Аллергические поражения СОПР и ККГ

В основе аллергических заболеваний СОПР и ККГ лежат последствия слишком сильного и/или плохо отрегулированного иммунного ответа на какие-либо, попавшие в полость рта или на поверхность губ, антигены или гаптены.

Следует иметь в виду сборный характер и условность термина “аллергия”. "Аллергия ” не есть что-то отдельное от иммунного ответа или альтернативное ему. Этим термином к клинике обозначаются все случаи, когда слишком сильный или плохо отрегулированный иммунный ответ ведет к нежелательным для пациента последствиям. В дальнейшем мы применяем термин “иммунопатологические реакции” вместо термина “аллергия”.

Соответственно двум основным формам иммунного ответа, классификация М. Кумбса и П. Джилла (1932, 1958) постулирует, что иммунопатологические реакции могут иметь следующие механизмы:

преимущественно гуморального типа - реакции гиперчув- твительности немедленного типа (ГНТ);

преимущественно клеточного типа - реакции гиперчув- ппвительности замедленного типа (ГЗТ).

Реакции ГНТ подразделяются на три основные категории:

1-анафилактические;

П-цитотокси ческие;

Ш-иммунокомплексные.

Выделяют три разновидности реакций ГЗТ по локализации I процесса и патогенезу (Бэрнетсон Р., Гокроджер Д., 1994):

· контактная гиперчувствительность;

· гиперчувствительность туберкулинового типа;

· гранулематозная гиперчувствительность.

В полости рта могут происходить иммунопатологические реакции всех типов и категорий в соответствии с этими града­циями, причем их патогенетические механизмы могут быть изолированными и комбинированными.

Этиология этих реакций связана с действием антигенов и гаптенов.

В практике стоматолога иммунопатологические процессынеинфекционного происхождения во рту чаще всего вызывают медикаменты - сульфаниламиды, йод, антибио тики, нестероидные противоспалительные препараты, бромиды, барбитураты и многие другие, поступающие в организм peros и парентераль­но; важную роль играют пищевые аллергены молока, яиц, шо­колада, цитрусовых и т. д.; известное значение имеют аллерге­ны бытовые и профессиональные - шерсть домашних живот­ных, пыль, стиральный порошок, пыльца растений.

Гиперчувствительность СОПР и ККГ часто развивается также при контакте с протезными и пломбировочными материалами, зубными пастами, эликсирами, губной помадой, ма­зями, кремами и пр. Иммунопатологические реакции входят в число патогенетических механизмов любого инфекционного стоматита или хейлита (см. выше).

Существует взаимосвязь между преобладающим типом им­мунопатологической реакции и клиникой соответствующего] заболевания.

При анафилактических реакциях основные проявления связаны с острым экссудативным воспалением, выражен отек, часто присутствуют жжение и зуд. Клеточная инфильтрация нетипична, скудные, эмигрировавшие из сосудов элементы представлены в основном плазматическими клетками и не­редко - эозинофилами,которые служат важными участниками поздней фазы анафилаксии. Типично образование пятен, волдырей и пузырей вследствие экссудации. При истинно анафилактических процессах всегда имеется гиперпродукция реагиновых антител против соответствующих аллергенов (гаптенов).

Наиболее характерными примерами анафилактических заболеваний СОПР и ККГ могут служить отек Квинке, острый катаральный и острый буллезный анафилактический (аллергический) стоматит, плазмацитарный гингивит.

Плазмацитарный гингивит - наблюдается при анафилактической реакции на жевательную резинку, мятные таблетки или зубную пасту, плесневые грибы и протекает асептически, с инфильтрацией десен плазматическими клетками.

Отек Квинке (рис. 50) может быть самостоятельным или сопутствовать другим заболеваниям, бывает кратковременным или длительным (более 6 недель продолжительностью). Длительный отек Квинке комбинирует анафилаксию и иммунокомплексные механизмы. Отек Квинке может развиться локализованно в области только полости рта (губы, язык, uvula и др.), а также распространяться на другие органы (Л0P-органы, глаза, кожу шеи и др.). Аллергические формы отека Квинке иногда комбинируются с крапивницей, неаллергические могут протекать без нее. Интенсивность отека связана со степенью повышения проницаемости сосудов под влиянием анафилотоксинов комплемента, биогенных аминов и кининов, ныделяемых сенсибилизированными мастоцитами при анафилактической реакции. Особенно опасен отек гортани, вызывающий дыхательную недостаточность, и отек органов ЖКТ.

