Определение понятия «воспаление»
Острое воспаление (inflammatio, phlogosis) – это типовой патологический процесс, который возникает в васкуляризованных тканях на действие повреждающего (флогогенного) агента и проявляется местно альтерацией (деструкцией клеток и тканей), изменениями микроциркуляции, проницаемости сосудов (экссудацией) и эмиграцией лейкоцитов в сочетании с пролиферацией тканей.Таким образом, внутренними компонентами воспаления являютсяальтерация, экссудация и пролиферация. Выше описанные внутренние компоненты сопровождают любую воспалительную реакцию, но в зависимости от преобладания того или иного из них можно выделить альтеративное, экссудативное и пролиферативное воспаление. C точки зрения эволюции, воспаление формируется как защитно-приспособительная реакция организма на действие патогенных факторов, направленная на локализацию, уничтожение и удаление флогогенного агента, а также на устранение последствий его действия.
Изучая латинский язык, первокурсник-медик навсегда усваивает знаменитое латинское «-itis,-itidis». Однако не только процессы с типичным грамматическим окончанием в названии (панкреатит, дерматит, ринит, гломерулонефрит...) являются, по сути, воспалением. Разнообразие воспалений значительно шире. Воспаление составляет суть таких разных процессов, как ушиб, ожог, обморожение, абсцесс, бронхиальный астматический приступ и многих других болезней.
ЭТИОЛОГИЯ
Причинами воспаления являются многочисленные флогогенные факторы, которые при своем действии на организм превосходят адаптивные возможности тканей. По происхождению все флогогенные раздражители объединяют в две большие группы – экзогенные и эндогенные. К экзогенным относят инфекционные и неинфекционные агенты. К инфекционным биологическим факторам мы будем относить действие бактерий, вирусов, грибов, паразитов и их токсинов; к неинфекционным биологическим агентам – животных и насекомых, действие чужеродных белков и т.п. Среди других экзогенных факторов выделяют (1) физические (электрический ток, лучистая энергия, ультразвук, тепло-холод и др.); (2) механические (давление, разрыв, инородное тело и др.); (3) химические (кислоты, щелочи и др.); (4) психогенные факторы (известны случаи возникновения и развития отдельных признаков воспаления под гипнозом).
К эндогенным флогогенным агентам относят камни и отложение солей (при уремии, желчно-каменной болезни, камнях почек, подагре и т.п.), продукты тканевого распада, злокачественные опухоли, тромбы и эмболы, иммунные комплексы антиген-антитело при их фиксации в органах, некоторые физиологические раздражители, а также сапрофитную микрофлору.
Общая картина событий при остром воспалении может быть представлена в виде последовательности:
1. АЛЬТЕРАЦИЯ:
а) Первичное повреждение;
б) Вторичное самоповреждение;
2. ЭКССУДАЦИЯ:
а) Сосудистые реакции:
1. Ишемия;
2. Артериальная гиперемия;
3. Смешанная гиперемия;
4. Венозная гиперемия;
5. Смешанный стаз.
6) Экстравазация жидкости:
в) Маргинация лейкоцитов;
г) Эмиграция лейкоцитов;
д) Внесосудистые процессы;
1. Хемотаксис;
2. Фагоцитоз;
3. ПРОЛИФЕРАЦИЯ:
1. Действие противовоспалительных механизмов;
2. Активация фибробластов;
3. Фиброплазия и ангиогенез репарация.
ПАТОГЕНЕЗ АЛЬТЕРАЦИИ
Альтерация – необходимый для уничтожения флогогенного агента компонент процесса. Комплекс изменений, вызванных непосредственным действием повреждающего агента, называют первичной альтерацией. Она является результатом разрушения ткани флогогенным агентом и тем самым пролонгирует последствия воздействия причины воспаления, когда та уже не действует на организм. В результате прямого повреждения тканей нарушаются транспортные и биоэнергетические систем клетки, которые локализованы в мембранах. Альтеративные изменения особенно выражены в высокодифференцированных тканях, выполняющих сложные функции (нейроны, мышцы, паренхиматозные органы). Расстройства биоэнергетики клеток и тканей, повреждение мембран приводит к повышению их проницаемости: из клеток выходит их содержимое, а в цитоплазму поступают вещества околоклеточной среды – натрий и вода.
При первичной альтерации имеют место все закономерности, представленные ниже, включая дистрофические процессы, некробиоз, некроз и апоптоз клеток. Повреждение прямо провоцирует ацидоз, накопление калия в очаге воспаления, нарастание числа внеклеточных молекул и повышение осмотического давления.
