Глава 12. микрофлора организма человека

ГЛАВА 12. МИКРОФЛОРА ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА

Взаимоотношения микробов и макроорганизма

В отличие от свободноживущих микробов, которые адаптирова­лись к условиям существования на неживых объектах внешней среды, микробы-симбионты в процессе эволюции приспособились к условиям симбиоза (греч. simbiosis - сожительство) с организмом хозяина. Разли­чают формы симбиоза: мутуализм, комменсализм, паразитизм.

Мутуализм(лат. mutuus - взаимный) - взаимно полезное сожитель­ство. Например, для человека полезными симбионтами являются молоч­нокислые бактерии - антагонисты гнилостной микрофлоры кишечника.

Комменсализм(фр. commensal - сотрапезник) - сожительство, одно­сторонне полезное для одного из симбионтов, не причиняющее вреда другому. Например, комменсалом человека является непатогенная кишечная амеба, питающаяся остатками пищи и не причиняющая чело­веку вреда.

Эти две формы симбиоза характерны для нормальной микрофло­ры организма здорового человека.

Паразитизм(греч. parasites - нахлебник) - взаимоотношения, при которых микроорганизм, питаясь за счет хозяина, причиняет ему вред. К паразитам относятся микробы - возбудители инфекционных заболе­ваний.

ГЛАВА 13. ИНФЕКЦИЯ

Инфекция (лат. inficere - заражать), или инфекционный процесс -это процесс взаимодействия патогенного микроорганизма и воспри­имчивого макроорганизма (хозяина) в определенных условиях внеш­ней среды. В крайней своей форме инфекционный процесс выражается в виде инфекционного заболевания.

Попадание микроорганизма в организм человека не всегда при­водит к заболеванию. Возникновение, течение и исход инфекционного процесса зависят от трех основных условий. Это: I) свойства патоген­ного микроорганизма; 2) состояние восприимчивого макроорганизма; 3) условия внешней среды. Кроме того, имеют значение входные воро­та инфекции и доза микробов.

Характерные черты инфекционного заболевания

Инфекционные болезни имеют ряд особенностей, отличающих их от неинфекционных болезней. Это:

- наличие возбудителя болезни;

- заразительность;

- способность к эпидемическому распространению;

- наличие инкубационного периода;

- цикличность течения;

-иммунный ответ после перенесенного заболевания: невосприим­чивость или повышенная чувствительность к возбудителю.

Периоды течения инфекционного заболевания

Инкубационный период- время от момента заражения до появле­ния первых признаков заболевания. В это время происходит приспо­собление, размножение, накопление микроба в организме. Длитель­ность периода характерна для каждого вида микроба, но зависит так­же от инфицирующей дозы, от входных ворот, от состояния организма человека.

При гриппе инкубационный период короткий - от нескольких ча­сов до суток, при большинстве инфекционных болезней - несколько дней или недель, при бешенстве - до нескольких месяцев, при проказе -несколько лет.

Продромальный- период предвестников - неопределенных призна­ков длится от нескольких часов до нескольких дней: слабость, потеря аппетита, общее недомогание. Наблюдается при брюшном тифе, кори, чуме. Такие заболевания, как малярия, сыпной тиф начинаются без продромы, внезапно.

Период разгара- это период клинических проявлений, характер­ных для данного заболевания.

Исход:выздоровление, переход в хроническую форму или смерть больного.

Врожденные инфекции

Наследственные инфекции у человека не описаны. Наследственными можно считать такие инфекции, при которых возбудитель передается с половой клеткой, как это происходит с вирусом энцефалита у клещей.

У человека описаны врожденные инфекции, развивающиеся вслед

ствие передачи возбудителя от матери плоду через плаценту. Возмож­ность такого проникновения увеличивается вследствие патологического изменения плаценты. Известны такие врожденные заболевания, как сифилис, токсоплазмоз, краснуха, СПИД и другие.

Внутрибольничные инфекции

К внутрибольничным или госпитальным инфекциям относят все инфекционные заболевания, возникающие у больных или у больнично­го персонала в результате пребывания в больнице. Большинство внут-рибольничных инфекций вызывается условно-патогенными микробами, но в некоторых случаях и патогенными возбудителями, например, ви­русом гриппа.

