Тема 11. Миграция клеток и воспалительный процесс.

Зянятие 6

Тема 11. Миграция клеток и воспалительный процесс.

Молекулы межклеточной адгезии.

ПРОЦЕССЫ заживления ран.

Фазы заживления раны:
1) воспалительная фаза
2) пролиферативная фаза
3) фаза дифференциации

Воспалительная (экссудативная) фаза

Воспалительная (экссудативная) фаза начинается с момента ранения и в физиологических условиях продолжается примерно три дня.

Первые сосудистые и клеточные реакции состоят в остановке кровотечения и свертывании крови и заканчиваются спустя примерно 10 минут.

За счет расширения сосудов и повышения проницаемости капилляров происходит усиленная экссудация плазмы крови в межклеточное пространство.

В результате стимулируется миграция в область раны лейкоцитов, прежде всего нейтрофильных гранулоцитов и макрофагов, функция которых состоит в защите от инфекции и очищении раны прежде всего за счет фагоцитоза. Одновременно они выделяют биологически активные вещества-медиаторы, которые стимулируют клетки, участвующие в осуществлении следующей фазы.

При этом ключевая роль принадлежит макрофагам.

Их присутствие в достаточном количестве имеет решающее значение для успешного заживления раны.

Свертывание крови и остановка кровотечения

Первой задачей восстановительных процессов в ране является остановка кровотечения.

При ранении из поврежденных клеток высвобождаются вазоактивные вещества, которые вызывают сужение сосудов (вазоконстрикцию) для предотвращения большой потери крови до того момента, когда агрегация тромбоцитов обеспечит первоначальное перекрытие поврежденных сосудов.

Циркулирующие в плазме крови тромбоциты пластинки прилипают в месте ранения к поврежденной стенке сосуда и стимулируют образование тромба.

В ходе сложного процесса агрегации тромбоцитов активируется система свертывания крови.

Поэтапно протекающее свертывание крови (каскад коагуляции), в котором участвует более 30 различных факторов, ведет к образованию нерастворимой фибриновой сети из фибриногена.

Возникает сгусток, который останавливает кровотечение, перекрывает рану и защищает ее от дальнейшего бактериального загрязнения и потери жидкости.

Остановка кровотечения производится только в области раны, чтобы организм не подвергался тромботическим осложнениям.

Фибринолитическая способность контролирует при этом свертывающую систему крови.

Воспалительные реакции

Цель ее состоит в том, чтобы ликвидировать или инактивировать повреждающие факторы, очистить ткань и создать предпосылки для последующих пролиферативных процессов.

Артериолы, которые после ранения на короткое время сузились, расширяются под влиянием вазоактивных веществ, таких как гистамин, серотонин и кинин.

Это ведет к усилению кровотока в области раны и к необходимому для устранения повреждающих факторов повышению локального обмена веществ.

Клинически процесс проявляется в покраснении и повышении температуры вокруг места воспаления.

Одновременно за счет расширения сосудов (вазодилятация) происходит усиление проницаемости сосудов с выпотом плазмы в межклеточное пространство.

Первый пик экссудации имеет место примерно через 10 минут после возникновения раны, второй - примерно одним-двумя часами позже.

Возникает внешне проявляющийся в виде опухоли отек, в формировании которого также играет роль замедленная циркуляция крови, а также локальный ацидоз (смещение кислотно-щелочного равновесия в кислую сторону) в области раны.

Считается, что местный ацидоз усиливает катаболические процессы, а увеличение объема тканевой жидкости позволяет разбавить токсические продукты распада тканей и жизнедеятельности бактерий.

Фагоцитоз и защита от инфекции

Спустя примерно 2-4 часа после ранения в рамках воспалительных реакций начинается миграция в область раны лейкоцитов, которые осуществляют фагоцитоз детрита, чужеродного материала и микроорганизмов.

В начальной фазе воспаления преобладают нейтрофильные гранулоциты, которые выделяют в рану различные способствующие воспалению вещества, так называемые цитокины (TNF-α и ИЛ-8), фагоцитируют бактерии, а также выделяют расщепляющие белки ферменты (протеазы), которые разрушают поврежденные и мертвые компоненты внеклеточного матрикса.

Это обеспечивает первичную очистку раны.