Результатом повреждения нервных окончаний могут быть боль, спазм сосудов, гиперемии и стаз.
Вторичная альтерация. Продукты первичной альтерации и клетки-участники воспаления вызвают вторичное самоповреждение тканей. Существуют гуморальные и клеточные агенты вторичной альтерации. Важнейшими гуморальными агентами вторичной альтерации являются следующие аутокоиды:
1. Активные кислородные и кислород-галогеновые радикалы;
2. Оксид азота;
3. Конечный продукт активации комплемента;
4. Гидролитические ферменты лизосом;
5. Фактор некроза опухолей (ФНО);
6. Катионные антибиотические белки;
7. Эозинофильные цитотоксические белки;
8. Лактоферрин.
1. Активные кислородные и кислород-галогеновые радикалы освобождаются при гибели клеток в результате первичного повреждения и при экзоцитозе.
2. Оксид азота, который, в принципе, также является активным кислородсодержащим радикалом, выделяется активированными макрофагами и эндотелиальными клетками в результате метаболизма аргинина и оказывает мощный неселективный цитотоксический эффект как на клетки паразитов и бактерий, так и на собственные клетки.
3. Конечный продукт активации комплемента – мембрано-атакующий комплекс С5-С9, способный нарушать целостность мембран клеток. Избирательность этой эффекторной системы обеспечивается иммуноглобулинами, так как комплемент активируется на клетках, помеченных антителами или иммунными комплексами. Полимеризация факторов мембранной атаки ведет к формированию порообразных структур, являющихся своего рода порами, через которые внутрь клетки проходит кальций, запускающий процессы альтерации и гибели клетки.
4. Гидролитические ферменты лизосом (нейтральные и кислые протеазы, липазы, гликозидазы, фосфатазы), освобождаются при некробиотической гибели клеток и при экзоцитозе и далее способные разрушать компоненты межклеточного вещества, мертвые клетки и компоненты их поверхностного аппарата. Видоизмененные лизосомы гранулоцитов формируют так называемые гранулы. Большая часть лизосомальных гидролаз освобождается из крупных азурофильных гранул, а некоторые (коллагеназа, щелочная фосфатаза) – из мелких специфических (вторичных) гранул. Нейтральные протеазы (коллагеназа, эластаза, катепсины, желатиназа) могут разрушать коллаген, эластин, базальные мембраны, фибрин межклеточного вещества, а также активировать полипептидные каскадные медиаторные системы, например, сторожевую полисистему плазмы. Кислые протеазы способны разрушать гликопротеиды и протеогликаны, а гликозидазы – гликозаминогликаны основного вещества соединительной ткани и компоненты бактериальных клеточных стенок. Относящийся к последней группе фермент мураминидаза имеется в обоих типах гранул. Он известен также под названием лизоцим. Особую роль играют маркерные гидролазы тучных клеток и базофилов – триптаза и химаза, разрушающие хондроитинсульфаты сосудистой стенки, а, возможно, также устраняющие хондроитинсульфат А, ослабляющий действие перфорина при киллинг-эффекте клеточной цитотоксичности.
Показано, что лизосомальные ферменты не способны сами разрушать интактную клеточную стенку бактерий, что заставило переоценить их роль в бактерицидных событиях, где они скорее потенцируют действие более мощных агентов альтерации — активных кислородных радикалов (АКР). Действие большинства лизосомальных ферментов (например, гликозидаз и некоторых протеаз) требует кислой среды, что повышает их роль в разгар воспаления при ацидозе.
5. Фактор некроза опухолей (ФНО) – продукт активированных макрофагов и Т-лимфоцитов способен вызывать апоптоз и некроз опухолевых, а в высоких концентрациях и некоторых собственных клеток, например, гепатоцитов. Вместе с интерлейкином-1 (ИН-1) и γ-интерфероном ФНО усиливает генерацию в очаге воспаления оксида азота и других активных кислородсодержащих радикалов. ФНО имеет две разновидности a-, известную как кахексин, и b-, ранее называвшуюся лимфотоксин.
6. Катионные антибиотические белки представляют собой группу протеинов, богатых аргинином и цистеином. Они обладают наибольшей активностью при нейтральных значениях рН. Эти агенты представлены в макрофагах и, особенно, в азурофильных гранулах нейтрофилов. Катионные белки встраиваются в мембраны клеток-мишеней и повышают их ионную проницаемость, формируя ионный канал.
