Нежелательные эффекты взаимодействия антибактериальных препаратов и других лекарственных средств

(по Яковлеву С.В.)

Антибактериальные средства (А)	Другие средства (Б)	Эффект
Ампициллин, амоксицил­лин	Непрямые антикоагулянты	Усиление эффекта Б
Аминогликозиды	Петлевые диуретики (фу­ро­семид)	Усиление ототоксичности А и Б
Нестероидные противовоспалительные средства	Усиление ототоксичности А
Доксициклин	Фенобарбитал	Ослабление эффекта А
Доксициклин, тетрациклин	Соли магния, алюминия, висмута и железа	Снижение всасывания А
Тетрациклин	Соли кальция, цинка	Снижение всасывания А
Дигоксин	Увеличение токсичности Б
Инсулин	Усиление эффекта Б
Котримоксазол	Непрямые антикоагулянты	Усиление эффекта Б
Гипогликемические средства	Гипогликемия
Эритромицин, клиндамицин, линкомицин	Теофиллин	Увеличение концентраций Б, судороги
Эритромицин	Карбамазепин	Увеличение концентраций Б, нистагм, атаксия
Нитрофураны	Антациды	Снижение всасывания А
Сульфаниламиды	Ингибиторы МАО	Усиление токсических эффектов А
Непрямые антикоагулянты	Кровоточивость
Гипогликемические средства	Гипогликемия
Ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин	Антациды, сукральфат	Снижение всасывания А
Ципрофлоксацин, пефлоксацин, эноксацин	Теофиллин	Увеличение концентраций Б
Левомицетин	Соли железа, витамин В12	Снижение эффективности Б
Гипогликемические средства	Гипогликемия

Метод или путь введения в организм больного антибиотика определяется его биодоступностью (биоусвояемостью), под которой понимается часть препарата, которая после приема внутрь попадает в системный кровоток в активной форме. Антибактериальные препараты с биодоступностью более 60 % (левомицетин, доксициклин, аминопенициллины, рифампицины, фторхинолоны и др.) должны по возможности назначаются внутрь (per os). Антибактериальные препараты с биодоступностью 30 – 60% более эффективны при парентеральном введении (оксациллин, клоксациллин, ампициллин, линкозамиды). Препараты с биодоступностью менее 30% (аминогликозиды, уреидопенициллины, инъекционные формы цефалоспоринов, карбапенемы, азтреонам и др.) применяются парентерально. При приеме внутрь они дают лишь местный эффект (ванкомицин при псевдомембранозном колите).

Режим дозирования антибиотиков может быть различным. Для тех из них, активность которых зависит главным образом от их концентрации (concentration dependent killing drugs), таких как аминогликозиды, он заключается в создании возможно больших пиков концентрации препарата в крови, близких к токсическим. Рекомендуется однократное введение всей суточной дозы аминогликозидов, как правило, внутривенно капельно.

При использовании антибиотиков групп беталактамов, макролидов и линкозамидов, активность которых, в основном, зависит от длительности сохранения концентрации (time dependent killing drugs), необходимо поддерживать постоянную концентрацию этих препаратов в крови выше уровня МПК между их введениями. Частота введения этих антибиотиков, как правило, зависит от периода полувыведения (Т ½), который в значительной степени определяет время сохранения необходимой концентрации препарата в крови после однократного введения.

Лечебный эффект от применения бактерицидных антибактериальных препаратов наступает через 1 – 2 дня, бактериостатических – через 3 – 4 дня. В эти сроки производится предварительная оценка клинического эффекта антибактериальной терапии. В целом, её продолжительность зависит от клинического течения, нозологической формы. При циклических нерецидивирующих инфекциях антибактериальный препарат можно отменить через 1 – 2 дня после получения клинического эффекта. При циклических, но рецидивирующих болезнях (брюшной тиф, псевдотуберкулез) антибактериальное лечение продолжается столько времени, сколько болезнь продолжалась бы без этиотропной терапии. При циклических инфекциях, к числу которых относится сепсис, а также большинство заболеваний, вызванных условно-патогенной флорой, антибактериальные препараты назначаются в течение эмпирически установленных сроков с учетом клинического выздоровления.

При лечении антибактериальными препаратами необходимо иметь в виду вторичную резистентность микроорганизмов. К беталактамам, тетрациклинам, линкозамидам, левомицетину, ванкомицину, фосфомицину, фторхинолонам, нитрофуранам, нитроимидазолам вторичная устойчивость развивается медленно («пенициллиновый» вид резистентности). К аминогликозидам, макролидам, рифампицинам, фузидину, производным 8-оксихинолина и хинолонам I – II поколения вторичная резистентность развивается быстро («стрептомициновый» вид резистентности). Поэтому эти препараты следует назначать курсами не более 5 – 7 дней или комбинировать с другими антибактериальными средствами.

Выбор антибактериальных средств для лечения больных, находящихся в тяжелом, критическом состоянии, предполагает не столько увеличение их доз, сколько учет всех факторов патогенеза состояния, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику используемых средств их возможные отрицательные эффекты в условиях острого нарушения функций жизненноважных органов и систем. Учитывая, что раннее применение антибиотиков в ряде случаев отрицательно влияет на иммуногенез, антибиотикотерапию в последние годы успешно сочетают с иммунотерапией.