Спустя примерно 24 часа в ходе дегрануляции в область раны прибывают моноциты и лимфоциты.

Моноциты дифференцируются в макрофаги, которые осуществляют процесс фагоцитоза, а также оказывают решающее воздействие на ход процесса секреции цитокинов и факторов роста.

Заполненные детритом фагоциты и разрушенная ткань образуют гной.

Уничтожение бактериального материала внутри клеток-фагоцитов может происходить только с помощью кислорода; именно поэтому достаточное снабжение кислородом области раны имеет столь большое значение для защиты от инфекции.

«Дыхательный взрыв» и как следствиимикробоцидная активность фагоцитов усиливается ИФ-γ.

Продуцируют ИФ-γ активированные Т-лифоциты как CD 4⁺так CD 8⁺.

Пролиферативная фаза

Во время второй фазы заживления раны преобладает пролиферация клеток, направленная на восстановление сосудистой системы и заполнение дефекта грануляционной тканью.

Эта фаза начинается примерно на четвертый день после возникновения раны, но предпосылки для этого создаются уже во время воспалительно-экссудативной фазы.

Неповрежденные фибробласты из окружающей ткани могут мигрировать в возникший при свертывании крови фибриновый сгусток и сеть фибрина и использовать их в качестве временной матрицы, уже выделенные цитокины и факторы роста стимулируют и регулируют миграцию и пролиферацию клеток, ответственных за образование новых сосудов и тканей.

Образование новых сосудов и васкуляризация (ангиогенез)

Образование новых сосудов начинается от интактных кровеносных сосудов у края раны.

В результате стимуляции факторами роста клетки эпителиального слоя, выстилающего кровеносные сосуды (называемого в этом случае эндотелием), приобретают способность разрушать свою базальную мембрану, мобилизовываться и мигрировать в окружающие рану ткани и сгусток фибрина.

В ходе дальнейших клеточных делений они образуют там трубковидное образование, которое снова делится на своем конце, имеющем вид почки.

Отдельные сосудистые почки растут по направлению друг к другу и соединяются, образуя капиллярные сосудистые петли, которые в свою очередь продолжают ветвиться до тех пор, пока они не наткнутся на более крупный сосуд, в который могли бы впадать.

Модель ангиогенеза:
растворение базальной мембраны интактного кровеносного сосуда различными веществами,
в результате происходит освобождение клеток эндотелия,
образование в результате клеточного деления сосудистых почек (1),
которые затем развиваются в капиллярные петли (2).

Грануляционная ткань

В зависимости от временного хода образования сосудов примерно на четвертый день после возникновения раны начинается заполнение дефекта новой тканью.

Развивается так называемая грануляционная ткань, в построении которой решающую роль играют фибробласты.

Во-первых, они вырабатывают коллаген, который вне клеток формирует волокна и придает ткани прочность, а во-вторых, синтезируют также протеогликаны, образующие желеобразное основное вещество внеклеточного пространства.

Фибробласты

Веретенообразные фибробласты происходят преимущественно из местных тканей.

Они привлекаются по механизму хемотаксиса.

Питательным субстратом для них служат аминокислоты, которые образуются при разрушении кровяного сгустка макрофагами.

Одновременно фибробласты используют возникшую при свертывании крови фибриновую сеть как матрицу для строительства коллагена.

По мере роста коллагеновых структур фибриновая сеть разрушается, перекрытые сосуды снова открываются.

Этот процесс, управляемый ферментом плазмином, называется фибринолизом.

Таким образом, фибробласты мигрируют в область раны, когда там появляются аминокислоты растворенных кровяных сгустков и исчезает детрит.

Если в ране присутствуют гематомы, некротические ткани, инородные тела и бактерии, миграция фибробластов задерживается.

В ходе заживления раны некоторые фибробласты превращаются в миофибробласты, которые осуществляют стягивание раны.

Стягивание раны

Стягивание раны за счет приближения друг к другу неразрушенных областей ткани ведет к тому, что область "неполной репарации" делается как можно меньшей, а рана спонтанно закрывается.

Этот процесс тем эффективнее, чем больше подвижность кожи относительно подлежащих тканей.

