Значениеоткрытия новокаина для развития местной анестезии

Bc

П.Ю.Столяренко ИСТОРИЯ НОВОКАИНА (ЧАСТЬ 2) Самара 2003

БИОГРАФИЯ АЛЬФРЕДА АЙНХОРНА

Рисунок 12

Альфред Айнхорн (рис. 12) родился 27 февраля 1856 г. в Гамбурге. Сын зажиточного бизнесмена. После ранней смерти родителей жил у родственников в Лейпциге.Там он получил начальное образование, изучал химию в университете и после достижения степени доктора наук по химии в университете Тюбингена (1880) работал у знаменитого Адольфа фон Байера в Мюнхене до 1885 г., когда его назначили преподавателем по химии (приват-доцентом) в политехникуме Дармштадта и немного позже – в сходном учреждении в г.Ахен. Несмотря на то, что его представили к званию Королевского Прусского профессора, продвижения по службе не было. "Озлобленный, - как пишет в своей автобиографии его ученик, коллега, а затем и руководитель, Нобелевский лауреат (1915) Рихард Мартин Вильштеттер, - Айнхорн покинул Ахен в 1891 г., вернулся в лабораторию фон Байера и остался там до конца жизни в 1917 г." (Willstаetter R., 1944). Здесь он начал исследовать отношения химической структуры и физиологического эффекта, что в последующем привело к синтезу новокаина. Основные работы Айнхорна посвящены исследованию связи между строением и физиологическим действием органических веществ, вызывающих местную анестезию, а также химии алкалоидов (кокаин, экгонин, тропидин). В это время, более чем за 25 лет, он произвёл более 100 химических составов, некоторые из которых были включены в фармакопею. После завершения синтеза новокаина Айнхорн работал по другим проблемам органической химии, которая в начале XX столетия бурно развивалась.

Многих учеников и сотрудников он самоотверженно поддерживал в их работе. Другим показывал путь к новым идеям. Таким образом, например, Рихард Вильштеттер начал свое фундаментальное исследование кокаина в лаборатории Айнхорна, которое привело к формулировке структуры кокаина и его синтезу в 1897 г. (Willstаetter R., 1898). Айнхорн сам некоторое время изучал кокаин, но по причинам, упомянутым ранее, переключился на поиск синтетического заменителя кокаина, свободного от всех неблагоприятных побочных эффектов этого лекарственного средства. Поэтому открытие новокаина не было случайным. Это был результат интенсивного систематического поиска. Исследования проводились в очень маленьком помещении химического института Мюнхенского университета у А. фон Байера. Даже когда прежний сотрудник Айнхорна Рихард Вильштеттер стал ректором института как преемник Байера, Айнхорн продолжал довольно долго занимать эту более чем скромную лабораторию. Он не имел никаких должностей в университете, бескорыстно служил науке, помогал молодым учёным, содействуя им и поддерживая их исследования. Это было основным принципом его жизни. Подобно алхимикам, он стремился найти некий "философский камень". Но в отличие от их нереальных мечтаний Айнхорн нашёл то, что искал.

Однако в его жизни были не только одни удачи. В молодости, когда он начинал карьеру преподавателя университета, его "не заметили". Разочарование было так велико, что он оставил академическую карьеру, никогда больше не желая получить должность. Он даже пытался отговорить своего сотрудника Вильштеттера от его намерения стать университетским профессором. Профессиональная работа Айнхорна, научно насыщенная и практически успешная, становилась менее эффективной, потому что ему приходилось работать в тени двух самых великих химиков того времени. Его многообещающий сын, единственный наследник очень счастливого брака, умер в 1913 г. в возрасте 17 лет. После этого ужасного удара Айнхорн углубился в исследовательскую работу, ещё больше отдавая себя обучению и содействию молодым учёным, которые работали с ним. Когда его стали беспокоить тяжёлые брюшные недомогания, он не прерывал свою работу до тех пор, пока серьёзное ухудшение состояния не вынудило его лечь на операционный стол. Операция на кишечнике не спасла ему жизнь. А. Айнхорн умер 24 марта 1917 г. в возрасте 61 года. Его ученик Эмиль Ульфельдер, с которым он работал по синтезу прокаина, в некрологе написал: " Альфред Айнхорн жил только для науки; он всегда был добрым и преданным преподавателем и советчиком своих учеников и сотрудников. Подобно своему другу Паулю Эрлиху Альфред Айнхорн открыл новые пути в химиотерапии " (Uhlfelder E., 1917a, 1917b). Через 40 лет Вольфганг Шнайдер в статье к 100-летию со дня рождения Айнхорна оценил значение этого учёного для химии такими словами: " Уверен, что место Альфреда Айнхорна, определённо, среди выдающихся людей химической науки, которые работали вокруг него половину столетия назад " (Schneider W., 1956).