Рис. 50. Отек Квинке (губ). Наблюдение А.И.Каспиной

Рис. 50. Отек Квинке (губ). Наблюдение А.И.Каспиной

Последний имитирует клинику острого живота. Следует иметь I в виду, что во всех случаях отека Квинке имеется дегрануля­ция мастоцитов. Но так как кроме реагиновых антител ее мо­гут провоцировать многие неиммунологические факторы, нельзя забывать о существовании неанафилактического и даже не­аллергического отека Квинке. Отек Квинке без анафилаксии может развиваться вследствие наследственного аутосомнодо- минантного дефекта ингибитора С1-эстеразы комплемента. | Приобретенный дефицит этого ингибитора и аналогичный не­анафилактический отек Квинке бывает при сывороточной бо­лезни и при наличии аутоантител к ингибитору комплемента, что характерно для лимфопролиферативных заболеваний.

Иммунокомплексные реакциимогут вызвать вторичный дефицит ингибиторов комплемента и отек Квинке. Напрямую дегрануляцию мастоцитов без участия антител вызывают опиаты, миорелаксанты, рентгеноконтрастные средства, компоненты строительных герметиков и клеев. Все они могут провоцировать аллергоидный отек Квинке. Описан отек Квинке от действия механической вибрации.

Острый анафилактический стоматит известен в наиболее “патогенетически чистой” - катаральной, а также в буллезной формах, в развитии последней, очевидно, участвуют и цитотоксические механизмы. Острый катаральный стоматит может быть распространенным или локализованным (например, катаральный глоссит, катаральный палатинит и т. д.); диффузным или в виде эритематозных пятен. В отдельных случаях картина поражения может дополняться эксфолиацией эпителия, в других - кровоизлияниями. Эго позволяет выделить катарально-эксфолиативную и катарально-геморрагическую формы стоматита. По этиологии заболевание бывает связано с приемом лекарств (медикаментозный аллергический стоматит) или пищевых аллергенов (аллергический стоматит). Медикаментозный аллергический стоматит (MAC) возникает в ответ на введение лекарственного препарата предварительно сенсибилизированному им человеку. Первичная реакция чаще всего развивается не сразу, а на 7-9-й день после введения. Иногда аллергия на данный медикамент возникает, казалось бы, при первом его поступлении, но это ложное впечатление. Медикамент может персистировать в организме после первого введения до моментазавершения первичного иммунного ответа ГНТ (7-12 дней), когда будут достигнуты необходимые титры антител и их локализация на мастоцитах. Не вводя повторно лекарство, врач может столкнуться с первыми внешними признаками воспаления в конце этого латентного периода сенсибилизации, если следы лекарства сохранились в организме. Также данное явление может быть связано с перекрестной сенсибилизацией организма другими аллергенами, имеющими сходную с лекарством антигенную структуру. Так, например, по данным ВОЗ, наиболее часто перекрестные аллергические реакции дают пенициллин, ацетилсалициловая кислота и новокаин, сульфаниламидные препараты - с анальгином, амидопирином, бутадионом, витаминами, барбитуратами. Возможны перекрестные реакции сучастием пищевых, бытовых и микробных аллергенов, поэтому следует внимательно относиться к наличию в анамнезе больного указаний на аллергические реакции как на данный препарат, так и на другие аллергены, а также на имевшее место обострение хронических заболеваний. По локализации патологических процессов на слизистой оболочке полости рта различают: медикаментозный или пищевой аллергический стоматит, хейлит, палатинит.