За стягивание в большей степени ответственны фибробласты грануляционной ткани, которые после окончания своей секреторной функции частично превращаются в фиброциты (неактивная форма фибробластов), а частично - в миофибробласты.

Миофибробласт напоминает клетки гладкой мускулатуры и, как и они, содержит мышечный сократительный белок актомиозин.

Миофибробласты сокращаются, при чем одновременно сокращаются и коллагеновые волокна.

В результате рубцовая ткань сморщивается и подтягивает кожную ткань к краю раны.

Эпителизация

Закрытые раны кожей знаменует завершение процесса заживления, причем процессы эпителизации теснейшим образом связаны с грануляцией раны.

С одной стороны, от грануляционной ткани исходят хемотаксические сигналы, направляющие миграцию краевого эпителия, с другой стороны, для миграции эпителиальным клеткам необходима влажная гладкая поверхность. Повторная эпителизация тоже является сложным процессом, в основе которого лежат усиление митоза в базальном слое эпидермиса и миграция новых эпителиальных клеток от края раны.

Митоз и миграция

Метаболически активные клетки базального слоя, способные участвовать в процессе заживления ран, по-видимому, обладают неограниченным потенциалом митотического деления, который в нормальных условиях подавляется тканеспецифическими ингибиторами, так называемыми кейлонами, но в случае повреждения проявляется в полную меру своих сил.

Таким образом, если после повреждения эпителия внеклеточный уровень кейлонов резко падает в результате потери многочисленных кейлонопро-дуцирующих клеток в области раны, проявляется соответственно высокая митотическая активность клеток базального слоя и запускается необходимый для закрытия дефекта процесс клеточного размножения.

У миграции клеток тоже есть свои особенности.

В то время как при физиологическом созревании эпидермиса клетки мигрируют из базального слоя к поверхности кожи, репаративное замещение клеток происходит путем перемещения клеток в горизонтальном направлении в сторону противоположного края раны.

Эпителизация, идущая от края раны, начинается немедленно с момента нарушения целости эпидермиса.

Оторванные друг от друга эпителиальные клетки за счет активных амебоидных движений, напоминающих движения одноклеточных, ползут навстречу друг другу, пытаясь закрыть разрыв.

Однако это удается только в случае поверхностных ран.

При всех других ранениях кожи миграция эпителия края раны связана с заполнением тканевого дефекта грануляционной тканью, так как клетки эпителия не проявляют никакой тенденции спускаться в углубление или раневой кратер - они могут ползти только по ровной, плоской поверхности.

Миграция расположенных на краю клеток идет не равномерно, а этапами, вероятно связанными с состоянием грануляции в ране.

За первоначальным нарастанием краевого эпителия следует фаза утолщения исходного однослойного эпителия за счет надвигания клеток друг на друга.

С этого момента, быстро становящиеся многослойными эпителиальные покрытия становятся более прочными и плотными.

Особенности реэпителизации

По схеме физиологической регенерации заживают только поверхностные ссадины кожи, регенерат при этом является совершенно полноценным и не отличающимся от исходной ткани.

При других кожных ранах, как уже указано выше, возникшая потеря тканей замещается за счет миграции клеток от края раны и от сохранившихся остатков кожи.

Результат такой повторной эпителизации не является полноценной заменой кожи, он представляет собой тонкую, бедную сосудами замещающую ткань, в которой отсутствуют существенные компоненты кожи, такие как железы и пигментные клетки, она не обладает и некоторыми важными свойствами кожи, например достаточным богатством нервных окончаний.

Схематическое изображение повторной эпителизации, происходящей за счет клеточного деления и клеточной миграции.

Клетки эпителия ползут навстречу друг другу по гладкой поверхности эпителиальной ткани.

Когда дефект закрыт, клетки эпителия наползают друг на друга, так что эпителиальный покров становится более прочным.

Роль эпителиальныхγδТ-лимфоцитовтканях в раневых заживлениях.

В отличие от αβТ-лимфоцитов, составляющих 90% иммунных клеток и выполняющих функцию «найти и уничтожить», большинство γδТ-лимфоцитов не попадают в кровь. Они являются основным иммунным компонентом кожи, легких и кишечника, где защищают эпителий от повреждений и инфекций.