7. Эозинофильные цитотоксические белки (катионный белок эозинофилов и главный основной белок эозинофилов). Эти агенты при относительно низкой бактерицидной активности, обладают способностью повреждать и убивать паразитов, в частности, гельминтов и их личинок.
8. Лактоферрин – бактерицидный белок нейтрофилов, действие которого основывается на связывании в нейтральной и кислой среде железа. При этом бактериальные клетки теряют способность размножаться и испытывают блокаду железо-зависимых ферментов, в том числе, окислительных.
Гуморальные механизмы вторичной альтерации могут быть связаны и с действием аутоантител. При этом аутоантитела могут опосредоватъ свое разрушающее действие через другой гуморальный агент – комплемент, индуцируя в качестве опсонинов аутофагоцитоз, но могут провоцировать и антителозависимые механизмы клеточной цитотоксичности. Защищаясь от экзогенных агентов первичной альтерации – микроорганизмов, иммунная система выбирает в качестве мишеней такие важные компоненты бактерий, как белки теплового шока (БТШ). Теоретически, это должно эффективно ослаблять резистентность бактериальных клеток к повреждению.
Наряду с гуморальными механизмами вторичной альтерации, исключительную роль, особенно, при гиперергических реакциях замедленного типа, то есть при продуктивном хроническом гранулёматозном воспалении, играют клеточные механизмы самоповреждения.
Среди клеточных механизмов выделяют:
1. Нейтрофильный и макрофагальный фагоцитоз;
2. Клеточно-опосредованную цитотоксичность;
3. Антителозависимую клеточную цитотоксичность.
> Нейтрофильный и макрофагальный фагоцитоз, при котором фаголизосома использует для цитотоксического или бактерицидного эффекта многие из гуморальных агентов, перечисленных выше, находящихся в ней в высоких концентрациях (кислородные и галогеновые радикалы, гидролазы, дефензины, лактоферрин, азуроцидин).
> Клеточно-опосредованная цитотоксичность. Кроме внутриклеточного фагоцитарного механизма вторичной альтерации, существуют и такие клеточные альтеративные механизмы, которые не требуют поглощения клетки-мишени. Они известны под собирательным названием «клеточно-опосредованная цитотоксичность» и могут быть условно разделены на антителозависимую и не антителозависимую разновидность. Жертвами клеточной цитотоксичности при воспалении могут быть не только опухолевые клетки и клетки трансплантатов, но и бактериальные клетки, клетки, зараженные вирусами и иными внутриклеточными паразитами, а также собственные интактные клетки организма (при аутоиммунном воспалении, например, тироидите Хашимото).
В осуществлении этого механизма альтерации могут участвовать цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры), нормальные киллеры (NK-клетки) и лимфоидные К-клетки, а также макрофаги. При этом, по крайней мере, некоторые клетки, например, натуральные киллеры, способны к обоим типам цитотоксичности.
> Антителозависимая клеточная цитотоксичность осуществляется профессиональной группой К-клеток. К-клетки – условное название клеточных элементов любого происхождения (Т-лимфоцитов, естественных киллеров, макрофагов и даже эозинофилов), имеющих Fc-рецептор к иммуноглобулинам любого класса (чаще к G и Е) и способных реализовать альтерацию путем антитело опосредованного прикрепления к клетке-мишени и фокального цитотоксического удара. Поверхностный Fc-рецептор клетки распознает антитело, прикрепленное к клетке-мишени, и обеспечивает контакт, необходимый для убийства. Способ убийства зависит от гистологической принадлежности К-клетки.
При антителозависимой разновидности клеточной цитотоксичности клетка-мишень или вирусные антигены на ней опознаются различными киллерами.
Т-киллеры дают избирательную альтерацию, так как опознают мишени клеточным антигенным рецептором в контексте соответствующего белка главного комплекса гистосовместимости (ГКГС).
Естественные киллеры (NK-клетки или нуль-клетки) – это клеточные элементы с морфологией больших гранулярных лимфоцитов, которые, однако, лишены как поверхностных иммуноглобулинов, так и Т-клеточных ангигенных рецепторов (антигенов СD3).
Способы убийства при цитотоксических клеточных взаимодействиях варьируют и считается даже, что один клеточный тип может использовать несколько механизмов киллинга.