Очевидно, что воздействовать на возбудителя можно не только антибиотиками, но и другими химиотерапевтическими препаратами. При протозойных заболеваниях (малярия, амебиаз, лейшманиоз, токсоплазмоз) эти препараты являются основными, а антибиотики играют вспомогательную роль. Количество химиотерапевтических препаратов, как и антибиотиков, нарастает с каждым годом и сейчас они исчисляются многими десятками. К ним относятся различные противомалярийные препараты (хингамин или делагил, хиноцид, примахин, бигумаль, хлоридин), другие антипаразитарные средства (эметин и его производные, аминохинол, метронидазол, клион, фазижин, антигельминтные средства), сульфаниламидные, нитрофурановые и многие другие препараты. Все они изготавливаются синтетическим путем и по сравнению с антибиотиками обладают большей токсичностью. Общие принципы их применения аналогичны принципам антибактериальной терапии.

Противовирусные средства. Противовирусная терапия, в отличие от антибактериальной, обладает значительно меньшим арсеналом лечебных препаратов. По химическому составу и механизму действия противовирусные средства разделяются на три группы: 1) химиопрепараты; 2) интерфероны; 3) индукторы интерферонов.

К противовирусным химиопрепаратам относятся аномальные нуклеозиды (азидотимидин, ацикловир, рибавирин, идоксуридин и др.), производные адамантана (ремантадин, амантадин, адапромин и др.), синтетические аминокислоты (амбен, фоскарнет, аналоги пирофосфата и др.), производные тиосемикарбазонов (марборан) и другие вирулицидные препараты (оксолин, теброфен, арбидол и др.). В большинстве своем эти препараты эффективны при лечении гриппа (ремантадин и др.), герпетической инфекции (ацикловир, ганцикловир и др.), натуральной оспы (марборан). В последние годы появились сведения об эффективности некоторых препаратов при вирусных гепатитах В и С (фамцикловир, ламивудин, зидовудин, диданозин, рибавирин), при ВИЧ-инфекции (азидотимидин, ретровир, тимозид, видекс, хивид, эпивир и др.). Эффективность терапии этих инфекций повышается при сочетании данных препаратов с ингибиторами протеазы (индинавир, саквинавир, нельфинавир, ритонавир).

Интерфероны (ИНФ) относятся к биологическим противовирусным неспецифическим средствам. Они представлены практически во всех клетках организма и направлены на подавление репликации вирусов, их элиминацию и санацию организма. Механизм противовирусного действия ИНФ связан с блокадой синтеза вирусоспецифических белков путем распознавания и дискриминации информационных РНК.

Препараты ИНФ делятся по составу на альфа-, бета- и гамма –интерфероны, а по способу получения – на природные человеческие, лейкоцитарные (первого поколения) и рекомбинантные (второго поколения). Для профилактики и лечения вирусных инфекций наибольший интерес представляют альфа-ИНФ. Они эффективны при вирусных гепатитах, герпетической инфекции, острых респираторных инфекциях и некоторых других вирусных заболеваниях. При вирусных гепатитах В и С нередко применяют комбинированную «двойную» или «тройную» терапию (альфа-ИНФ и 1 – 2 химиопрепарата из группы нуклеозидов).

Индукторы интерферона представляют собой весьма разнородную группу высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, способных вызывать образование интерферона в организме больного. В настоящее время имеются данные о целесообразности использования в комплексной терапии низкомолекулярных синтетических соединений (флуорены, амиксин), природных полифенолов (кагоцел и др.), азотных осований (камедон, циклофен, неовир) и некоторых полимеров (полудан, ларифан и др.). В частности, при вирусных гепатитах нашли применение такие индукторы интерферона как амиксин и неовир (циклоферон).

Применение бактериофагов. Бактериофаги, или вирусы бактерий, обладают способностью разрушать (лизировать) бактерии. Однако их применение в клинической практике встречает определенные трудности. Это связано с наличием большого количества фаготипов одного и того же возбудителя, что требует подбора индивидуального фага. Кроме того, на введение фага организм отвечает выработкой антифаговых антител. Фаготерапия применяется преимущественно при острых кишечных инфекциях. В этих случаях бактериофаг вводят внутрь после предварительной нейтрализации желудочного сока. В последние годы бактериофаги, используемые для лечения, изготавливают со специальным покрытием, которое препятствует разрушительному действию желудочного сока. Имеются данные о высокой эффективности фаготерапии при ликвидации хронических очагов внутрибольничной инфекции (нозокомиальный сальмонеллез) в крупных многопрофильных стационарах (В.И. Покровский, В.Г. Акимкин).

Воздействовать на возбудитель и его токсины возможно также путем использования иммунных сывороток (серотерапия). Начало их применения относится к концу ХIX – началу XX века, когда после открытия возбудителей дифтерии и столбняка в медицинскую практику были введены соответственно противодифтерийная и противостолбнячная сыворотки.