Антигены гистосовместимости служат мишенями при реакции отторжения

Главные антигены, ответственные за отторжение генетически чужеродных тканей — это антигены гистосовместимости (или тканевой совместимо­сти); кодирующие их гены носят название генов гистосовместимости.

Всего существует более 30 локусов гистосовместимости, и они различны по степени вызываемого их продуктами отторже­ния.

Аллоантигены, кодируемые генами МНС, вызывают особенно сильную реакцию отторже­ния; это те самые молекулы, которые презентируют антигены Т-клеткам.

Комплекс генов МНС присутствует у позвоночных всех видов.

На поверхности клеток экспрессированы все унасле­дованные от обоих родителей антигены МНС. Каждый гаплотип представлен HLA-молекулами класса I (А, В и С) и α- и β-цепями HLA-антигенов класса II (DR, DQ и DP) Две α- цепи и две β- цепи, кодируемые соответст­вующими генами гомологичных хромосом, могут ас­социировать, образуя 4 разных молекулы (на рисунке изображены только DR-гены и их продукты, однако это относится также к DQ- и DP-генам). В-клетка име­ет на поверхности 23 105 молекул класса I и такое же число молекул класса II. Ройт А. 2000.

Гаплотипы МНС наследуются от обоих родителей и экспрессированы кодоминантно

Гены МНС наследуются в соответствии с законами Менделя и экспрессируются кодоминантно.

Иными словами,

каждый индивид наследует два «половинных набора» (гаплотипа) генов, по од­ному от каждого родителя;

оба гаплотипаэкспрессированы в равной степени,

так что любая клетка имеет на поверхности молекулы МНС, унаследованные как от отца, так и от мате­ри.

МНС человека (HLA) расположен в коротком плече хромосомы 6. Комплекс генов HLA класса I (HLA-A, HLA-B и HLA-C) и класса II (HLA-D), локализованных в одной хромосоме (гаплотип), наследуется целиком (епblос), и, таким образом, в соответствии с закона­ми Менделя, любой индивид имеет два HLA-гаплотипа, каждый из которых унаследован от одного из ро­дителей. Ройт А. 2000.

Экспрессию молекул МНС трансплантированными тканями индуцируют цитокины

Антигены МНС распределены неодинаково сре­ди клеток разных типов.

В обычных условиях мо­лекулы МНС класса I экспрессирует большинст­во ядерных (содержащих ядро) клеток, тогда как экспрессия молекул класса II ограничена антигенпрезентирующими клетками (АПК), та­кими как дендритные клетки и активированные макрофаги, и В-лимфоцитами.

Экспрессию антигенов МНС регулируют цито­кины — интерферон-γ (ИФγ) и фактор некроза опухолей (ФНО).

Оба эти агента служат мощны­ми индукторами экспрессии МНС клетками многих типов, которые до этой активации экспрессируют молекулы МНС лишь в слабой сте­пени.

ЗАКОНЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

Для обычной Т-клеточной реакции на чужерод­ные белковые антигены необходимо, чтобы эти антигены были процессированы с образованием пептидов, а эти последние презентированы на поверхности АПК реципиента в ассоциации с молекулами МНС.

Иммунный ответ при транс­плантации уникален в том отношении, что чуже­родные молекулы МНС непосредственно акти­вируют Т-клетки.

Реакция «хозяин против трансплантата» вызывает отторжение трансплантата

Отторжение аллогенного трансплантата проис­ходит вследствие того, что он несет антигены, от­сутствующие у реципиента.

.

При реципрокной трансплантации кожи у генетически идентичных животных трансплантаты приживляются. Если животные генетически неидентичны, происходит отторжение трансплантатов, скорость которого зави­сит от степени генетических различий. Так, у сингенных донора и реципиента, совместимых по комплексу МНС, реципрокная трансплантация дает положитель­ный результат (1). При различиях по МНС трансплан­таты отторгаются (2). Способность трансплантата к приживлению определяется общностью антигенов гистосовместимости донора и реципиента. Примером может служить пересадка кожи мышей родительской линии В реципиентам (А х B)F1, т. е. (В →F1) (3) и, на­оборот, F1→В (4). При различиях по другим локусам гистосовместимости (не-МНС) отторжение также про­исходит, но гораздо медленнее. Ройт А. 2000

Реакция «трансплантат против хозяина» возникает в том случае, когда лимфоциты донора атакуют ткани реципиента

Особая ситуация создается при трансплантации аллогенного костного мозга реципиенту, орга­низм которого не способен отторгнуть трансплантированную ткань:

иммунологически ком­петентные Т-клетки донора, взаимодействуя с аллоантигенами реципиента, вызывают реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ), приводя­щую к развитию так называемой болезни транс­плантат против хозяина (БТПХ).

Неспособность клеток реципиента реагировать против трансплантированных Т-лимфоцитов донора может быть обусловлена генетическими различиями до­нора и реципиентаили иммунологической не­компетентностью реципиента вследствие его не­зрелости или состояния иммуносупрессии.

В этих условиях содержащиеся в аллотрансплантате костного мозга иммунокомпетентные Т-клет­ки могут атаковать ткани реципиента.

РТПХ представляет собой главное осложнение при трансплантации костномозговой ткани, так как приводит к развитию тяжелых повреждений, затрагивающих в основном кожу и кишечник.

Для предупреждения РТПХ необходимо тща­тельное типирование донора и реципиента, уда­ление зрелых Т-клеток из трансплантата и при­менение иммуносупрессивных агентов.

Иммунокомпетентные клетки донора А введены реци­пиенту С, предварительно подвергнутому иммуносупрессивной обработке (Х-облучение), или нормально­му реципиенту (АхB)F1. Организм облученного реци­пиента С не способен отторгнуть клетки А, а животные F1 полностью толерантны к клеткам родительской ли­нии А. В обоих случаях клетки донора А распознают чужеродные антигены реципиентов В или С. Они де­лятся, реагируют на тканевые антигены реципиента и привлекают большое число клеток хозяина в область воспаления. Очень часто этот процесс ведет к гибели реципиента. Ройт А. 2000.

РОЛЬ Т-ЛИМФОЦИТОВ В ОТТОРЖЕНИИ ТРАНСПЛАНТАТА

Т-клеткам принадлежит ведущая роль в отторжении трансплантата

Грызуны с врожденным отсутствием тимуса (бестимусные, или «голые», животные) не имеют зре­лых Т-клеток и не отторгают трансплантаты.

То же самое имеет место и у нормальных мышей и крыс, тимэктомированных в неонатальный пе­риод, до заселения периферических лимфоидных органов зрелыми Т-клетками.

Аналогичный эф­фект можно получить путем тимэктомии взрос­лых мышей и крыс (она позволяет устранить продукцию зрелых клеток) с последующим об­лучением (для элиминации имеющихся зрелых Т-клеток) и пересадкой костного мозга (с целью восстановления гемопоэза).

Таким способом по­лучают реципиентов АТх.ВМ (от англ. adultthymectomy и bonemarrow), которые лишены Т-клеток и не могут отторгать трансплантаты.

Таким образом, для отторжения трансплан­тата необходимы Т-клетки.

Это не означает, что антитела, В-лимфоциты или клетки других типов не принимают участия в отторжении.

В частно­сти, антитела вызывают повреждение трансплан­тированной ткани, а макрофаги способствуют развитию в ней воспалительных реакций.