ИЗ ИСТОРИИ ФИРМЫ «ХЁХСТ»

140 лет назад, в 1863 г. Карлом Майстером (Carl F.W. Meister), Ойгеном Луциусом (Eugen N. Lucius) и Людвигом Мюллером (Ludwig A. Mueller) была основана в городке Хёхст (Hoechst) на Майне 5 фабрика по производству красителей из камнеугольной смолы. Бурно развивающаяся текстильная промышленность открывала огромный рынок сбыта этим новым, производимым без больших капиталовложений, красителям (рис. 13).

Рисунок 13

Химико-фармацевтическая промышленность первоначально наибольшее развитие получила в Германии не случайно. Этому способствовал в первую очередь быстрый прогресс во всех областях технического и прикладного естествознания. Во 2-й половине XIX века в органической и технической химии, биологии и в ряде отраслей физики немецкая наука заняла ведущие позиции. В этот период она характеризовалась не только созданием глубоких обобщающих теорий, но и интенсивной разработкой прикладных и технических дисциплин. Поэтому значение науки для развития страны было большим, чем в других развитых странах. Химические исследования в университетах и технических институтах получали материальную поддержку со стороны быстро растущей промышленности; такая поддержка была исключительным явлением для того времени. Возникновению и расширению производства фармацевтических препаратов способствовали также гигантское развитие химической промышленности, в частности, красильного производства и наличие квалифицированных специалистов. Кроме того, большое значение имели существенные запасы в стране каменного и бурого угля. Продукты сухой перегонки каменного угля являлись исходным материалом как для выпуска многочисленных красок (анилиновых, ализариновых, сернистых и др.), поражающих взор красотой, яркостью и разнообразием оттенков, так и для получения большого числа медикаментов (антифибрина, салициловой кислоты, аспирина, салола, фенацетина, антипирина, сальварсана и др.).

Одной из первых включилась в процесс производства лекарственных препаратов фирма "Байер", основанная немецким химиком в 1863 г. как фабрика по выпуску анилиновых красителей. В 1888 г. решением правления фирмы был создан отдел фармацевтики. Такие знаменитые препараты, созданные специалистами фирмы "Байер" как фенацетин (первое искусственное жаропонижающее средство), снотворное сульфонал, аспирин, надолго заняли прочные позиции в лекарственном арсенале врачей и фармацевтов (Егоров В.А., Абдулманова Е.Л., 2002).

Вначале фирма "Хёхст" была чисто семейным предприятием. Соучредителем Ойгена Луциуса был коммерсант из Гамбурга Карл Фридрих Вильгельм Майстер, деверь жены Луциуса. В качестве третьего участника был Людвиг Аугуст Мюллер, дядя жен Майстера и Луциуса. Они познакомились раньше случайно, женившись на двух дочерях Франкфуртского художника Якоба Беккера (Jakob Becker). По идее Луциуса было организовано совместное предприятие. К трём упомянутым присоединился с 1865 г. в качестве технического директора молодой фирмы друг студенческих лет Луциуса – химик Адольф Брюнинг (Adolf Bruening), после выбывания Мюллера.