Внутрибольничные инфекции известны давно. До открытия мик­роорганизмов и введения асептики и антисептики бактериальные ин­фекции были обычными спутниками хирургических послеоперацион­ных ран и травматических повреждений. С введением антисептики в 60-х гг. XIX века частота инфекционных осложнений уменьшилась. С открытием антибиотиков и введением их в лечебную практику в 40-50-х гг. XX века резко снизилось число инфекционных осложнений и ле­тальность от них. Однако в настоящее время наблюдается нарастание частоты внутрибольничных инфекций. Причины этого отчасти связа­ны с достижениями современной медицины:

1) широкое, часто неоправданное применение антибиотиков, при­ведшее к распространению резистентных микробов;

2) применение в медицинской практике инвазивных методов ди­агностики с нарушением целостности кожи и слизистых оболочек и проникновением во внутренние органы;

3) увеличение числа пациентов со сниженным уровнем защитных сил организма: недоношенных детей, лиц преклонного возраста;

4) применение лекарственных средств, подавляющих иммунную си­стему;

5) ухудшение экологической обстановки.

Возникновению внутрибольничных инфекций способствует ску­ченность больных, особенно в больших стационарах.

Возбудителями внутрибольничных инфекций часто являются так называемые "госпитальные" штаммы микробов. Они формируются в больничных условиях из культур, циркулирующих среди больных, как результат пассажей через восприимчивый организм больных при пос­тоянном воздействии антимикробных средств. Чаще всего это штаммы стафилококков, энтеробактерий, синегнойных палочек. Для них харак­терна множественная лекарственная устойчивость, более высокая ви­рулентность и контагиозность, то есть способность передаваться. Кли­ническими проявлениями внутрибольничных инфекций могут быть гнойно-воспалительные заболевания, сепсис, раневые и ожоговые инфекции, бронхолегочные инфекции, острые кишечные инфекции.

Для снижения частоты внутрибольничных инфекций применяются такие меры, как рациональная планировка корпусов и комплексов, создание обсервационных палат, строгое соблюдение санитарно-гигиенических правил.

ГЛАВА 14.

ИММУНИТЕТ

Иммунитет (лат. immunitas - освобождение от чего-либо) - сово­купность реакций организма, направленных на защиту постоянства внутренней среды от генетически чужеродных агентов. Это происхо­дит, например, при инфекционных заболеваниях, при вакцинации, пе­реливании несовместимой крови, при трансплантации тканей или ор­ганов. Чужеродные клетки возникают и в самом организме вследствие мутаций, и постоянной функцией иммунной системы является функция "надзора" - удаления таких измененных клеток. При снижении этой функции такие клетки-мутанты могут дать начало развитию злокаче­ственного новообразования.

Вначале понятие "иммунитет" складывалось как "невосприимчи­вость к инфекционным болезням". Давно было отмечено, что человек, перенесший инфекционную болезнь, становится невосприимчивым к повторному заражению. В древнем Китае, в Индии делались попытки проводить прививки против оспы путем искусственного заражения детей. В средние века людей, переболевших чумой, привлекали к уходу за больными и захоронению умерших.

Впервые Эдуард Дженнер провел вакцинацию против оспы путем заражения человека оспой коров. Пастер создал вакцины против бе­шенства и сибирской язвы и научно обосновал принципы получения живых вакцин. Мечников построил фагоцитарную теорию иммуните­та. Бухнер обнаружил бактерицидные свойства сыворотки крови. Эрлихом была предложена гуморальная теория иммунитета. Беринг и Ру создали лечебные антитоксические сыворотки против дифтерии и столбняка. Это направленние иммунологии ("инфекционная иммуно­логия") развивалась в дальнейшем и продолжает развиваться. Достиг­нуты значительные успехи в профилактике, лечении и диагностике инфекционных заболеваний. Но уже с начала XXвека стало извест­но, что чужеродными для организма являются не только микробы и их токсины, но и чужеродные клетки или вещества. Сложилось особое направление - "неинфекционная иммунология".

Приобретенный иммунитет

В отличие от видового, приобретенный иммунитет формируется в ответ на действие генетически чужеродного агента (антигена), это антигензависимый иммунитет. Он специфичен по отношению к антигену. Так, человек, переболевший корью, приобретает иммунитет только против кори; человек, получивший прививку против дифтерии, приоб­ретает невосприимчивость только к дифтерии. Приобретенный имму­нитет не передается по наследству, он является индивидуальным.

Сила и продолжительность иммунного ответа регулируется генами иммунного ответа. Это Ir-гены (англ, immune - иммунный, response -ответ). Они кодируют образование la-белка, участвующего в иммун­ном ответе.

