Действие канцерогенных веществ.

Канцерогенные вещества — это вещества, которые достоверно вызывают образование опухоли или по крайней мере вызывают увеличение частоты заболеваемости раком.

Большинство канцерогенных химических веществ вызывают изменения в ДНК, включающее повреждение пуриновых и пиримидиновых оснований, делецию хромосом, разрывы цепей и образо­вание перекрестных связей. Небольшое количество канцероген­ных химических веществ действуют эпигенетически, т. е. они вызывают изменения в регулирующих рост белках без наруше­ний в геноме. Остальные могут действовать синергично с вируса­ми (дерепрессия онкогенов) или могут служить промоторами для других канцерогенных веществ.

Полициклические углеводы. Первым описанным канцероген­ным веществом была сажа. Были определены активные канцеро­генные вещества в саже и угольной смоле — это группа полицик­лических .углеводов, наиболее активными из которых были бензпирен и дибензантрацен.

Курение сигарет приводит к повышению риска возникновения рака легкого, мочевого пузыря, гортани и пищевода. Сигаретный дым содержит многочисленные канцерогенные вещества, наибо­лее важными из которых вероятно являются полициклические

углеводы (смолы). Вдыхаемые полициклические углеводы пре­образовываются в печени при помощи микросомального фер­мента — арилгидроксилазы — в эпоксиды. Эти эпоксиды явля­ются активными соединениями, связывающимися с гуанином в ДНК, что ведет к неопластическому преобразованию.

Воздействие ароматических аминов типа бензидина и нафтиламина вызывает увеличение частоты возникновения рака мочевого пузыря. Ароматические амины являются прокарциногенами, которые проникают в организм через кожу, легкие, и их карциногенный эффект проявляется в основном в мочевом пу­зыре. В организме они преобразовываются в карциногенные метаболиты, которые экскретируются почками.

Цикламаты и сахарин. Эти вещества являются искусственны­ми подсластителями, которые широко используются больными с сахарным диабетом. Введение больших количеств этих веществ приводит к возникновению рака мочевого пузыря у эксперимен­тальных животных.

Азокрасители. Эти красители раньше использовались как про­довольственные окрашивающие вещества, пока не было доказа­но, что они вызывают развитие опухолей печени у крыс.

Афлатоксин — это ядовитый метаболит, производимый грибом Aspergillusflavus, который, как предполагается, является основной причиной рака печени у людей. Гриб растет на неправильно хранимом продовольствии, особенно зерне и арахисе. Поступаю­щий афлатоксин окисляется в печени, что приводит к появлению окончательного канцерогенного вещества, которое связывает гуанин в ДНК клеток печени. В больших количествах токсин вызывает острый некроз клеток печени, сопровождаемый реге­нераторной гиперплазией и, возможно, развитием рака.

Нитрозамины. Их способность реагировать с нуклеиновыми кислотами и цитоплазматическими макромолекулами обеспечива­ет теоретическую основу для их канцерогенного действия. Нит­розамины образуются путем преобразования нитритов в желудке. Нитриты находятся практически во всех продуктах, так как они часто используются как консерванты, главным образом в мясных продуктах — ветчине, колбасе и т. д.

Бетельный лист. Жевание бетельного листа и бетельного ореха в Шри-Ланке и некоторых областях Индии связано с высокой заболеваемостью раком ротовой полости.

Противоопухолевые лекарства. Некоторые лекарства, исполь­зуемые для лечения опухолей (алкилирующие агенты, типа цик-лофосфамида, хлорамбуцила, бисульфана и тиотефа) воздейст­вуют на синтез нуклеиновых кислот и в опухолевых клетках,

и в нормальных клетках и могут вызывать онкогенные мутации. Лейкемия — наиболее частое неопластическое осложнение хи­миотерапии рака.

Асбест широко использовался как изоляционный и огнеупор­ный материал и найден почти во всех постройках, возведенных в США с 1940 по 1970 г. Асбестоз также ведет к быстрой фиброз­ной пролиферации в плевре, что приводит к образованию волок­нистых бляшек, которые вместе с фиброзом легочной ткани являются надежными радиологическими индикаторами запыле-ния легких асбестом. Асбест ответствен за возникновение двух типов злокачественных опухолей: злокачественная мезотелиома и бронхогенная карцинома.

Пищевой онкогенез.

Имеются доказательства возникновения опухолей под воздей­ствием пищевых продуктов, которые не являются химическими канцерогенами. Медленное движение химуса по кишечнику при­водит к увеличению числа и активности анаэробных бактерий, ферменты которых, как предполагается, вызывают дегидрогена-цию желчных кислот с образованием канцерогенных веществ. Медленный пассаж также продлевает время действия любых находящихся в пище канцерогенных веществ.

Ормональный онкогенез.

Эстрогены. У больных с гормонально-активными опухолями яичника (зернистоклеточная опухоль) или с постоянными нару­шениями часто развивается рак эндометрия. Эстрогены вызыва­ют гиперплазию эндометрия, которая сопровождается сначала цитологической дисплазией, переходящей затем в неоплазию.

Гормоны и рак молочной железы. Было доказано, что эстроге­ны так или иначе причастны к возникновению заболевания; было показано, что при введении мужским особям мышей эстро­генов они становятся в одинаковой степени восприимчивыми к возникновению рака.

Диэтилстилбэстрол. Этот синтетический эстроген использо­вался в высоких дозах с 1950 по 1960 г. для лечения угрожающего выкидыша. У детей, которые внутриутробно были подвержены влиянию диэтилстилбэстрола, было определено значительное уве­личение заболеваемости светлоклеточной аденокарциномой, ко­торая является редким раком влагалища и развивается у молодых женщин между 15 и 30 годами.

Стероидные гормоны. Использование оральных контрацепти­вов и анаболических стероидов иногда связывают с возникно­вением доброкачественных печеночноклеточных аденом. Также было описано несколько случаев возникновения печеночноклеточного рака.

Лекция 32 ОНКОГЕНЕЗ