Тема 13. ИММУНОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

Занятие 7

Тема 13. ИММУНОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

Считается, что на протяжении жизни у каж­дого человека возникают опухолевые клетки, ко­торые затем разрушаются обычными иммунными эффекторными механизмами незаметно и без по­следствий.

Иммунологические ме­ханизмы, которые, уничтожая опухолевые клет­ки, противостоят угрозе развития рака, не всегда успешно с этим справляются.

Иммунные ответы на появляющиеся опухолевые клетки развиваются по большей части к таким компонентам, которые экспрессируются на по­верхности злокачественных клеток, но не на нор­мальных клетках того же типа и при этом облада­ют антигенными свойствами.

Впоследствии на многих опухолях человека были выявлены опухольспецифичные трансплантационные антигены (ОСТА) или, как их чаще называют, опухолевые антигены.

ОПУХОЛЕВЫЕ АНТИГЕНЫ

Перед тем как определить их категории, следует уточнить основ­ные биологические механизмы, такие как

мута­ция,

Активация генов

и амплификация клона,

ко­торые могут приводить к появлению иммуногенных опухолевых антигенов.

АмплификацияДНК — выборочное копирование определённого участка ДНК.

Свойства опухолевых антигенов

1. Некоторые опухолевые антигены могут состо­ять из структур, уникальных для раковых клеток и не встречающихся на нормальных клетках та­кого типа.

2.Другие представляют собой структуры, которые являются общими и для опухоле­вых, и нормальных клеток, но в нормальных клет­ках они скрыты, а на злокачественных проявля­ются.

3.Существуют также антигены, которые пред­ставляют на опухолевых клетках структуры, каче­ственно не отличающиеся от структур на нормаль­ных клетках, но избыточно экспрессированных, т. е. присутствующих в значительно большем ко­личестве как продукты клеточных онкогенов.

При­мером является

-высокий уровень экспрессии ре­цепторов эпидермального фактора роста челове­ка (humanepidermalgrowthfactorreceptor — HER), обусловленный повышенной экспрессией онкогена HER-2/neu-1 (например, при некоторых видах рака молочной железы и яичников),

-а так­же повышенное содержание продуктов онкогенов rasна некоторых клетках при раке предстатель­ной железы у человека.

4.Другие типы антигенов на злокачественных клетках представляют структуры, присутствующие на клетках плода или эмбриона, но отсутствующие в норме на клетках взрослого человека.

Такие антигены относят к онкофетальным антигенам.

5.Канцерогены могут активировать и нормальные гены, находившиеся до этого в не­активном состоянии.

При индукции опухолей физическими факторами, такими как ультрафио­летовое или рентгеновское излучение, как и в случае индукции химическими агентами, перекре­стная реактивность отсутствует или очень неве­лика.

ВИДЫ ОПУХОЛЕВЫХ АНТИГЕНОВ

Опухолевыеантигены, илинеоантигены

Это такие антигены, которые презентируются молекулами MHC I или MHC II на поверхности опухолевых клеток.

Такие антигены могут быть презентированы опухолевыми клетками, и никогда — нормальными клетками. В таком случае они называются опухоль-специфичными антигенами (tumor-specific antigen, TSA) и, в общем случае, являются следствием опухоль-специфичной мутации.

Более распространенными являются антигены, которые презентируются и на поверхности здоровых, и на поверхности опухолевых клеток, их называют опухоль-ассоциированными антигенами (tumor-associated antigen, TAA). Цитотоксические Т-лимфоциты, которые распознают такие антигены, могут уничтожить такие клетки до того, как они начнут пролиферировать или метастазировать.

ЭФФЕКТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО

ИММУНИТЕТА

В-клеточные ответы на опухоли

В присутствии комплемента антитела и IgM, и IgG разрушают некоторые опухолевые клетки invitrо, а также уменьша­ют количество метастазов при некоторых опухо­лях.

Разрушение опухолевых клеток путем опсонизации и фагоцитоза

Разрушение опухолевых клеток фагоцитирующи­ми клетками было показано invitro, но только в присутствии противоопухолевой иммунной сыво­ротки и комплемента.

Цитокины

Некоторые опухолевые клетки вырабатывают цитокины, являющиеся их рос­товыми факторами (аутокринная стимуляция), и реагируют на них, что обеспечивает эффект уси­ления роста опухоли.

Продук­ция TGFβ некоторыми опухолевыми клетками усиливает рост опухоли, что связано с ангиогенной активностью этого цитокина.

Цитокины, такие как TNF и IFNγ, обладают противоопухолевым действием, поскольку помимо выполнения других функций они способствуют увеличению количества молекул МНС I и II клас­сов на некоторых опухолевых клетках.

Уменьше­ние экспрессии МНС-детерминант позволяет опу­холевым клеткам избегать действия цитотоксических Т-лимфоцитов.

Увеличение числа молекул МНС цитокинами, таким образом, способствует усилению клеточно-опосредованных эффекторных механизмов.

ПАТОГЕНЕЗ НОВООБОАЗОВАНИЙ.

Регулируемый(нормальный) митоз(этапы)

1.Дерепрессия гена кодировщика инициатора клеточного деления

2. Запускмульферментного комплекса

3. Редупликация(репликация) ДНК

4. Дупликация ДНК

5 Репрессия(выключение) гена кодировщика инициатора клеточного деленияс помощьюгена репрессора-1за счетторможения гена репрессора-2действующегонаген репрессор-1,подавляя его.

Ген репрессор-2запускается геном инициатором клеточного деления.