Антигены

Антигены (греч. anti - против, genos - рождение) - генетически чу­жеродные вещества, которые при попадании в организм вызывают им­мунный ответ. Специфические иммунные реакции, которые могут воз­никать в ответ на антиген, это: синтез антител, появление иммунных лимфоцитов, аллергические реакции, иммунологическая толерантность, иммунологическая память.

Полноценные антигеныобладают двумя свойствами: иммуногенностью и специфичностью. Под иммуногенностью понимают способ­ность антигена вызывать в организме иммунный ответ, в частности, образование антител и иммунных лимфоцитов. Специфичность анти­гена выражается в том, что он соединяется только с теми антителами и иммунными лимфоцитами, которые возникли в ответ на его введение.

Неполноценные антигены или гаптеныне обладают иммуногеннос­тью, но могут соединяться с готовыми специфическими для них антите­лами. Антитела, специфические для гаптена, вырабатываются при вве­дении в организм гаптена с белком.

Для того, чтобы действовать как антигены, вещества должны быть распознаны макроорганизмом как чужеродные, "не свои", так как обычно антитела к "своим" белкам не образуются. Антигенами могут быть биоиолимерные вещества, чужеродные для данного организма, с большой молекулярной массой, имеющие жесткую химическую струк­туру, образующие колоидный раствор. Это, в основном, белки. Сре­ди антигенов микробного происхождения имеются и небелковые анти­гены - это липополисахариды (ЛПС) клеточной стенки грамотри­цательных бактерий.

Специфичность антигенаопределяется его детерминантными группами.Это небольшие участки молекулы антигена (эпитоны), располо­женные на ее поверхности. Именно они распознаются как чужерод­ные лимфоцитами (антигенраспознающими, иммунокомпетентными клетками). По химической природе детерминантные группы - это угле­воды, пептиды, липиды, нуклеиновые кислоты. Если отделить их от мо­лекулы-носителя, то они ведут себя как гаптены.

Иммуногенностьповышается при введении антигенов с адъюванта-ми (лат. adjuvantis - вспомогающий). В качестве адъюванта часто при­меняется гидроксид алюминия - А1(ОН)₃.

Антигены микроорганизмов.Каждый микроорганизм содержит не­сколько антигенов. Различают групповые антигены, общие для несколь­ких родственных видов, ангигены видовые, свойственные отдельным

видам, и типовые, специфичные для определенных типов или вариан­тов (серологические варианты или серовары).

По локализации в микробной клетке различают антигены жгути­ковые, соматические, капсульные или поверхностные.

Жгутиковые Н-актигены (нем. Hauch - дыхание) находятся в жгу­тиках подвижных бактерий, по химической природе это белки - фла-геллины. Термолабильны. Хорошо сохраняются в присутствии форма­лина. Это используется при изготовлении Н-диагностикумов для реак­ции агглютинации.

Соматические О-антигепы (нем. ohne Hauch - без дыхания) входят в состав клеточной стенки, у грамотрицательных бактерий это липо-полисахариды (ЛПС) по химической природе. Термосггабильны, пере­носят кипячение, не разрушаются этиловым спиртом. О-антигены ток­сичны.

Капсульные или поверхностные К-антшепы хорошо изучены у саль­монелл и эшерихий. Расположены на поверхности микробной клетки. Среди них есть термостабильные и термолабильные: К поверхностным антигенам относится Vi-антиген. Он был впервые обнаружен в штам­мах бактерий, обладающих высокой вирулентностью, отсюда его на­звание.

Капсульные антигены имеются у бактерий, образующих видимую под микроскопом капсулу. Пневмококки по типоспецифическим капсульным антигенам делятся на серовары.

Антигены, извле­ченные из микробных тел, применяются для со­здания химических вак­цин,например, О- и Vi-антигены палочек брюшного тифа, О-антиген холерного вибри­она.

Протективный(лат. protectio - покровитель­ство, защита) или защит­ный антигенвпервые был обнаружен в экссудате у животных, зараженных сибирской язвой. Этот антиген обладает вы­раженными антш енны-ми свойствами, создает в организме невосприим­чивость к возбудителю. Защитные протективные антигены образуют и некоторые другие микробы при попадании в организм хозяина, причем в культурах микробов, выращенных на питательных средах, эти антиге­ны могут и не присутствовать.

Искусственные антигеныполучают путем присоединения детерми-нантных групп к молекуле белка-носителя.