Клинические проявления на СОПР - самые разнообразные. Это могут быть только субъективные симптомы в виде жжения - без видимых изменений со стороны СОПР. Катаральный аллергический стоматит характеризуется отеком и гиперемией. Медикаментозно-буллезный или аллергический буллезный стоматит характеризуется появлением на фоне отечной и гиперемированной слизистой оболочки пузырей разной величины, на месте которых после вскрытия остаются эрозии с покрышками в виде пленок, или эрозии, покрытые фибринозным налетом. Поражение может быть диффузным или ограниченным. Особенно часто поражение локализуется в передних отделах полости рта: на губах, на слизистых щек, неба. На красной кайме губ эрозии покрываются корками. Процесс на слизистой оболочке ротовой полости может сочетаться с поражением кожи (токсидермия) и других слизистых оболочек. Разновидностью медикаментозно-буллезной формы аллергического стоматита является фиксированная или сульфаниламидная эритема, так как особенночасто ее появление связано с приемом сульфаниламидов. Они характеризуется, прежде всего, тем, что при рецидивах заболевания высыпания появляются всегда на одних и тех же участках кожи или слизистой оболочки. В полости рта излюбленная локализация высыпаний - губы, твердое небо и спинка языка, но они могут появляться и на других участках СОПР. Элементам поражения обычно предшествует чувство жжения или зуда. Затем образуется эритематозное пятно, на его фоне появляется пузырь, после вскрытия которого - эрозия, первоначально покрытая обрывками покрышки пузыря, а через некоторое время - фибринозным налетом. Элементы немногочисленные и крупные, после их разрешения на слизистой оболочке остаются эритематозные пятна, на коже - пятна диспигментации.

При осуществлении цитотоксических реакции в СОПР и ККГ появляются признаки язвенно-некротического стоматита. При тяжелом течении смешанных анафилактических, иммунокомплексных и цитотоксических процессов возможно развитие многоформной экссудативной эритемы и синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла. Поскольку цитотоксические реакции практически всегда представляют собой не просто аллергию, а именно аутоаллергию, более подробная их характеристика дается ниже в разделе, посвященном аутоаллергическим поражениям СОПР и ККГ.

Иммунокомплексный процесс в СОПР и ККГ редко присутствует в чистом виде, и, как правило, наслаивается на ауто- иллергические цитотоксические реакции (см. ниже), либо сопровождает длительные анафилактические процессы (см. выше). Наиболее характерны иммунокомплексные изменения и бронхолегочном аппарате при грибковых инфекционно-аллергических альвеолитах. При этих заболеваниях основной поражаемый орган - легкие, а этиология всегда связана с аллергенами плесневых грибов (легкое фермера, легкое грибовода, легкое пильщика, легкое птицевода). Однако возможны проявления типа феноменаАртюса и в полости рта. Иммунокомплексный процесс в комбинации с цитотоксическим участвует в поражении СОПР и ККГ при красной иолчанке и других аутоиммунных заболеваниях с неорганоспецифическими аутоантителами (см. ниже). Иммунокомплексный процесс в сочетании с ГЗТ, а иногда - и с цитотоксическим поражением лежит в основе многоформной экссуда-Щ тивной эритемы.

Многоформная экссудативная эритема (МЭЭ) - заболевание кожи и слизистых оболочек. Поражение слизистой оболочки полости рта и кожи при МЭЭ, по данным разных авторов, встречается у 80% больных. Высыпания только на СОПР наблюдается примерно у 5% больных.

МЭЭ — полиэтиологический синдром, основным звеном патогенеза которой служат иммунекомплектый васкулит в собственной пластинке слизистой и дерме, а также ГЗТ и явление типа феномена Артюса в эпидермисе и эпителии СОПР. Это вызывает при данном заболевании своеобразный дерматит (стоматит) с поражением зоны сочленения эпителия и дермы (собственной пластинки). На имунокомплексный механизм наслаиваются ГЗТ и - при тяжелых аутоиммунных формах - цитотоксические реакции. МЭЭ может провоцироваться различными экзогенными антигенами и гаптенами, в том числе - лекарствами и компонентами пищевых продуктов. В этом случае (Максимовская Л.H., 1998) говорят о токсикоаллергической форме МЭЭ (она же - токсидермия в практике детских дерматологов).

Синдром МЭЭ может сопровождать некоторые инфекции «бактериальные и иногда вирусные. В этом случае употребляют термин инфекционно-аллергическая МЭЭ. МЭЭ может сопровождать системные аутоиммунные заболевания, в этом случае можно выделить и третью ее форму - аутоиммунную (Каспина А.И., 2000).