Механизм, при помощи которого γδТ-лимфоциты ускоряют процессы заживления поврежденного эпителия следующий. Оказалось, что кератиноциты при повреждении клетки экспрессируют образование антигена, который распознается γδТ-лимфоцитами.

При этом запускается процесс морфологических изменений самих иммунных клеток и переход их в режим массового производства факторов роста, которые связываются с кератиноцитами и другими клетками эпителия, ускоряя их размножение и, таким образом, приводя к ликвидации повреждения тканей. Сами γδТ-лимфоцитыпри этом также усиленно делятся, что дополнительно ускоряет процесс.

Ученым удалось выделить молекулу, являющуюся ко-стимулятором для активации γδТ-лимфоцитов — соединительную адгезивную молекулу JAML(junctionaladhesionmolecule), которая связываясь с CAR-рецепторами (coxsackieandadenovirusreceptor) поврежденных кератиноцитов, запускает процесс полной активации γδТ-лимфоцитов.

Активированные γδТ-лимфоцитовпродуцируют цитокин- фактор роста кератиноцитов(ФРК).

Блокирование JAML-CAR-взаимодействия приводило к нарушению активации γδТ-лимфоцитов и последующих процессов заживления повреждения.

Миграцию регулирует ряд факторов, как эндотелиального, так и лейкоцитарного происхождения

Миграция лейкоцитов в очаг воспаления зависит от присутствия молекул адгезии на поверхности как эндотелия, так и лейкоцитов, от подвижности самих клеток и от наличия хемотаксических агентов.

МОЛЕКУЛЫ МЕЖКЛЕТОЧНОЙ АДГЕЗИИ

Молекулы межклеточной адгезии — это связан­ные с плазматической мембраной белки, которые обеспечивают механическое взаимодействие клеток друг с другом.

Это молекулы, про­низывающие мембрану и присоединенные к ци-тоскелету; с их помощью клетки при движении могут подтягиваться к другим клеткам или пере­мещаться по внеклеточному матриксу.

Во многих случаях отдельная молекула межклеточной адге­зии способна взаимодействовать не с одним, а с несколькими лигандами, для чего служат разные, участки связывания.

Молекулы адгезий -адгезины.

Основными адгезивными молекулами являются: адгезинысуперсемейства иммуноглобулинов, интегрины, селектины и адрессины.

интегрины.

1.LFA-1 (отангл. Lymphocytefunction-associatedantigen 1).

Экспрессируются на поверхностиT- и B-лимфоцитов, макрофагов и нейтрофилов.

LFA-1 известен как α_Lβ₂интегрин -гетеродимерныймембранный белок состоящий из альфа цепи αL и бета цепи β2, обозначается как CD11.

2. LPAM-1(от англ.lymphocytePeyer'spatch (пейеровы бляшки) adhesionmolecule 1) - α4β7 интегрин на Т-лимфоцитах кишечника обладающий сродством к адрессинуMadCAM, который спонтанно экспрессируется на эндотелии сосудов кишечника.

3.VLA-4 (от англ. VeryLateAntigen-4) - α₄β₁интегринна мембранах

лейкоцитов.

адгезинысуперсемейства иммуноглобулинов.

1. ICAM-1 (от англ. intercellularadhesionmolecula-1) и ICAM-2экспрессируются, в основном,на мембранахэндотелиальных клеток, а также и лейкоцитов.

ICAM-1 обозначается как CD54.При стимуляции цитокинами IL-1 и TNF-α, экспрессия ICAM-1 на цитоплазматической мембране резко увеличивается.

ICAM-1 является лигандоминтегринового рецептора LFA-1, обнаруживаемого на лейкоцитах, которые при активации связываются с эндотелием посредством комплекса ICAM-1/LFA-1 и проникают в ткань.

ICAM-2обозначается как CD102,связывется сLFA-1 (т.е.CD11)лейкоцитов.

2.VCAM-Iмолекула адгезии сосу­дистого эндотелия I типа (от англ. vascularcellularadhesionmolecula-l), связывается с

-α_Lβ₂интегрином (LFA-1)на мембранах некоторых лимфоцитов,

-α₄β₁интегриномили жеVLA-4(англ. VeryLateAntigen-4) намембранах

лейкоцитов.