Мутационный канцерогенез(этапы)

Вариант-1

1. Канцироген разрушает ген репрессор-1

2. Запускается ген инициатор клеточного деления

3. Запускается мультиферментный комплекс

4.Редупликация(репликация) ДНК

5. Дупликация ДНК

6. Редупликация затем дупликация ДНК безостановочно.

Вариант-2

Мутация гена кодировщика инициатора клеточного делениякоторый в дальнейщем не воспринимает сигнал отгена репрессор-1

Эпигеномныйканцерогенез(без мутационных повреждений клеточного генома)(этапы)

1. Геном вируса встраиватся в геном клетки

2. Запускается ген кодировщик репрессора-2 вирусного происхождения

3. Репрессор-2 вируса подавляет ген кодировщик репрессора-1

4.Ген инициатор клеточного делениядерепрессируется

5. Запускается мультиферментный комплекс

6. Редупликация затем дупликация ДНК идее безостановочно.

7. Тормозящий сигнал отгена инициатора клеточного деления длягена репрессора-2 вирусного происхожденияне воспринимается.

Иммунодефицит IgA

СПИД

Открыт РНК-содержащий вирус HIV (от англ. — humanimmunodeficiencyvirus — вирус иммунодефицита человека, ВИЧ), вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита — СПИД.

Посредством гликопротеида gp-120 этот вирус связывается с белком CD4 на мембранах Т-хелперов и других клеток, включая глиальные клетки мозга. Гибель Т-хелперов и других Т-4-лимфоцитов происходит следующими путями:

1) вирус прямо разрушает зараженные клетки, когда размножается в них;

2) вирусный gp-120 в мембране зараженной клетки соединяется с белком CD4 нормальной клетки, что приводит к слиянию здоровой и больной клеток;

3) зараженные клетки уничтожаются клоном иммуноцитов, осуществляющих иммунную реакцию против вируса HIV;

4) свободный вирусный гликопротеид gp-120 сорбируется на здоровых клетках, которые становятся объектом уничтожения иммуноцитами.

Без Т-4-лимфоцитов вся система иммунной защиты резко ослабляется и особенно страдает устойчивость к

-вирусам,

-грибам,

-патогенным простейшим,

-микобактериям.

Наблюдается поражение слизистых оболочек и снижение активности пищеварения, возможно, из-за прямого поражения вирусами клеток этих органов, а также поражение нервной системы вследствие проникновения вируса в мозг и разрушения клеток центральной нервной системы.

НАРУШЕНИЕ ФАГОЦИТОЗА.

Активность фагоцитоза может снижаться в результате

-нарушения образования фагоцитов

-и при подавлении их активности.

Эти нарушения могут быть приобретенными и наслед­ственными.

Снижение активности фагоцитоза развивается под влиянием

-гормонов — гликокортикоидов,

-медиатора нервной системы — ацетилхолина, при недостатке в организме определенных гормонов, витаминов, при нарушении водно-электролитного баланса.

Фагоцитная активность некоторых ферментов в лейкоцитах резко снижена

-при лейкозах,

-при иммунной недостаточности и дефиците комплемента, так как в норме антитела и комплемент стимулируют фагоцитоз.

Наблюдаются также аутоиммунные поражения различных видов лейкоцитов и лейкопения на этой основе.

Нарушение образования и дифференцировки фагоцитов происходит

-при опухолях костного мозга и,

-при действии ингибиторов синтеза нуклеиновых кислот и других факторов, нарушающих клеточное деление.

При некоторых наследственных заболеваниях, ведущих к нарушению фагоцитоза, может происходить блокада размножения клеток, например, при наследственной нейтропении.

Наблюдается функциональная неполноценность созревающих лейкоцитов.

При болезни Чедиака—Хигаси имеется наследственный дефект образования лизосом, проявляющийся у больных в виде незавершенного фагоцитоза.

В лейкоцитах также могут образовываться наследственные дефекты ферментов, необходимых для внутриклеточного разрушения бактерий, в частности дефицит НАДФН-оксидазы и недостаточное образование перекиси водорода, без которой процесс фагоцитоза нарушается и становится незавершенным.

Этот дефект отмечается при хроническом гранулематозе.

Отмечены также наследственные дефекты сокра­тительного белка — актина, в отсутствие которого нарушается смыкание цитоплазматической мембраны над фагосомой.

И другие заболевания приводящие к снижению фагоцитарной активности.

Занятие 7

Тема 13. ИММУНОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

Считается, что на протяжении жизни у каж­дого человека возникают опухолевые клетки, ко­торые затем разрушаются обычными иммунными эффекторными механизмами незаметно и без по­следствий.

Иммунологические ме­ханизмы, которые, уничтожая опухолевые клет­ки, противостоят угрозе развития рака, не всегда успешно с этим справляются.

Иммунные ответы на появляющиеся опухолевые клетки развиваются по большей части к таким компонентам, которые экспрессируются на по­верхности злокачественных клеток, но не на нор­мальных клетках того же типа и при этом облада­ют антигенными свойствами.

Впоследствии на многих опухолях человека были выявлены опухольспецифичные трансплантационные антигены (ОСТА) или, как их чаще называют, опухолевые антигены.

ОПУХОЛЕВЫЕ АНТИГЕНЫ

Перед тем как определить их категории, следует уточнить основ­ные биологические механизмы, такие как

мута­ция,

Активация генов

и амплификация клона,

ко­торые могут приводить к появлению иммуногенных опухолевых антигенов.

АмплификацияДНК — выборочное копирование определённого участка ДНК.