Выбор маленького городка Хёхст на Майне, расположенного в совершенно ещё аграрном герцогстве Нассау, для места новой фабрики на первый взгляд может удивлять. Никакой учредитель не имел непосредственной связи с этим местом. Лишь семья Луциуса периодически осуществляла коммерческие и личные контакты со здешним торговцем древесиной Бальтазаром Швайцером (Balthasar Schweitzer) который помог при закупке необходимой территории. Хёхст на Майне для Майстера и Луциуса давал три основных преимущества. Во-первых, близкое расположение от их места жительства во Франкфурте-на-Майне, в котором тогда ещё была очень враждебная атмосфера для индустрии и отсутствовала возможность организовывать химическую фабрику сразу. Во-вторых, выгодная аренда земли с большим потенциалом "дешёвых" рабочих рук. Однако основная причина крылась в замечательном положении селения Хёхст между Франкфуртом и Майнцем. Река Майн была не только путём сообщения для доставки и отправки многочисленных продуктов, но и давала очень важную для предприятия воду. Кроме того, с 1839 г. через Хёхст проходила железная дорога – тогда самое совершенное транспортное средство. Все эти преимущества позже дополнил аэропорт во Франкфурте-на-Майне, и сегодня являющийся одним из важнейших центров мирового воздушного сообщения.

Вначале фирма развивалась с большими трудностями, в условиях жёсткой конкуренции с крупными немецкими химическими предприятиями. Это была одна маленькая фабрика. Первый производимый продукт, пурпурно-красный краситель фуксин, дал молодой компании среди соседей прозвище "Красная фабрика". В день производилось всего 5 килограммов фуксина. Несмотря на несколько значительных успехов в развитии и сбыте новых красителей с улучшенными свойствами в первые годы в конторских книгах писали красными чернилами до тех пор, пока прибыль не стала превосходить значительные инвестиции. Однако с самого начала были важны в развитии фабрики красителей в Хёхсте несколько факторов, которые становились гарантами коммерческого успеха во всей истории фирмы: выдающиеся отдельные личности, в которых соединялись стремления исследователя и деловая хватка. Они высоко оценивали научное исследование, никогда не довольствовались достигнутым и направляли свой взгляд уже в первые годы на рынки сбыта всего мира, не ограничиваясь пределами региона.

Этот период в истории "Хёхст АГ" продолжался около 10 лет. Уже через несколько лет после основания появилась хорошая прибыль и маленькая фабрика, в которой в 1863 г. работали 5 рабочих, 1 химик и 1 конторский служащий, стала быстро расти. С 1869 по 1874 год фабрика из черты города Хёхст была перемещена на 1 км западнее. После получения прибылей учредители прилагали усилия не только на развитие предприятия, но и на социальные услуги для сотрудников (гигиена, питание, курортные сооружения, медицинское обслуживание, жилищное строительство).

До 80-х годов XIX столетия "Хёхст" оставалась фабрикой краски. Непрерывно расширялся ассортимент синтетических красителей, скоро также стали производить отдельные полуфабрикаты, которые раньше фабрикой покупались. Быстро изменялись структура и форма права предприятия. В 1880 г. из открытого торгового общества под названием "Фабрики красителей, руководимые Майстером, Луциусом и Брюнингом", она превратилась в современное акционерное общество, акции которого с 1888 г. продавались также на бирже. Всё же учредители и их семьи сохраняли большинство капитала вплоть до основания в 1925 г. акционерного общества химиков "ИГ Фарбениндустри".

С 1881 г. на фабрике "Хёхст" производили неорганические кислоты. Наконец, в 1883 г. в качестве новых продуктов стали выпускать лекарственные средства. Уже одно из первых – антипирин против лихорадки и гриппоподобной инфекции – имело большой успех и обеспечило во всём мире славу лекарства от "Хёхст". Несмотря на то, что учёными выполнялись исследования, направленные на создание модификаций молекулярной формулы, производные антипирина (анальгин и др.) в настоящее время составляют около 50% от производства всех жаропонижающих и анальгетических средств. Из фабрики красок фирма стала химическим предприятием. Это было началом одного из блестящих периодов истории "Хёхст", который закончился только с внезапным началом в 1914 г. первой мировой войны.