3.Адрессины

MAdCAM-l (от от англ. mucosaladressin САМ-1) молекула адгезии ВЭВ(высокоэндотелиальныевенулы) лимфоидных образований в слизи­стых оболочках, названная ранее адрессином1 типа.

Связываются сL-селектинамина мембранах лейкоцитов и тромбоцитов.

Селектины.

1. Е-селектин.

2. Р-селектин.

3.L-селектин.

Е- и Р-селектины, экспрессируются на акти­вированных эндотелиоцитах, т.е. в очагах воспаления и связываются с групповыми антигенами системы Льюис, ко­торые присутствует на лейкоцитах многих субпо­пуляций. В результате этого связывания движе­ние лейкоцитов с током крови прекращается.

L-селектинэкспрессируеется на эндоте­лииоцитах, тромбоцитах и некоторых типах лейкоцитов связывается с MAdCAM-l.

Инвазии лейкоцитов в интиму сосудов способствуют многие факторы: экспрессия адгезионных молекул как на лейкоцитах, так и на эндотелии, активность хемокинов, обеспечивающих миграцию лейкоцитов в очаг воспаления и их взаимодействие с эндотелием, а также окисление и захват пассивно мигрирующего у стенок сосуда липопротеина.

Миграция лейкоцитов в интиму сосудов происходит поэтапно.

На начальной стадии на повреждённом эндотелии усиливается экспрессия селектинов, что влияет на «прилипание» лейкоцитов к эндотелию и их перемещение вдоль сосудистой стенки.

Затем под действием хемокинов (IL-8 и MCP-1) активизируются лейкоцитарныеинтегрины на нейтрофилах (CD11b) и на Т-лимфоцитах (CD49d).

Интегрины способствуют пролонгированному контакту лейкоцитов с сосудистым эндотелием.

Последний этап характеризуется в миграции лейкоцитов между клетками эндотелия.

Четыре механизма для усиления связывания лейкоци­тов с эндотелием. 1. Многие лейкоциты обладают внутренними запасами молекул адгезии, которые мо­гут быстро доставять ся на поверхность. 2. Эндотелиальные клетки в очагах воспаления способны син­тезировать молекулы межклеточной адгезии denovo. 3. В результате активации клеток возможно возраста­ние аффинности связывания, например LFA-1. 4. Пе­рераспределение молекул адгезии на клеточной по­верхности приводит к образованию высокоавидных участков связывания. В реальных условиях клетки од­новременно используют несколько механизмов и пос­ле первоначального межклеточного взаимодействия аффинность связывания молекул адгезии может су­щественно изменяться. А. Ройт и др.ИММУНОЛОГИЯ,«Мир», 2000

В7 молекулы - (CD80/CD86)

Моле­кула CD28 экспрессирована на клеточной по­верхности, тогда как CTLA-4 исходно локализо­вана внутри клетки, и ее ограниченная экспрес­сия на поверхности клетки зависит от соедине­ния ТкР с лигандом.

Экспрессия В7 на поверхно­сти АПК необходима для презентации многих антигенов.

В отсутствие костимуляции презента­ция антигенов, например клетками поджелудоч­ной железы, может привести либо к «игнориро­ванию» аутоантигенов, либо к развитию анергии, в зависимости от природы антигена и авидности взаимодействия.

Иммунное отклонение

Изве­стно, что многие воспалительные аутоиммунные заболевания вызываются Tx1-клетками, которые образуют цитокины ИФγ и ФНОα.

Цитокины, продуцируемые Тх2-лимфоцитами, — ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10 поддерживают антителообразование.

Однако наряду с этим синтезируе­мые Тх2-клетками цитокины, в частности ИЛ-10, оказывают важный дополнительный эффект подавления эффекторных функций макрофагов, включая презентацию антигена Тх1-лимфоцитам и нестимулированным Т-клеткам

Таким образом, Тх2-клетки способны по­давлять воспалительные реакции (в том числе гиперчувствительность замедленного типа, ГЗТ).

В свою очередь секретируемый Тх1-лимфоцитами ИФγ может предотвращать дифференцировку ТхО-клеток в Тх2-лимфоциты.

Способность антигена вызывать либо «гуморальный», либо «клеточный» иммунный ответ отражает активацию им одного из двух, функционально антагонистичных один другому, механизмов иммунной системы.

