Стадии развития воспалительной реакции. Первичная и вторичная альтерация. Роль окислительного стресса в развитии вторичной альтерации.
1. Альтерация (повреждение): высвобождение БАВ (биологически активных веществ), расширение капилляров, повышение проницаемости сосудистой стенки, развитие ацидоза. Артериальная гиперемия
2. Экссудация: пропотевание из сосудов в ткани жидкой части крови с находящимися в ней веществами, а также клеток крови. Сдавливание и тромбирование венул приводит к остановке тока крови (стаз), происходит замедление и прекращение лимфооттока, что способствует изоляции очага воспаления
3. Пролиферация- процесс размножения клеток - завершающая стадия воспаления.
Первичная альтерация – это совокупность изменений обмена веществ, физико-химических свойств, структуры и функции клеток и тканей возникающих под влиянием прямого воздействия этиологического фактора воспаления. Первичная альтерация как результат взаимодействия этиологического фактора с организмом сохраняется и служит причиной воспаления и после прекращения этого взаимодействия. Реакция первичной альтерации как бы пролонгирует действие причины воспаления. Сам причинный фактор уже может не контактировать с организмом.
Вторичная альтерация – возникает под воздействием как флогогенного раздражителя, так и факторов первичной альтерации. Если первичная альтерация является результатом непосредственного действия воспалительного агента, то вторичная не зависит от него и может продолжаться и тогда, когда этот агент уже не оказывает влияния (например, при лучевом воздействии). Этиологический фактор явился инициатором, пусковым механизмом процесса, а далее воспаление будет протекать по законам, свойственным ткани, органу, организму в целом.
При развитии воспалительной реакции выделяется фаза вторичной альтерации, которая является следствием воздействия на соединительную ткань и микрососуды высвобождающихся из клеток лизосомальных ферментов и АКМ. Вторичная альтерация определяется преимущественно состоянием общего и местного иммунитета, и прежде всего — активностью фагоцитирующих клеток. В экспериментальных исследованиях показано значительное снижение выраженности альтерации у животных с предварительно вызванной лейкопенией. Синтез АКМ и усиление свободнорадикальных окислительных процессов при альтерации вызывает повреждение клеток и тканей, повышается проницаемость мембран. Наработка органических перекисей вызывает закисление среды в очаге воспаления.
Если на стадии первичной альтерации наблюдается ингибирование NO-радикалов, что приводит к вазоконстрикции, то на более поздней стадии под действием цитокинов и бактериальных липополисахаридов в клетках активируется индуцибельная NO-синтаза. Активность ее в 100—1000 раз выше активности конститутивной NO-синтазы и не зависит от ионов Са2+. Максимальная скорость синтеза NO-радикалов макрофагами грызунов — 100 нмоль/час на мг клеточного белка [471], в пересчете на 1 клетку это составляет около 10 миллионов молекул NO· в секунду. Провоспалительные цитокины повышают продукцию NO· не только посредством усиления синтеза индуцибельной NO-синтазы, но также и посредством повышения экспрессии диметиларгинин диме- тиламиногидролазы, отвечающей за метаболизм эндогенного ингибитора NO-синтаз — асимметричного диметиларгинина [48, 1663].
Впервые появление оксидов азота (продуктов окисления NO·) как медиаторов воспалительного процесса было показано Tannenbaum et al. [1603] в 1978 г. Изучая содержание неорганических нитритов и нитратов в выделениях человека, исследователи показали, что из организма человека выделяется значительно больше нитрата, чем поступает с пищей, при этом экскреция значительно возрастала при инфекционных и других воспалительных процессах.
Состояние внутренней среды организма также оказывает существенное влияние на метаболическую активность фагоцитирующих клеток: так, высокий уровень глюкозы в крови при диабете [758] или урата при подагре [1621] усиливают продукцию АКМ полиморфноядерными лейкоцитами и, соответственно, провоцируют развитие окислительного стресса в очаге воспаления.
Изменение обмена веществ в очаге воспаления. Нарушение проницаемости мембран клеток и клеточных органелл.
Изменения обмена веществ
Биологический смысл изменений обмена веществ заключается в энергетическом и пластическом обеспечении процессов, протекающих в очаге воспаления. На начальном этапе воспаления в тканях преобладают реакции катаболизма, а при активации процессов пролиферации начинают доминировать анаболические реакции. Изменения метаболизма в существенной мере регулируются медиаторами воспаления. В очаге воспаления, а нередко и в организме в целом, происходит перестройка всех видов обмена веществ: углеводного, белкового, жирового и водно-солевого, что приводит к физико-химическим изменениям в очаге воспаления.
• Углеводы
♦ Активируются гликогенолиз и гликолиз, обеспечивающие увеличение выработки макроэргических соединений.
♦ Под влиянием разобщителей окисления и фосфорилирования нарушается образование АТФ в цикле Кребса и энергия выделяется в виде тепла.
♦ Гликолиз в условиях гипоксии в очаге воспаления переходит на анаэробный путь, следствием чего является накопление избытка лактата и пирувата, которые формируют метаболический ацидоз.
♦ Возобновление оксигенации тканей, как правило, сопровождается нормализацией энергетического обеспечения клеточных процессов.
• Липиды
♦ Усиливаются липолиз (он сопровождается накоплением свободных ВЖК) и деструкция липидов за счёт интенсификации реакций СПОЛ (с образованием перекисей и гидроперекисей липидов, кетокислот).
♦ В связи с накоплением в клетках свободных ВЖК отмечаются их разобщающий эффект и снижение эффективности тканевого дыхания в митохондриях. ВЖК обладают также детергентным действием (см. раздел «Повреждение мембран», глава 4).
♦ Накопление избытка кетокислот (ацетоуксусной, β-оксимасляной, β-кетоглутаровой и других) вследствие нарушения окисления ВЖК обусловливает ацидоз и вторичную альтерацию в очаге воспаления.
♦ Образующаяся в избытке арахидоновая кислота служит субстратом для образования Пг, тромбоксанов и лейкотриенов.
• Белки
♦ Активируется протеолиз, продукты которого служат субстратом синтеза клеточных компонентов взамен повреждённых.
♦ Развиваются иммунные (в том числе - иммунопатологические) реакции (в связи с денатурацией белков как собственных погибших клеток, так и флогогенного агента). Включение клеточных и гуморальных механизмов иммунитета обеспечивает обнаружение, деструкцию и элиминацию антигенно чужеродных структур.
• Ионы и вода
♦ Расстраивается энергетическое обеспечение селективного переноса катионов и снижается активность катион-зависимых мембранных АТФаз (?+,К+-АТФазы, Са2+Mg2+-АТФазы). Это вызывает нарушение формирования МП и ПД, развитие стойкой деполяризации мембран возбудимых клеток (например, кардиомиоцитов и нейронов).
♦ Нарушается вне- и внутриклеточное соотношение между отдельными ионами. Происходит потеря клеткой К+, Mg2+ и накопление их в межклеточной жидкости. В клетку поступают Na+ и Са2+.
♦ Высвобождается дополнительное количество катионов (К+, Na+, Са2+, железа, цинка) при гидролизе солей и поступлении большого количества Са2+ из повреждённых внутриклеточных депо (митохондрий и цистерн эндоплазматической сети).
♦ Значительно увеличивается осмотическое давление внутри клеток и их органелл, что сопровождается перерастяжением и разрывом их мембран.