Патогенетические механизмы повреждения клеток

Механизмы клеточных повреждений при действии различных этиологических факторов тесно взаимосвязаны. Сразу подчеркнем, что любой этиологический фактор обусловливает, как правило, несколько механизмов повреждения. Вот почему изолированное выделение отдельных механизмов повреждения клетки оправдано лишь с точки зрения удобства их рассмотрения и понимания.

На уровне клетки повреждающие факторы "включают" несколько патогенетических звеньев. К числу основных относят нарушение энергетического обеспечения процессов, происходящих в клетке

Этот механизм часто является инициальным и ведущим в альтерации клетки. Энергоснабжение может рассматриваться на этапах ресинтеза АТФ, транспорта, а также утилизации энергии АТФ.

Ресинтез АТФ нарушается в результате дефицита кислорода и (или) субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и гликолиза, повреждения и разрушения митохондрий, в которых осуществляются реакции цикла Кребса и перенос электронов к молекулярному кислороду, сопряженный с фосфорилированием АДФ.

Заключенная в макроэргических связях АТФ энергия в норме доставляется от мест ее синтеза (из митохондрий и гиалоплазмы) к эффекторным структурам (миофибриллам, мембранным ионным "насосам" и др.) с участием ферментных систем АДФ-АТФ-транслоказы (адениннуклеотидтрансферазы) и креатининфосфокиназы (КФК).

Адениннуклеотидтрансфераза обеспечивает транспорт энергии макроэргической фосфатной связи АТФ из матрикса митохондрий через их внутреннюю мембрану, а КФК - далее на креатин с образованием креатинфосфата, который поступает в цитозоль. КФК эффекторных клеточных структур транспортирует фосфатную группу креатинфосфата на АДФ с образованием АТФ, который и используется в процессах жизнедеятельности клетки. Ферментные системы транспорта энергии также могут быть повреждены различными патогенными агентами, в связи с чем даже на фоне высокого общего содержания АТФ в клетке может развиваться его дефицит (гипоэргоз клетки) в энергорасходующих структурах.

Нарушение энергообеспечения клеток и расстройство их жизнедеятельности может развиваться в условиях достаточной продукции и нормального транспорта энергии АТФ. Это может быть третьим результатом повреждения механизмов утилизации энергии главным образом за счет снижения активности АТФаз (АТФазы актомиозина, К⁺, Na⁺-зависимой АТФазы плазмолеммы, Mg²⁺-зависимой АТФазы "кальциевой помпы" саркоплазматической сети и др.). Следовательно, расстройство жизнедеятельности клеток может развиться даже в условиях нормального или повышенного содержания в клетке АТФ.

Нарушение энергообеспечения в свою очередь может стать одним из факторов расстройств функции мембранного аппарата клеток, их ферментных систем, баланса ионов и жидкости, а также механизмов регуляции клетки.

Так патогенетическая роль ионов кальция в организме впервые показана в 1883 году английским биохимиком Рингером, который установил, что изолированное сердце лягушки, перфузируемое раствором, не содержащим ионов кальция, прекращает свою работу. Это был первый факт, демонстрирующий значение ионов кальция в сократительной функции мышечной клетки сердца. Вскоре выявили, что при недостатке Са²⁺ во внеклеточной жидкости происходит:

· нарушение свертывания крови;

· изменение структуры твердых тканей организма;

· нарушение межклеточного взаимодействия.

Позднее стали известны механизмы нарушения клеточных функций, связанные с избытком Са²⁺ во внутриклеточном пространстве. Механизмы повышения концентрации Са²⁺ внутри клетки. В норме внутри клетки концентрация Са²⁺ (ионизированного) составляет 2х10^-7 моль/л, а вне ее - приблизительно в 5000 раз больше - 1х10^-3моль/л. Причем концентрация Са²⁺ в митохондриальном пуле в 500 раз выше, чем в цитоплазме, что свидетельствует о существовании механизмов внутриклеточной регуляции его содержания.

Высокая разность концентрации Са²⁺ по обе стороны цитоплазматической мембраны предполагает различие механизмов его поступления и выведения из клетки: поступление его в клетку - это в значительной степени пассивный процесс, но его выведение осуществляется активно с помощью Са²⁺-зависимой АТФ-азы. Поэтому избыточная концентрация Са²⁺ в клетке может быть обусловлена двумя факторами: увеличением поступления и/или нарушения работы Са²⁺-насосов, выталкивающих его наружу.

Механизмы увеличенного поступления Са²⁺ внутрь клеток

Увеличенный приток Са²⁺ в клетку может происходить как через поврежденную, так и через неповрежденную мембрану. Причем в первом случае его концентрация в клетке значительно нарастает, что является характерным признаком погибающей клетки. При относительно небольших мембранных повреждениях возможно формирование особых каналов, ионофоров, через которые ионы Са²⁺ могут поступать внутрь клетки, способствуя ее гибели.

Если целостность мембран не нарушена, то Са²⁺ попадает в клетку через 3 вида каналов:

· хемочувствительные Са²⁺ каналы, которые могут быть открыты специальными фармакологическими препаратами;

· быстрые потенциал-зависимые Са²⁺-каналы, которые открываются лишь на короткий срок перезарядки мембраны;

· медленные потенциал-зависимые Са²⁺-каналы, которые открыты постоянно за счет подпороговой деполяризации клеточной мембраны. В условиях гиперкальциемии, а также при нарушении внутриклеточных процессов при воспалении, гипоксии поступление избыточного количества Са²⁺ в клетку связано именно с медленными потенциал-зависимыми Са²⁺-каналалами.