В этиологии токсико-аллергической формы МЭЭ играет роль сенсибилизация организма медикаментами (сульфаниламиды, анальгетики, антибиотики, а особенно часто - противосудорожные препараты). Вышеприведенные градации носят условный и не строгий характер.

МЭЭ при применении антиконвульсантов столь характер на, что Д. Пейге (2002) рассматривает ее как отдельный синдром: при ней сочетаются МЭЭ слизистых и кожи, гепатосплено- мегалия, бурный ответ острой фазы, лихорадка, эозинофилия и лимфоцитоз в крови, лимфаденопатия и признаки системной иммунокомплексной реакции - артралгии и нефропатия. Все ароматические антиконвульсанты, включая карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, клоназепам ипиримидон могут вызывать данный синдром и давать перекрестную провокацию МЭЭ.

Иногда токсидермия провоцируется пищевыми продуктами, а также профессиональными или бытовыми веществами. Мы наблюдали у пациента рецидивирующую МЭЭ кожи и СОПР при употреблении содержащих различные консерванты и красители баночных слабоалкогольных и прохладительных напитков (джин-тоник).

В этиологии инфекционно-аллергической формы МЭЭ нередко играет роль инфекционная сенсибилизация вирусами, грибами, бактериями, чаще стафилоккоками или стрептоккока ми, в том числе из очагов хронической инфекции (хронический лакунарный тонзиллит, хронический периодонтит, хронический холецистит и др.). Мы встречали МЭЭ на фоне повышенной чувствительности к антигенам бактерии Helicobacter pylori ири обострении гиперацидного гастрита и к вирусам герпеса при герпетической инфекции. В настоящее время твердо установлено наличие ДНК вируса Herpes simplex в пораженных клетках кожи и слизистых, а также в лимфоцитах пораженных зон и крови у больных как инфекционно-аллергической, так и "неинфекционными” формами МЭЭ (Брайс Д. и соавт., 1994; Дэррэг Т.М. с соавт, 1991). На этом основании антигены вируса простого герпеса, в том числе его ДНК-протеиды, считаются возможным перекрестным провокатором МЭЭ, включая ее анамнестически не связанные с инфекцией формы (МакКаль монтТ.Г., 1997).

При применении лекарственной терапии инфекций порой трудно выделить основной аллерген (галтен), спровоцировавший МЭЭ - это могут быть как лекарства, так и возбудители.

Развитие аутоиммунной формы МЭЭ связано с полиорганным аутоиммунным поражением при тимоме. Однако необходимо учитывать вероятность ее возникновения и при иных аутоиммунных болезнях; Токсикоаллергическая форма длится почти столько, сколько времени поступает в организм аллерген. Инфекционно-аллергическая форма в среднем длится 3 недели, пока высок титр инфекционного агента. Рецидивы заболевания при этой форме будут появляться по мере поступления и нарастания инфекции в организме. Аутоиммунная же форма МЭЭ течет перманентно, без ремиссий. Прогноз в этом случае чаще неблагоприятный.

ГЗТ при МЭЭ характеризуется накоплением в базальном слое эпителия СОПР и прилегающей части собственной пластинки Т-лимфоцитов как CD8+-, так и CD4 –субпопуляций. В зоне поражения выделяются интерфероны, ФНОа и другие апоптогенные и некрозогенные цитокины, что ведет за собой! гибёль кератиноцитов, образование эозинофильных телец и формирование воспаления.

Иммунокомплексный процесс при МЭЭ вызван нарушениеем нормального клиренса иммунных комплексов. Не устраняясь своевременно из циркуляции путем фагоцитоза, они либо оседают на эндотелии, формируя васкулит в области макси- мального поступления провоцирующих аллергенов (гаптенов), либо седиментируют вдоль базальных мембран в тканях, при встречной диффузии аллергена извне и антител - из крови, образуя очаги воспаления типа феномена Артюса и зоне эквивалентности концентраций антигена и антител.