Перекрестно-реагирующие антигены.Некоторые микроорганизмы имеют общие антигены с антигенами клеток и органов человека. На­пример, возбудители чумы, дизентерии - с эритроцитами, гемолитичес-кие стрептококки группы А - с антигенами мышцы сердца и клубочков почек. С такой антигенной мимикрией (маскировкой) связывают роль стрептококков в развитии ревмокардита и гломерулонефрита.

Токсины и ферменты бактерий как антигены.Токсины бактерий яв­ляются антигенами. В ответ на эндотоксины в организме вырабатыва­ются антимикробные антитела, то есть антитела к тому виду бакте­рий, из которых выделен эндотоксин.

Экзотоксины являются сильными антигенами. В ответ на экзо­токсины вырабатываются специфические антитоксины, способные ней­трализовать данный экзотоксин. При обработке формалином и теп­лом экзотоксины теряют ядовитые свойства, сохраняя антигенность Полученные препараты применяются для создания искуственного ан­титоксического иммунитета при токсинемических инфекциях.

Антигенными свойствами обладают некоторые ферменты бакте­рий: гиалуронидаза, фибринолизин, коагулаза, вызывая в организме выработку соответствующих антител.

Антигены вирусов.Антигены просто организованных вирионов, не имеющих внешних оболочек, связаны с их нуклеокапсидами. У сложноорганизованных вирионов одни антигены - это нуклеокапсиды, дру­гие содержатся во внешней оболочке - суперкапсиде. Например, вирус гриппа имеет три антигена: внутренний растворимый нуклеопротеид и два поверхностных - гемагглютинин "Н" и нейраминидаза "N". Из­менчивость вируса обусловлена изменениями поверхностных антиге­нов.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) имеет сложный состав ан­тигенов: белковые антигены сердцевины и гликопротеидные антигены поверхности.

Аутоантигены.Вещества собственных тканей организма в норме не вызывают иммунного ответа. В условиях патологии происходит вы­работка антител к антигенам собственных тканей (аутоантитела).

Иммунная система организма

Специфический иммунный ответ формирует иммунная система ор­ганизма, основу которой составляет лимфоидная ткань. Роль иммун­ной системы - распознавание чужеродных веществ и клеток и устра­нение их. Клетки, способные распознавать антиген и отвечать им­мунной реакцией, называют иммунокомпетентными клетками.

Различают центральные и периферические органыиммунной систе­мы человека.

Периферические органы иммунной системы.К ним относят селезен­ку, лимфоузлы, лимфоидную ткань различных органов желудочно-ки­шечного тракта, дыхательной и мочеполовой систем. В периферичес­ких органах иммунной системы происходит выработка антител и им­мунных лимфоцитов в ответ на антиген. Формирование и функциони­рование периферических органов иммунной системы зависит от цент­ральных органов.

Центральные органы иммунной системы.К ним относятся тимус (вилочковая железа) и костный мозг. В центральных органах происходит созревание и дифференцировка лимфоцитов, в результате чего они при­обретают способность распознавать антигены. Кроме того, централь­ные органы продуцируют гормоны иммунной системы, несущие регу-ляторную функцию.

Процесс созревания лимфоцитов происходит в организме посто­янно, независимо от антигена (антигеннсзависимый процесс). Пред­шественниками лимфоцитов являются стволовые клетки, образующие­ся в костном мозге. В тимусе из них формируются Т-лимфоциты, кото­рые затем расселяются в периферические лимфоидные органы, обра­зуя в них тимусзависмые зоны. В-лимфоциты формируются в костном мозге и затем попадают в периферические лимфоидные органы, обра­зуя в них тимуснезависимые зоны.

Клетки иммунной системы,участвующие в иммунном ответе (им-муногенезе), выполняют следующие функции:

Макрофаги- захват и переработка (процессинг) антигена, концен­трация его детерминантных групп вместе с la-белком на поверхности клетки, представление (презентация) антигенной информации лим­фоцитам. Выработка интерлейкшюв - веществ, стимулирующих лим­фоциты.

В - лимфоциты- распознавание и восприятие антигенной стимуля­ции на поверхности макрофага, дифференциация и превращение в плазматические клетки, продуцирующие антитела. С В-лимфоцитами связан гуморальный иммунный ответ.

Т - лимфоциты- распознавание антигенной информации на по­верхности макрофага, дифференциация и превращение в иммунные лимфоциты: Т-эффекторы (Те) и Т-киллеры (Тк). С Т-лимфоцитами свя­зан клеточный иммунитет.