В описанных выше экспериментах наблюдалась, несомненно, форма иммунного отклонения, обусловленная избирательной индукцией Тх2-, но не Txl-кле­ток.

Выделяя разные наборы цитокинов, Тх1- и Тх2-клетки не только стимулируют различные эффекторные ме­ханизмы иммунного ответа, но и взаимно подавляют иммунорегуляторную активность друг друга.Ройт А., 2000.

В-КЛЕТОЧНАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ.

Принцип толерантности В-клеток отличается от принципа фор­мирования классической центральной Т-клеточной толерантности (ареактивности) в том отношении, что, по-видимому, отрицатель­ной селекции В-клеток под влиянием аутоантигенов, как правило, не происходит.

Иммунный ответ потенциально аутореактивных В-клеток на собственные антигены обычно не возникает, поскольку необходимые для этого Т-хелперные клетки делетируются в тимусе.

1. Если отсутствуют Тх-клетки (либо потому, что их вообще нет в Т-клеточном репертуаре, либо по причи­не делеции при индукции толерантности к собствен­ным антигенам в тимусе), соответствующие аутореак-тивные В-клетки будут неспособны продуцировать ау-тоантитела. 2.Продукция аутоантител может происходить в том случае, если аутореактивные В-клетки взаимодейст­вуют сТх-клетками, специфичными к другим, пере-крестнореагирующим антигенам, которые содержат как «свои», так и «чужие» детерминанты. Ройт А., 2000.

Тема 14. Трансплантация и отторжение

В клинической практике трансплантацию органа предпринимают с целью возмещения недостаточности функции того же органа у больного.

ОРГАНЫ И ТКАНИ, ТРАНСПЛАНТИРУЕМЫЕ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Трансплантируемый орган	Заболевание (примеры)
Почка	Конечная стадия почечной недостаточности
Сердце	Конечная стадия сердечной недостаточности
Легкие или сердце/легкие	Легочная гипертензия, кистозный фиброз
Печень	Цирроз, рак, атрезия желчных путей
Роговица	Дистрофия, кератит
Поджелудочная железа, островковая ткань	Диабет
Костный мозг	Иммунодецифит лейкоз
Тонкий кишечник	Рак
Кожа	Ожоги

ТРАНСПЛАНТАЦИОННЫЙ БАРЬЕР

Это понятие связано с генетическими различиями между донором и реципиентом.

В трансплантологии различают

-аутотрансплантаты(аутогенный),

-изотрансплантаты(сингенный),

-аллотрансплантаты(гомотрансплантат)

-и ксенотрансплантаты(гетеротрансплантат)

Аутотрансплантат — это собственная ткань донора, перенесенная из одного участка организма в другой; не будучи чу­жеродным, он не отторгается.

То же относится к изотрансплантату — органу или ткани, переса­женному изогенному ( т. е. генетически идентич­ному) реципиенту (гомозиготный, однояйцевый близнец или мышь той же инбредной линии); в этом случае ткани донора не несут антигенов, чужеродных для реципиента, и неспособны акти­вировать реакцию отторжения.

Судьба трансплантата - приживление или отторже­ние - определяется генетическими различиями меж­ду донором и реципиентом.   Ауто- и изотрансплантаты обычно приживляются, тогда как алло- и ксенотранс-плантаты отторгаются.

В медицинской практике чаще всего применяется аллотрансплантат — орган или ткань, пересаживаемая гене­тически отличному от донора реципиенту, однако относящемуся к одному с ним биологическому виду.

В этом случае реципиент и донор имеют аллельные варианты некоторых генов.

Клетки аллотрансплантатаэкспрессируют аллоантигены, которые иммунная система реципиента рас­познает как чужеродные.

В случае ксенотрансплантации — пересадки между особями разных видов (наиболее выра­женные генетические различия) — транспланта­ционный барьер, как правило, непреодолим: ксенотрансплантат быстро отторгается

-либо под влиянием имеющихся у реципиента естественных антител IgM,

-либо в результате быстро развивающейся клеточной реакции

АНТИГЕНЫ ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ

ЗАКОНЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ

Для обычной Т-клеточной реакции на чужерод­ные белковые антигены необходимо, чтобы эти антигены были процессированы с образованием пептидов, а эти последние презентированы на поверхности АПК реципиента в ассоциации с молекулами МНС.