Реактивность индивидов имеет решающее значение. Одни и те же лекарства, токсиканты, микробы вызывают МЭЭ не у всех, а только у предрасположенных лиц. Генетическая предрасположенность может заключаться в особенностях строения молекул, вовлеченных в клиренс иммунных комплексов - Fc- фрагмента антител, FcR-рецепторов макрофагов, факторов комплемента, опсонизирующих иммунные комплексы (С3, С2, С4, С1q), или CR1-рецепторов эритроцитов, опосредующих фагоцитоз иммунных комплексов. Аутоантитела к этим молекулам и все состояния с дефицитом продукции последних могут вызвать приобретенную предрасположенность к МЭЭ. На месте седиментации иммунных комплексов разыгрывается затяжное эксудативно-инфильтративное воспаление с микротромбозом, фибринообразованием. Имеют значение аллельные варианты белков ГКГС I и II классов, влияющие на вероятность развития перекрестных реакций ГЗТ и цитотоксических реакций ГНТ.

II целом воспалительный инфильтрат в пограничной области СОПР при МЭЭ менее богат лимфоцитами и менее плотен, чем при других воспалительных заболеваниях кожи и СОПР с поражением соединения эпителия и собственной пластинки, например, - красном плоском лишае (МакКальмонт Т.Г., 1997 - см. ниже).

Клиническая картина МЭЭ характеризуется полиморфизмом «цементов. Процесс развивается динамично. Первоначально появляются резко ограниченные пятна и плоские папулы розового цвета от мелких до 2-3 см в диаметре. Пятна и папулы быстро увеличиваются. Центральная часть их принимает голубоватый оттенок, а периферическая сохраняет розовато-красный цвет, т. е. они становятся двухконтурными, что позволяет сравнивать их с “мишенью” или “кокардой”. Это является патогномоничным внешним признаком МЭЭ и отражает зональность воспаления с наибольшей его интенсивностью в центральной части. Там часто возникают пузыри, наполненные серозным, редко - геморрагическим содержимым (симптом "птичьего глаза»), при засыхании которых образуются корки.

По морфологической картине на слизистой оболочке ротовой полости МЭЭ сходна с медикаментозным аллергическимстоматитом (см. выше), процесс во рту также чаще локализуется в передних отделах: на губах, на дне полости рта, на слизистой оболочке щек появляются эритематозные пятна, розовые папулы, пузыри. На поверхности эрозий также определяются покрышки пузырей или фибринозный налет. В случае их расположения на красной кайме губ образуются корки.

Наряду с “малыми формами” МЭЭ, при которых площадь глубокого поражения невелика и, следовательно, системное действие медиаторов воспаления выражено слабо или умеренно, имеются ее «большие формы». Их отличительной особенностью служит выраженное системное действие медиаторов воспаления и вовлечение сосудистого русла почек и других внутренних органов в иммунокомплексный процесс, обязательное значительное вовлечение слизистых, хотя бы в пределах одной системы органов. Причиной служит нарушение барьерности очагов воспаления при большой площади, пораженной мукозитом и дерматитом.

Дело обстоит совершенно так же, как при ожоговой болезни - площадь поражения и эффективность барьерной функции воспаления определяют степень общих симптомов и судьбу больных. В тяжелых случаях формируется токсический шок с полиорганной гипоксической недостаточностью, и больной может погибнуть.

Синдром Стивенса-Джонсона представляет собой тяжелое системное проявление МЭЭ. Наряду с типичными для МЭЭ высыпаниями на коже и СОПР при этом появляются массированные буллезные и эрозивные поражения слизистой оболочки глаз и урогенитальной области. Может развиться бронхит, иногда переходящий в аллергический альвеолит и интерстициальнуюпневмонию. Определяются симптомы выраженной интоксикации (то есть гиперергического острофазного ответа и системного действия медиаторов воспаления) - высокая лихорадка, гепатоспленомегалия, рвота, головокружение, следуют острая почечная недостаточность и нарушения водно-электролитного баланса, тромбогеморрагические проявления и шок.

