Лейкоцитов и эндотелия. молекулы клеточной адгезии

По современным представлениям, основной механизм эмиграции лейкоцитов состоит в комплементарных лиганд-рецепторных взаимодействиях между лейкоцитом и сосудистой стенкой, причем появление рецепторов индуцируется медиаторами воспаления.

Группа молекул-регуляторов минимально представлена в покоящихся лейкоцитах и эндотелиоцитах или, вообще, не экспрессирована на них (как ELAM-1). Кроме того, до активации молекулы адгезии секвестрированы во внутриклеточных гранулах и не функционируют. Часть из них распознает свои лиганды только после того, как первичная альтерация и/или медиаторы воспаления вызовут в последних конформационные изменения. При воспалении ряд медиаторов (фрагменты комплемента, лейкотриен В₄, фактор активации тромбоцитов, трансферрин, цитокины: ИЛ-1, ИЛ-8, g-интерферон, ФНОa и ФНОb, пептидные хемотаксические факторы: мастоцитарные факторы хемотаксиса нейтрофилов, эозинофилов и базофилов, а также сами липополисахариды бактерий) вызывает освобождение молекул адгезии и их лигандов из гранул, конформационные изменения, благоприятствующие их комплементарным взаимодействиям и позже синтез молекул адгезии de novo. При этом часть медиаторов индуцирует повышение клейкости только у лейкоцитов (лейкотриен В – на нейтрофилах, факторы комплемента – на полиморфонуклеарах и моноцитах), часть действует только на эндотелий (ИЛ-1, эндотоксины бактерий), а большинство стимулирует и адгезивность лейкоцитов, и клейкость эндотелия (ФНО). Большинство медиаторов-усилителей адгезивных свойств синтезируется лимфоцитами и макрофагами, но и сам эндотелий под влиянием липополисахаридов бактерий, тромбина и ФНО способен вырабатывать, например, ИЛ-1.

Молекулы клеточной адгезии подразделяются на несколько семейств:

> Селектины – лектиновые молекулы клеточной адгезии (LECCFMs). Селектины опосредуют самую раннюю стадию маргинации лейкоцитов – обратимую адгезию. Благодаря взаимодействиям с их участием лейкоциты покидают осевой кровоток, претерпевают краевое движение и краевое стояние. Таблица 6 содержит общую характеристику селектинов.

Взаимодействие селектинов с участием олигосахаридных остатков позволяет лейкоцитам задержаться у эндотелиальных клеток. Селектины экспрессируются рано: пик эксрессии Р-селектина, например, приходится на 7-8 мин после стимуляции эндотелия пупочной вены кахексином.

Первым экспрессируется Е-селектин для нейтрофилов (поэтому именно эти лейкоциты во многих случаях эмигрируют раньше других). Наиболее массированная экспрессия этого селектина наступает уже через 20 мин после стимуляции эндотелия пупочной вены кахексином.

> Интегрины – димерные трансмембранные белки, экспрессируемые лейкоцитами и другими клетками гемопоэтического ряда, фибробластами и клетками ряда внутренних органов. Эндотелий экспрессирует лишь некоторые интегрины. Они ответственны за поздние стадии адгезии активированных лейкоцитов и тромбоцитов к эндотелию и, частично, диапедез белых клеток крови через стенку сосуда. Интегрины распознают трипептид арг-гли-асп (RGD) и, возможно, другие, конформационно близкие детерминанты (Таблица 7).

При маргинации и диапедезе основными участниками являются b₂-интегрины LEA-1, p150 CR3 (МАС-1) миелоидных и лимфоидных клеток. Они взаимодействуют с появляющимися под воздействием цитокинов на эндотелиоцитах молекулами ICAM из числа членов суперсемейства иммуноглобулинов. В то же время, b₁-интегрин VLA-4 взаимодействует с экспрессируемым под влиянием цитокинов на эндотелиальных и некоторых антигенпредставляющих клетках белком VCAM из того же суперсемейства. При наследственном дефиците b₂-интегринов развивается синдром дефектной адгезии лейкоцитов, приводящий к нарушению аккумуляции фагоцитов в очагах воспаления и затяжным инфекциям.