Иммунный ответ при транс­плантации уникален в том отношении, что чуже­родные молекулы МНС непосредственно акти­вируют Т-клетки.

Реакция «хозяин против трансплантата» вызывает отторжение трансплантата

Отторжение аллогенного трансплантата проис­ходит вследствие того, что он несет антигены, от­сутствующие у реципиента.

.

При реципрокной трансплантации кожи у генетически идентичных животных трансплантаты приживляются. Если животные генетически неидентичны, происходит отторжение трансплантатов, скорость которого зави­сит от степени генетических различий. Так, у сингенных донора и реципиента, совместимых по комплексу МНС, реципрокная трансплантация дает положитель­ный результат (1). При различиях по МНС трансплан­таты отторгаются (2). Способность трансплантата к приживлению определяется общностью антигенов гистосовместимости донора и реципиента. Примером может служить пересадка кожи мышей родительской линии В реципиентам (А х B)F1, т. е. (В →F1) (3) и, на­оборот, F1→В (4). При различиях по другим локусам гистосовместимости (не-МНС) отторжение также про­исходит, но гораздо медленнее. Ройт А. 2000

Реакция «трансплантат против хозяина» возникает в том случае, когда лимфоциты донора атакуют ткани реципиента

Особая ситуация создается при трансплантации аллогенного костного мозга реципиенту, орга­низм которого не способен отторгнуть трансплантированную ткань:

иммунологически ком­петентные Т-клетки донора, взаимодействуя с аллоантигенами реципиента, вызывают реакцию трансплантат против хозяина (РТПХ), приводя­щую к развитию так называемой болезни транс­плантат против хозяина (БТПХ).

Неспособность клеток реципиента реагировать против трансплантированных Т-лимфоцитов донора может быть обусловлена генетическими различиями до­нора и реципиентаили иммунологической не­компетентностью реципиента вследствие его не­зрелости или состояния иммуносупрессии.

В этих условиях содержащиеся в аллотрансплантате костного мозга иммунокомпетентные Т-клет­ки могут атаковать ткани реципиента.

РТПХ представляет собой главное осложнение при трансплантации костномозговой ткани, так как приводит к развитию тяжелых повреждений, затрагивающих в основном кожу и кишечник.

Для предупреждения РТПХ необходимо тща­тельное типирование донора и реципиента, уда­ление зрелых Т-клеток из трансплантата и при­менение иммуносупрессивных агентов.

Иммунокомпетентные клетки донора А введены реци­пиенту С, предварительно подвергнутому иммуносупрессивной обработке (Х-облучение), или нормально­му реципиенту (АхB)F1. Организм облученного реци­пиента С не способен отторгнуть клетки А, а животные F1 полностью толерантны к клеткам родительской ли­нии А. В обоих случаях клетки донора А распознают чужеродные антигены реципиентов В или С. Они де­лятся, реагируют на тканевые антигены реципиента и привлекают большое число клеток хозяина в область воспаления. Очень часто этот процесс ведет к гибели реципиента. Ройт А. 2000.

РОЛЬ Т-ЛИМФОЦИТОВ В ОТТОРЖЕНИИ ТРАНСПЛАНТАТА

Т-клеткам принадлежит ведущая роль в отторжении трансплантата

Грызуны с врожденным отсутствием тимуса (бестимусные, или «голые», животные) не имеют зре­лых Т-клеток и не отторгают трансплантаты.

То же самое имеет место и у нормальных мышей и крыс, тимэктомированных в неонатальный пе­риод, до заселения периферических лимфоидных органов зрелыми Т-клетками.

Аналогичный эф­фект можно получить путем тимэктомии взрос­лых мышей и крыс (она позволяет устранить продукцию зрелых клеток) с последующим об­лучением (для элиминации имеющихся зрелых Т-клеток) и пересадкой костного мозга (с целью восстановления гемопоэза).

Таким способом по­лучают реципиентов АТх.ВМ (от англ. adultthymectomy и bonemarrow), которые лишены Т-клеток и не могут отторгать трансплантаты.

Таким образом, для отторжения трансплан­тата необходимы Т-клетки.

Это не означает, что антитела, В-лимфоциты или клетки других типов не принимают участия в отторжении.