Регуляторные лимфоциты:

Т-хелперы (Тх) - Т-лимфоциты, усиливающие иммунный ответ; вы­рабатывают интерлейкины.

Т-супрессоры (Тс) - Т-лимфоциты, тормозящие иммунный ответ,

Антитела (иммуноглобулины)

Антитела (иммуноглобулины) - белки плазмы крови, которые об­разуются в организме под влиянием антигенов. Основным свойством антител является специфичность, то есть способность соединяться с тем

антигеном, который вызвал их образование. Специфичность антител обусловлена активными центрами, то есть участками молекулы иммуноглобулина, которые соединяются с детерминантными группами (эпитопами) антигена. Число активных центров называют валентностью антител.

Антитела содержатся в жидкой части крови и в других жидкостях организма. Сыворотку, содержащую антитела, называют иммунной, в отличие от нормальной, не содержащей специфических антител.

Химическая природа антител.Это гликопротеиды. Состоят из двух тяжелых полипептидных цепей - Н-цепей (англ, heavy - тяжелый) и двух легких цепей - L-цепей (англ, light - легкий). Цепи связаны дисульфидными мостиками. Как в легких, так и в тяжелых цепях имеется вариабельная V-обдасть с непостоянной последовательностью амино­кислот, и константная С-область. Аминокислоты в полипептидных це­пях направлены таким образом, что их NН2-концевые группы распо­ложены в вариабельной части, а СООН-концевые группы - в констант­ной.

При обработке протеолитическим ферментом папаином молекула иммуноглобулина распадается на Fab-фрагменты (англ, fragment an­tigen binding - фрагмент, связывающий антиген) и Fc-фрагмент (англ. fragment cristalline - кристаллизующийся фрагмент). В состав Fab-фрагмента входит целиком легкая цепь и часть тяжелой цепи, концевые их части составляют активный центр. В состав Fc-фрагмента входят остатки двух тяжелых цепей.

Активный центр молекулы иммуноглобулина по конфигурации со­ответствует конфигурации детерминантной группе антигена. Он очень мал, занимает лишь 2% поверхности антитела. Описанная мономерная молекула иммуноглобулина имеет два активных центра, то есть может связать две молекулы антигена.

Будучи белками, антитела (иммуноглобулины) обладают анти­генной, видовой специфичностью. Детерминантная группа, определя­ющая специфичность, расположена в области Fc-фрагмента. Наличие антигенной специфичности иммуноглобулинов имеет практическое зна­чение, так как позволяет обнаружить их с помощью антиглобулиновых сывороток.

Различают пять классов иммуноглобулинов, которые обозначаются IgG, IgM, IgA, IgD, IgE и отличаются между собой по физико-химичес­ким свойствам и биологическим функциям (рис. 17).

Иммуноглобулины класса G (Ig G)являются мономерами, то есть состоят из двух легких и двух тяжелых цепей, молекулярная масса 160 кД, константа седиментации (скорость осаждения в центрифу­ге) 7S. Составляют основную массу сывороточных иммуноглобули­нов (70-80%). Единственные из всех классов проникают через пла­центу и играют важную роль в защите новорожденного от инфек­ции.

Иммуноглобу­лины класса М (IgМ) первыми появ­ляются после введе­ния антигена. Мо­лекула IgM состоит из 5 субъединиц, то есть является пентамером. Молеку­лярная масса 300 кД, константа се­диментации 19S. Содержание в сыворотке крови 5-10%.

Иммуноглобулины класса A (IgА) синтезируются в селезенке, лимфоузлах и подслизистом слое дыхательных путей и кишечного тракта. По физико-химическим свойствам неодинаковы и могут иметь константы седиментации 7,9,11 и 18S. Часть IgA попадает в кровь - это сывороточные IgA. Большая же часть IgA - это секреторные SIgA, у которых два или три мономера соединены между собой сек­реторным фрагментом, защищающим иммуноглобулин от разруше­ния ферментами. Секреторные SIgA проникают на поверхность сли­зистых оболочек, содержатся в секретах и играют важную роль в защите организма от проникновения возбудителей, например, ви­русов гриппа, полиомиелита.