Среди новых продуктов фирмы использовались первые органические пигменты, но самое большое значение имел технический синтез индиго, который был осуществлен после 20-летнего усиленного исследования. Немецкие производители краски с 90% мирового рынка практически имели монополию, "Хёхст" также экспортировала 88% своих красителей по всему миру. В области производства лекарств была аналогичная ситуация. Германия считалась "аптекой мира". Компания "Хёхст" уже давно заботилась о тесном сотрудничестве в своих научных исследованиях с университетами (Хофман З., 2003). Апогеем в области фармации стало сотрудничество перед первой мировой войной с лауреатами Нобелевской премии Робертом Кохом, Эмилем фон Берингом и Паулем Эрлихом, профессорами Альфредом Айнхорном, Генрихом Брауном, химиком Фридрихом Штольцем и другими учёными. Была создана собственная серо-бактериологическая станция (отделение). Ф. Штольц синтезировал первый в мире гормон адреналин ( супраренин ), а с сальварсана П. Эрлиха, первого лекарственного средства для лечения сифилиса, начиналась современная химиотерапия. Всё это привело к успехам во всём мире. "Хёхст" выходила за границы страны не только как экспортирующее предприятие. Уже в 1878 г. было открыто первое иностранное совместное производство в Москве, в 1883 г. создан филиал в Крайле, севернее Парижа, в 1908 г. – в порте Эллесмер около Манчестера. Не только сбыт продуктов, но и деятельность дочерних предприятий теперь получили международный характер.

В Германии основное предприятие "Хёхст" также выросло. В начале XX века заводы в Хёхсте производили до 8000 различных искусственных красок.

В 1900 г. началось сооружение завода около Аугсбурга, в 1904-1907 годы завязалось сотрудничество с другими предприятиями. Пятидесятилетний юбилей фирмы "Фабрики красителей Майстера, Луциуса и Брюнинга" в 1913 г. позволил предприятию оглянуться назад. В обороте было более 100 млн марок, только на основном производстве работали около 9000 сотрудников. Ничто казалось не может затормозить это бурное развитие. Смерть не достигшего 50-летнего возраста, динамичного генерального директора Густава Брюнинга ещё в этом году не была началом отхода семей учредителей от руководства предприятием. Хуже для ориентированной полностью на экспорт химической промышленности было внезапное начало первой мировой войны, которая превратила Европу в поле сражений и причинила самые тяжёлые убытки также развитию химической промышленности. Длительный период кризиса и убытков, прерываемый временным улучшением, закончился после второй мировой войны.

7 декабря 1951 г. АО "Заводы красителей Хёхст Майстера, Луциуса и Брюнинга" во Франкфурте-на-Майне становятся АО "Хёхст" [Hoechst Aktiengesellschaft (AG)]. В 50-60-е годы имел значение местный анестетик хостакаин , производное нирванина, который получил название в честь средневекового города Хёхст. Стартуя в трудных условиях послевоенного кризиса, опираясь на традиции в научных исследованиях, фирма "Хёхст" постепенно возрождалась и становилась международным объединением инновационных предприятий, контролирующих значительную долю рынка лекарственных препаратов. Такие лекарства, как баралгин и ультракаин, синтезированные и всесторонне исследованные в лабораториях "Хёхст", подтвердили высокую марку фирмы.

В 1997 г. формируется компания "АО Хёхст Мэрион Руссель" ("Hoechst Marion Roussel AG").

Тенденция к концентрации и глобализации в конце 90-х годов охватила многие предприятия мира. 15 декабря 1999 г. после предварительной договорённости произошло слияние двух всемирно известных концернов "Рон-Пуленк" ("Rhoene-Poulenc", Франция) и фирмы "Хёхст АГ" (Германия) с образованием компании под названием "Авентис фарма" ("Aventis Pharma") со штаб-квартирой в Страсбурге. С основанием "Авентис фарма" фирма "Хёхст АГ" является теперь её подразделением и действует в качестве межхолдинговой компании.