В частно­сти, антитела вызывают повреждение трансплан­тированной ткани, а макрофаги способствуют развитию в ней воспалительных реакций.

ДИНАМИКА ОТТОРЖЕНИЯ

Скорость отторжения трансплантата частично зависит от характера эффекторных механизмов.

Сверхострое отторжение

Отторжение этого типа происходит чрезвычайно быстро и наблюдается у больных, в сыворотке крови которых уже присут­ствуют антитела против трансплантата.

Образо­вание антител анти-HLA индуцируют предшест­вующие гемотрансфузии, множественные беременности или отторжение ранее трансплантиро­ванных тканей.

Кроме того, сверхострое оттор­жение могут вызывать антитела противантиге-нов системы АВО.

Предобразованные антитела фиксируют комплемент, повреждая эндотелиальные клетки внутренней поверхности крове­носных сосудов.

В результате этих повреждений сосудистая стенка становится проницаемой для плазмы и клеток, происходит агрегация тромбо­цитов и нарушение микроциркуляции, препят­ствующее кровоснабжению трансплантата.

Для того чтобы из­бежать сверхострого отторжения, при подборе донора и реципиента необходимо соблюдать ус­ловие их совместимости по группам крови ABO, а также производить перекрестную пробу на при­сутствие в сыворотке крови будущего реципиен­та цитотоксических антидонорских антител.

Острое отторжение

Оно проявляется спустя не­сколько суток или недель и первично обусловле­но активацией Т-клеток.

Если трансплантация произ­ведена больному, пресенсибилизированному к антигенам трансплантата, происходит вторичная активация Т-клеток, вызывающая ускоренное клеточно-опосредованное отторжение.

Особен­но резко развивается ускоренное отторжение кожного трансплантата (реакция «белого транс­плантата») — кожа разрушается еще до того, как может начаться ее приживление.

Хроническое отторжение

При определенных гене­тических различиях между донором и реципиен­том и в условиях применения иммуносупрессивной терапии отторжение трансплантата может быть медленным процессом, растягивающимся на месяцы или годы.

Стенки сосудов трансплан­тата при этом утолщаются вплоть до полного за­крытия их просвета.

Это так называемое хрони­ческое отторжение может быть обусловлено не­сколькими причинами, например опосредуемой клетками вялотекущей реакцией отторжения или отложением в трансплантированной ткани анти­тел и комплексов антиген—антитело с поврежде­нием либо активацией эндотелиальных клеток сосудов и последующей неадекватной регенера­цией.

Хроническое отторжение характеризуют два основных признака

- облитерация сосудов (за­крытие просвета сосудов трансплантата пролиферирующими гладкомышечными клетками, ко­торые мигрируют из сосудистой стенки, и отло­жениями белков матрикса)

-и интерстициальный фиброз (диффузное образование рубцовой ткани в трансплантате).

Эти процессы регулируются различными факторами роста, например транс­формирующим фактором роста β, выделяемым в результате иммунных или других повреждений трансплантата.

Время полужизни трансплантированной почки пока составляет лишь 7—8 лет, и за последнее десятилетие увели­чения этого срока не удалось добиться, несмотря на применение нового препарата — циклоспори­на А — для устранения острой реакции отторже­ния.

(Период полужизни – это интервал времени, в течение которого «погибает» т.е.прекращает работу 50% от общего числа трансплантатов, «переживших» 1 год после операции.)

ПРЕДОТВРАЩЕНИЕ ОТТОРЖЕНИЯ ТРАНСПЛАНТАТА

Реакцию отторжения трансплантата можно ослабить правильным подбором пары донор-реципиент

Обеспечить совместимость по всем известным антигенам HLA практически невозможно, однако хорошие результаты удается получить в тех случаях, когда донор и реципиент имеют одни и те же МНС-антигены класса II, особенно если это ан­тигены HLA-DR— они непосредст­венно активируют Тх-клетки реципиента.

Число известных к настоящему времени HLA-антигенов класса I (HLA-A, HLA-B и HLA-C) и класса II (HLA-DP, HLA-DQ и HLA-DR) доста­точно велико, так что полная совмес­тимость двух выбранных случайным образом ин­дивидов крайне маловероятна.

Реакцию отторже