Иммуноглобулины класса D (Ig D) -молекулярная масса 180 кД, константа седиментации 7S. Содержание в сыворотке крови около 0,2%. Роль IgD пока неизвестна

Иммуноглобулины класса Е (Ig E) -молекулярная масса 200 кД, кон­станта седиментации 8S, содержатся в нормальной сыворотке крови в небольших количествах (0,002%). Их называют также реагинами, по­скольку они способны присоединяться к клеткам (цитофильны) и при­нимают участие в реакции анафилаксии

Форма и размеры иммуноглобулинов G и Мбыли изучены в элект­ронном микроскопе. IgG имеют форму вытянутых эллипсов с тупыми концами, a IgM - форму паучка с пятью ножками.

Динамика образования антител(рис 18). Синтез антител протекает в две фазы. Первая - индуктивная, которая длится 3-5 суток от момен­та введения антигена до появления антител в крови. Вторая - продук­тивная, когда антитела появляются в крови, количество их нарастает к 15-30 суткам и затем снижается. Иммунный ответ после первого вве­дения антигена называют первичным. Особенностью его является то, что первоначально синтезируются IgM, затем IgG.

Вторичный иммунный ответ развивается при повторном введе­нии того же антигена и отличается от первичного следующими особенностями, индуктивная фаза короче (1-2 суток), уровень анти­тел нарастает быстрее, достигает более высоких значений и сохраняется дольше, медленно снижаясь в течение нескольких лет При вторичном иммунном ответе с самого начала образуются IgG. Более быстрая и сильная выработка антител при вторичном иммун­ном ответе объясняется тем, что после первичного введения в орга­низме остаются "клетки памяти", которые при вторичном введении того же антигена быстро размножаются и интенсивно включают про­цесс образования антител.

В практической медицине учитываются особенности динамики ан-тителообразования:

1) при составлении рациональных графиков вакцинации с опреде­ленными интервалами;

2) при экстренной профилактике столбняка людям, получившим травму, если они были ранее привиты столбнячным анатоксином, вво­дят не антитоксическую сыворотку, которая может дать нежелатель­ные аллергические реакции, а анатоксин, - в расчете на быстрый и сильный иммунный ответ;

3) при серологической диагностике дифференцируют первичное заболевание сыпным тифом от рецидива (болезни Брилля) по наличию в крови больного IgM.

Виды антител. Принято различать полные и неполные антитела. Полные антитела имеют не менее двух активных центров, поэтому при постановке реакции агглютинации, преципитации и других реакций иммунитета они обусловливают видимый эффект. Неполные антитела способны соединяться с антигеном, но видимой реакции агглютина­ции или преципитации не наблюдается. Причина в том, что неполные антитела имеют только один активный центр, способный соединяться с антигеном (второй блокирован). Неполными являются антитела к резус-антигену эритроцитов. При многих инфекциях они появляются

наряду с полными антителами. Для выявления неполных антител ис­пользуют реакцию Кумбса.

По характеру действия антитела разделяют на антимикробные, антитоксические, вируснейтрализующие, гемолизины, аутоантитела и др. Антимикробные антитела вызывают агглютинацию бактерий или преципитацию антигенов, извлеченных из них, лизис бактерий при уча­стии комплемента, усиление фагоцитоза - опсонизацию; антитоксины нейтрализуют токсины; вируснейтрализующие антитела оказывают противовирусное действие. Аутоантитела вырабатываются орга­низмом против собственных белков и клеток при изменении их хими­ческой структуры или при освобождении антигенов из разрушивших­ся органов и тканей, или при утрате естественной нммунологической толерантности к каким-то собственным антигенам.

Моноклональные антитела. При введении антигена в иммунный от­вет вовлекается множество лимфоцитов. Они могут различаться между собой по специфичности, различия эти могут быть совсем незначитель­ными. Однако при иммунизации даже таким антигеном, который со­держит одну детерминантную группу, образуются антитела, различа­ющиеся по своей специфичности.

Для получения антител одной специфичности необходимо полу­чить потомство-клон (греч. klon - отпрыск, ветвь) из одного лимфоцита. Но культуру лимфоцитов в искусственной питательной среде получить трудно (вследствие ограниченного числа делений и времени жизни клетки). Только опухолевые клетки могут культивироваться in vitro без ограничения при условии поступления питательных веществ .

