управлением. Метаботропное управление осуществляется при участии преобразующих белков и различных систем вторичных посредников. Некоторые нейроны выделяют одновременно с низкомолекулярным ещё и пептидный медиатор. Отличающиеся выделяемым медиатором нейроны в определённом порядке сосредоточены в разных структурах мозга.

Вопросы для самоконтроля

81. Что из перечисленного ниже не является критерием для отнесения вещества к нейромедиаторам?

А. Синтезируется в нейроне; Б. Накапливается в пресинаптическом окончании; В. Оказывает специфическое действие на эффектор; Г. Выделяется в кровь; Д. При искусственном введении наблюдается эффект, аналогичный тому, что бывает при естественном выделении.

82. Что позволяет считать вещество агонистом нейромедиатора?

А. Препятствует освобождению медиатора из пресинаптического окончания; Б. Действует подобно медиатору; В. Действует иначе, чем медиатор; Г. Блокирует постсинаптические рецепторы; Д. Не связывается с постсинаптическими рецепторами.

83. Что из перечисленного ниже характерно для пептидных нейротрансмиттеров?

А. Образуются при ферментативном окислении аминокислот; Б. Образуются в результате декарбоксилирования аминокислот; В. Могут синтезироваться в пресинаптическом окончании; Г. Доставляются в пресинаптическое окончание медленным аксоплазматическим транспортом; Д. Образуются в клеточном теле нейрона.

84. Что вызывает ток ионов кальция в пресинаптическое окончание во время передачи информации через синапс?

А. Потенциал действия; Б. Потенциал покоя; В. Экзоцитоз; Г. Связь синаптических пузырьков с цитоскелетом; Д. Возникновение постсинаптического потенциала.

85. Что преобразует возбуждение пресинаптического окончания в неэлектрическую активность (выделение нейромедиатора)?

А. Экзоцитоз; Б. Входящий ток ионов кальция; В. Вход ионов натрия при возбуждении окончания; Г. Выход ионов калия во время реполяризации; Д. Повышение активности ферментов, необходимых для синтеза медиатора.

86. Чем обусловлена посттетаническая потенциация?

А. Суммацией квантов медиатора; Б. Повышением скорости диффузии медиатора; В. Повышением концентрации ионов кальция в пресинаптическом окончании; Г. Повышением активности ферментов для синтеза медиатора; Д. Высокой плотностью каналов для кальция в области активных зон.

87. Какое из перечисленных ниже событий приводит к активации G-белков?

А. Превращение ГДФ в ГТФ; Б. Превращение АТФ в цАМФ; В. Активация аденилатциклазы; Г. Активация протеинкиназы; Д. Образование постсинаптического потенциала.

88. Какое из указанных событий должно произойти раньше других при метаботропном управлении?

А. Образование цАМФ; Б. Активация протеинкиназы; В. Активация аденилатциклазы; Г. Активация G-белка; Д. Открытие ионного канала.

89. Какую функцию выполняют ауторецепторы пресинаптической мембраны?

А. Осуществление обратного транспорта нейротрансмиттеров; Б. Регуляция количества медиатора в синаптической щели; В. Включение механизмов расщепления медиатора; Г. Ионотропное управление каналами пресинаптической мембраны; Д. Связывание медиатора, выделяющегося из постсинаптического нейрона.

90. Какой из указанных механизмов не используется для удаления медиаторов из синаптической щели?

А. Ферментативное расщепление; Б. Захват молекул медиатора клетками глии; В. Захват молекул медиатора постсинаптическим нейроном; Г. Транспорт молекул медиатора в окончание пресинаптического нейрона; Д. диффузия.

91. При прогрессирующем слабоумии (болезни Альцгеймера) нарушен синтез одного из нейромедиаторов. Это:

А. Ацетилхолин; Б. Глутамат; В. Дофамин; Г. Норадреналин; Д. ГАМК.

92. Какой медиатор выделяют нейроны голубого пятна?

А. Дофамин; Б. Глицин; В. Глутамат; Г. Норадреналин; Д. Адреналин.

93. Какой медиатор синтезируется в нейронах чёрной субстанции среднего мозга?

А. Дофамин; Б. Норадреналин; В. Ацетилхолин; Г. b-Эндорфин; Д. Глутамат.

94. В какой из перечисленных ниже структур мозга обнаружена самая высокая концентрация дофамина?

А. Ретикулярная формация; Б. Затылочная кора; В. Лобная кора; Г. Мозжечок; Д. Таламус.

95. Какой медиатор выделяют нейроны ядер шва?

А. Дофамин; Б. Норадреналин; В. Серотонин; Г. Гистамин; Д. Глицин.

96. Какой медиатор действует на НМДА-рецепторы?

А. Ацетилхолин; Б. Глутамат; В. Глицин; Г. Энкефалин; Д. Адреналин.

97. Для ускорения восстановительных процессов и улучшения памяти после повреждений мозга используют производные одного из нейротрансмиттеров. Укажите его.

А. ГАМК; Б. Глицин; В. Ацетилхолин; Г. Глутамат; Д. Дофамин.

98. Какое из перечисленных ниже веществ не является пептидным нейротрансмиттером?

А. Эндорфин; Б. Глицин; В. Вещество Р; Г. Соматостатин; Д. Энкефалин.

99. Какой медиатор синтезируется некоторыми нейронами головного мозга и оказывает влияние на передачу информации о болевых стимулах в спинном мозгу?

А. Эндорфин; Б. Энкефалин; В. Вещество Р. Г. Окситоцин; Д. Вазопрессин.

100. В какой области мозга в качестве медиаторов особенно часто используются пептидные нейротрансмиттеры?

А. Мозжечок; Б. Ретикулярная формация; В. Гипоталамус и гипофиз; Г. Лобная кора; Д. Подкорковые ядра.

РЕФЛЕКСЫ