Токсический эпидермальный некролиз (синдром ошпаренной кожи или болезнь Лайелла) - аналогичное, но еще более тяжелое проявление системной иммунокомплексной и аутокоидной реакции при МЭЭ. Сплошь поражается кожа и слизистые ЖКТ иурогенитальных органов. Заболевание начинается с подъема температуры тела до 41 °С. На коже и слизистых оболочках появляется диффузный отек, крупные эритематозные пятна, пузыри. Эпидермис и эпителий отслаиваются и отторгаются (картина ожога II степени). Образуются обширные эрозии. Симптом краевого отслоения эпителия положительный, однако акантолитические клетки не обнаруживаются.

Гистологически определяется расположение пузырей как интра-, так и субэпителиальное; некроз клеток на всех уровнях эпителия; отек базального и шиповидного слоев. Развивается токсический шок. Частота этого синдрома, описанного Лайеллом в 1956 г., составляет не менее 0,3% всех случаев лекарственной аллергии. У выживших поражения кожи заживают за2-4 недели, но слизистые, особенно СОПР, восстанавливаются намного дольше. Известно, что болезнь Лайелла чаще возникает после приема лекарств (сульфаниламидов, йода, брома, антибиотиков, нестероидных противовоспалительных средств, введения столбнячного анатоксина и др.). Иногда эпидермальный некролиз является следствием действия недоброкачественных продуктов или стафилококковой инфекции (преимущественно у детей). По-видимому, в его развитии может играть роль суперантигенный эффект некоторых белков микроорганизмов, например, токсина ТССТ-1 из Staph, aureus. Суперантигены вызывают массированное освобождение цитокинов с их системным эффектом и поликлональную иммуностимуляцию с появлением различных аутоантител, что подключает к патогенезу болезни цитотоксические и анафилактические механизмы.

В тех случаях, когда аллерген или гаптен в полости рта персистирует в пределах эпителия СОПР и ККГ и развивается ГЗТ против него, появляется контактный аллергический стоматит. Контактный аллергический (или иногда инфекционно-ал-лергический) стоматит - это в основном проявление аллергической реакции IV типа, иногда - с наслоением иммунокомплексного процесса. Данное заболевание может развиваться при контакте с лекарственными препаратами местного действия, с протезными и пломбировочными материалами, особенно - металлами, в ответ на зубную пасту, губную помаду, кремы и т. д., а также на профессиональную пыль (цементную, каменноугольную др.). Контактный инфекционно-аллергический процесс может быть связан с иммунным ответом Т-лимфоцитов на одонтогенную инфекцию (содержимое из свищевого хода, зубодесневых карманов), на грибы рода Candida и др. Клинические проявления возникают в срок от нескольких суток до нескольких месяцев после начала контакта с аллергеном. На первом этапе на месте контакта развивается первая стадия - экссудативная - с отеком и гиперемией, иногда с геморрагическими проявлениями. Вторая стадия - пролиферативная, когда сохраняется и увеличивается эритема, и на этом фоне появляется инфильтрация и гиперплазия тканей губ, щек, десен и др., плотность которых при пальпации со временем нарастает. На красной кайме губ могут появиться чешуйки и мелкие трещины, Одним из возможных клинических вариантов контактного стоматита является лихенизация. В таких случаях исключение аллергена приводит к исчезновению кератоза.

При проникновении аллергена в собственно слизистую и его персистировании в местных антиген-представляющих элементах возможно развитие реакции ГЗТ туберкулинового типавСОПР. Элементы ГЗТ в эпителии и собственной пластинке обязательно присутствуют и при МЭЭ (см. выше), хотя и маскируются иммунокомплексным процессом.

Гранулематозный гингивит - формируется при ГЗТ в десне (в ответ на персистирующие в макрофагах частицы гаптенов - никеля, других металлов, компонентов стоматологических материалов, инородныхтел). Формируются истинные микрогранулемы с гигантскими многоядерными клетками, гистиоцитами, эпителиоидными клетками и лимфоцитами.

В полости рта бывают местные проявления системной гранулематозной реакции ГЗТ, например, в виде образования бугорков или гумм - соответственно, при туберкулезе и сифилисе.

Вопросы клинической и лабораторной диагностики и лечения аллергических заболеваний СОПР и ККГ изложены в учебнике стоматологии (Каспина А.И., Гордеева В.А., 2003).