Задачу получения культуры клеток, полученных из одного лимфоцита и способных длительно размножаться в питательной сре­де, решили Г.Келер и К. Мильштейн (1975 г., Нобелевская премия, 1984 г.). Авторы разработали методику получения гибридом (гиб­ридных клеток) от слияния лимфоцитов иммунизированных живот­ных с миеломными (опухолевыми) клетками. Слияние осуществляет­ся с помощью полиэтиленгликоля или электрического разряда. По­лученные гибридомы наследуют от лимфоцита способность синте­зировать специфическое антитело, а от миеломной клетки спо­собность бесконечно размножаться в питательной среде in vitro. Син­тезируемые гибридомами антитела могут быть получены в неогра­ниченном количестве. Антитела идентичны и по специфичности, и по классу иммуноглобулинов. Таким образом, полученный in vitro препарат может служить идеальным по специфичности средством для диагностики и лечения (рис. 19).

Аллергия

Термином "аллергия" (греч. allos - другой, ergon - действие) в на­стоящее время обозначают повышенную чувствительность организма к антигену (аллергену). Различают два типа аллергии: гиперчувстви­тельность немедленного типа (ГЧНТ) и гиперчувствительность замедленного типа (ГЧЗТ).

Гиперчувствитель­ность немедленного типа (ГЧНТ)связана с анти­телами, следовательно, зависит от В-лимфоцитов (В-зависимая ал­лергия). Аллергические реакции этого типа проявляются уже через 20-30 минут после по­вторной встречи с ан­тигеном. К ГЧНТ относятся: анафилаксия, сывороточная болезнь, сенная лихорадка, бронхиальная астма, феномен Артюса и дру­гие.

Анафилаксия (греч. ana - обратный, filaxis -защита). В основе ана­филаксии лежит сенси­билизация, то есть обра­зование антител в ответ на введение аллергена парентеральным путем. Явление анафилак­сии наиболее четко демонстрируется на морских свинках. Подкожно морской свинке вводится сенсибилизирующая доза чужеродного белка -0,01-0,0001 мл лошадиной сыворотки. Через 10-14 дней в кровяное рус­ло вводится разрешающая доза этого же белка в количестве 0,01-0,1 мл. Через 1-5 минут у морской свинки развивается анафилактический шок. Животное начинает беспокоиться, чешет лапками нос, чихает, шерсть взъерошена, появляется одышка, непроизвольное выделение мочи и кала, судороги. Через 5-10 минут в большинстве случаев свинка погибает.

Если выжившему после шока животному снова ввести тот же ан­тиген, то реакции не развивается, так как наступило состояние десен­сибилизации, сохраняющееся в течение 2-3 недель. Шок не возникает также и в том случае, если разрешающую дозу антигена ввести вскоре после сенсибилизации или вводить под наркозом.

Анафилактический шок может возникнуть у человека как осложне­ние при введении, чаще повторном, гетерологичной (чужеродной) ле­чебной сыворотки или антибиотиков. Сразу же после введения сыво­ротки или даже во время ее введения появляется беспокойство пациен-

та, одышка, падение кровяного давления и температуры, потеря со­знания. Бели не оказана немедленная медицинская помощь, наступает смерть.

Для предупреждения анафилактического шока иммунные гетеро-логичные (например, лошадиные) сыворотки вводят по способу, пред­ложенному A.M. Безредка в 1907 г. Способ в настоящее время видо­изменен и усовершенствован.

1) Внутрикожно вводят 0,1 мл нормальной лошадиной сыворотки, разведенной 1:100. Ампула с такой сывороткой имеется в коробке с лечебной сывороткой. Наблюдают реакцию пациента в течение 20 минут.

2) При отрицательной реакции (диаметр папулы в месте инъекции не более 0,9 см, краснота незначительная) вводят лечебную сыворотку в дозе 0,1 мл подкожно. Наблюдают в течение 30-60 минут за общей реакцией пациента.

3) При отсутствии реакции вводят всю необходимую дозу лечеб­ной сыворотки

При положительной реакции, указывающей на повышенную чувс­твительность, лечебную сыворотку вводят только по жизненным по­казаниям. Предварительно проводится десенсибилизация с помощью разведенной сыворотки при соблюдении необходимых мер предосто­рожности, предусмотренных инструкцией

Во всех случаях применения гетерологичной сыворотки следу­ет помнить о возможности возникновения, хотя и в редчайших случаях, анафилактического шока Поэтому необходимо обеспе­чить медицинское наблюдение за привитыми в течение часа после инъекции.

Сывороточная болезнь возникает через 7-15 дней после первично­го введения обычно больших доз чужеродной сыворотки. Болезнь про­является в виде отека кожи и слизистых оболочек, повышения темпе­ратуры тела, 6 эли в суставах, сыпи, кожного зуда.