Таблица 6

Селектины и их функции

Селектин	Источник	Лиганды	Функции
L-селектин (LAM-1)	Все лейкоциты.	Адресин лимфоузлов, сиалированные олигосахариды сосудистой стенки.	Маргинация, хоуминг лимфоцитов.
Р-селектин (GMP-140)	Эндотелий, тромбоциты.	Сиалированные Льюис-Х олигосахариды лейкоцитов.	Маргинация лейкоцитов, адгезия тромбоцитов.
Е-селектин (ELAM-1)	Эндотелий.	Асиало-Льюис-Х антиген нейтрофилов.	Маргинация нейтрофилов.

> Белки суперсемейства иммуноглобулинов, участвующие в адгезии и экспрессируемые. преимущественно, эндотелием, именуются ICAM. Это трансмембранные протеины с пятью внеклеточными доменами, их экспрессия усиливается ИЛ-1, ФНО и g-интерфероном (Таблица 8).

> Адресины – белки клеток внутренней выстилки высокоэндотелиальных венул. Эти сосуды лимфоидных органов – место физиологической адресной миграции лимфоцитов и других лейкоцитов, которое и опосредуется рецепцией адресинов.

Таблица 7

Интегрины и их роль

Интегрин Источник	Лиганды	Функции
VLA-1 (CD49а)	Эндотелий, моноциты, фибробласты, активированные Т-лимфоциты, маркер Т-клеток памяти.	Ламинин, коллаген.	Рецептор адгезии активированных лейкоцитов.
VLA-1 (CD49b)	Лимфоциты, моноциты, макрофаги, тромбоциты, гранулоциты.	Ламинин, коллаген.	Рецептор адгезии активированных лейкоцитов, тромбоцитов.
VLA-1 (CD49c)	Эндотелий, лимфоциты, тироциты, почки, другие внутренние органы.	Фибронектин, ламинин, коллаген.	Рецептор адгезии активированных лейкоцитов.
VLA-1 (CD49d)	Т- и В-лимфоциты, моноциты, тромбоциты.	Фибронектин, VCAM-1, сосудистый адресин.	Рецептор внутриорганного хоуминга Т-клеток памяти, хоуминга лимфоцитов в пейеровы бляшки, усилитель маргинации, адгезии
VLA-1 (CD49e)	Активированный эндотелий, некоторые лейкоциты, тромбоциты.	Фибронектин.	Рецептор адгезии активированных лейкоцитов, тромбоцитов, хоуминга Т-клеток.
VLA-1 (CD49f)	Активированные Т-лимфоциты, тромбоциты, внутренние органы.	Ламинин.	Рецептор адгезии активированных лейкоцитов.
LFA-1 (CD11a)	Лимфоциты, моноциты, макрофаги, гранулоциты.	ICAM-1, 2, 3.	Рецептор адгезии лейкоцитов.
CR3 MO-1, (CD11b)	НК-клетки, моноциты, нейтрофилы.	ICAM-1, СЗb.	Рецептор продуктов протеолиза 3 фактора комплемента, адгезии активированных лейкоцитов.
CR4 (p150 (CD11c)	В-лимфоциты, макрофаг, моноциты, НК, и гранулоциты.	С4b.	Рецептор продуктов протеолиза 4 фактора комплемента, адгезии активированных лейкоцитов.

В очаге острого воспаления эмиграция лейкоцитов характеризуется очередностью. Хотя для форсирования стенки сосуда отдельному нейтрофилу достаточно 3-12 мин, максимальная скорость выхода нейтрофилов приходится на первые 2 часа, а максимальное накопление этих клеток в очаге наступает к 4-6 часам.

Моноциты начинают эмиграцию вместе с нейтрофилами, но наращивают ее до 16-24 ч и после этого срока преобладают в инфильтрате. Считается, что лимфоциты начинают эмигрировать позже других лейкоцитов. Асинхронность эмиграции связана с неодновременным появлением молекул клеточной адгезии и хемотаксических факторов, специфичных для разных лейкоцитов.

Выходя из сосудов, лейкоциты проявляют положительный хемотаксис и приближаются к носителям хемоаттрактивных детерминант, что составляет уже первую стадию фагоцитоза.