Гиперчувствительность замедленного типа. ГЧЗТсвязана не с анти­телами, а с иммунными лимфоцитами - Т-эфекторами (Те). Это Т-зависимая аллергия. К данному типу аллергии относитися инфекционная аллергия. Наблюдается она при туберкулезе, бруцеллезе, туляремии, ток-соплазмозе, грибковых заболеваниях. Аллергические пробы использу­ют в диагностических целях. Аллергены, полученные из микробов, вво­дят внутрикожно или накожно. При наличии повышенной чувствитель­ности к возбудителю через 24-48-72 часа развивается воспалительная реакция. Диагностические аллергические пробы применяются при ту­беркулезе (реакция Манту с туберкулином), при бруцеллезе, сибирс­кой язве и др.

Контактная аллергия. Повышенная чувствительность аллергичес­кого характера к лекарственным препаратам связана с выработкой антител или иммунных лимфоцитов. Это явление существенно отлича­ется от обычного усиления фармакологического действия лекарственного препарата.

Некоторые лекарственные средства имеют достаточно высокую молекулярную массу, чтобы действовать как полноценные антигены и вызвать иммунный ответ. Но в большинстве случаев аллергические реакции развиваются к лекарственным средствам, имеющим молеку­лярную массу менее 1 кД. Эти вещества действуют как гаптены и ста­новятся полноценными антигенами после соединения с белком хозяина. Некоторые лекарства могут прямо соединяться с протеинами, но боль­шинство, такие как аспирин, барбитураты, сульфаниламиды, вначале подвергаются частичному метаболизму.

При повышенной чувствительности к лекарствам может наблю­даться любой тип аллергической реакции. Ответственными за это яв­ляются антитела и иммунные лимфоциты. Клинические проявления: лихорадка, высыпания на коже и слизистых оболочках, отек, анафи­лактический шок, астма, васкулиты, аутоиммунные реакции.

Аллергии могут быть острыми и хроническими. Наиболее тяжелое проявление - это анафилактический шок, который встречается редко, но наступить может неожиданно.

Для выявления лекарственной непереносимости выясняется анам­нез. Кожные пробы небезопасны, так как у пациента с повышенной чувствительностью даже ничтожная доза препарата может вызвать па­тологическую реакцию. Разработаны лабораторные тесты in vitro, в частности, химическая эритрограмма (ускорение гемолиза эритроци­тов пациента под влиянием лекарственного средства), а также РПГА - реакция пассивной гемагглютинации, в которой антитела сыворот­ки крови пациента реагируют с лекарственным средством, адсорбиро­ванном на эритроцитах.

Наиболее полно изучены аллергические реакции к пенициллину. Реакции эти разнообразны. Продукты распада бензилпенициллина в организме могут вызвать как ГЧНТ, так и ГЧЗТ. Большинство нор­мальных взрослых людей имеют сывороточные антитела к бензилпенициллину. Наиболее часто встречаются IgG, но они не принимают уча­стия в аллергических реакциях. Напротив, IgG действуют как блоки­рующие антитела, предотвращая аллергические реакции. Иммуноглобулины класса IgE участвуют в аллергической реакции немед­ленного типа - анафилактическом шоке и в крапивнице. Дерматиты являются ГЧЗТ с участием иммунных лимфоцитов и наблюдаются пре­имущественно среди лиц, занятых производством антибиотиков.

При аллергическом шоке, вызванном пенициллином, для немед­ленной помощи в качестве антидота применяется пенициллиназа (си­ноним - Neutropen).

Иммунодефицитные состояния

Иммунодефицитами называют неполноценное функционирование иммунной системы. Иммунодефицитные состояния разделяют на пер­вичные (врожденные) и вторичные (приобретенные).

Врожденные иммунодефицитысвязаны с генетическими дефектами развития иммунной системы. Дефекты В-снстемы ведут к пониженной выработке или полному отсутствию Ig-глобулинов. Чаще наблюдает­ся избирательная недостаточность SIgA, что ведет к снижению мест­ной защиты слизистых оболочек. Преимущественные дефекты Т-системы - это недоразвитие тимуса, которое обусловливает недостаточ­ность клеточного иммунитета. Тяжелые последствия вызывают комби­нированные дефекты Т- и В-системы. Наблюдаются также избиратель­ные дефекты фагоцитов и дефекты системы комплемента.

Вторичные (приобретенные) иммунодефицитыразвиваются при мно­гих бактериальных и вирусных инфекциях, при болезнях, сопровожда­ющихся потерей белка (ожоги, болезни почек), при применении с ле<