Наиболее хорошо изучен перфориновый механизм киллерного эффекта, представленный в классическом виде при не антителозависимой цитотоксичности. Гранулы естественных киллеров и многих Т-киллеров содержат мономерную форму белка перфорина, который напоминает по структуре С9-фрагмент комплемента и его активатор серинэстеразу. После контакта с клеткой-мишенью альтерации содержимое гранул освобождается, и перфорин формирует пороподобные структуры в мембране мишени. Через образованные поры кальций проникает в клетку-мишень и запускает процесс апоптоза. Киллер выживает при летальном контакте, так как имеет в мембране антиперфориновый фактор («протектин»), оказавшийся, по некоторым сведениям, противовоспалительным медиатором хондроитинсульфатом А.
Другой предполагаемый механизм киллинга заключается в инъекции цитотоксической клеткой содержимого своих лизосом и пероксисом в клетку-мишень через каналы или цитоплазматические мостики. Он, возможно, представлен и у лимфоидных, и у миелоидных агентов вторичной альтерации. При этом мишень подвергается атаке практически всех гуморальных агентов альтерации, вплоть до комплемента, активатор которого СЗа может выделять макрофаг.
Наконец, цитотоксические макрофаги, нуль-клетки и Т-киллеры способны обрабатывать клетки-мишени лимфотоксином, кахексином и цитотоксическим НК-фактором, которые осуществляют отсроченный киллерный эффект с участием кальция, но без перфорина, и опосредуют его через рецепторную индукцию апоптоза. Мощным синергистом этих агентов является γ-интерферон, действующий как блокатор нуклеинового синтеза в клетке-мишени. Существуют и иные способы клеточного киллинга, не зависящие ни от перфорина, ни от кальция.
При альтерации повреждаются не только клетки. Характерная реакция межклеточного матрикса на повреждение заключается в дезорганизации основного вещества соединительной ткани (лизисе протеогликанов и гиалуроновой кислоты). Ослабляются цементирующие свойства этих компонентов, повышается дисперсность межклеточных коллоидов и их гидрофильность. Увеличивается проницаемость основного вещества.
Важным результатом первичной альтерации является синтез и активация ряда медиаторов воспаления, в частности, арахидоновых производных, компонентов сторожевой полисистемы плазмы крови, биогенных аминов, а также освобождение продуктов повреждения и метаболитов, которые в совокупности ответственны за сосудистую реакций при воспалении и начало экссудации. Таким образом, выход в ткани многочисленных лизосомальных гидролитических ферментов знаменует собой наступление вторичной альтерации. Именно поэтому Фриммер называл лизосомы стартовыми площадками воспаления. В связи с дезорганизацией ферментных систем клетки нарастает (1) метаболический ацидоз –этосдвиг реакции среды в очаге воспаления в кислую сторону со значений рН 7,25 до 5,3 ед. Нарушение окисления жиров приводит к (2) кетозу, что дополняет явления метаболического ацидоза. Нарушение упорядоченного движения ионов через мембрану приводит к (3) гиперионии. Так, концентрация калия в очаге воспаления может увеличиваться в 5-10 раз (гиперкалийиония), что ведет к (4) гиперосмии – повышению осмотического давления в очаге воспаления с 7,6 до 8-11 атмосфер). Гиперосмия ведет к образованию из крупных белковых молекул более мелких, которые, в свою очередь, способствуют удержанию воды и развитию высокого давления за счет белка – (5)гиперонкии. Образование мелких белковых молекул облегчается наличием ацидоза, или (6) гиперН+ионии.
Преобладание интенсивности катаболических процессов в очаге воспаления при общей интенсификации метаболических реакций получило образное выражение «пожар обмена», который длится до 2-3 часов. В этом случае потребление тканями воспалительного участка кислорода возрастает на 35%. Дальнейшее течение воспаления определяется медиаторами воспаления.
МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ
Вся вышеописанная динамика воспаления связана с сигнальным действием его медиаторов. Медиаторы воспаления – это местные химические сигналы, образующиеся, освобождаемые либо активируемые в очаге воспаления, действующие и разрушаемые также в пределах очага.
Источники медиаторов – плазма крови (тканевая жидкость), либо клетки-участники воспаления. Гуморальные медиаторы пептидной природы при воспалении активируются путем ограниченного протеолиза.
Клеточные медиаторы могут синтезироваться заново (простагландины, ИЛ-1, ИЛ-2), а также освобождаться в готовом виде из депо чаще всего путем дегрануляции или экзоцитоза из структур, гомологичных фаголизосомам. Наиболее богатым спектром медиаторов, освобождаемых и синтезируемых заново, обладает макрофаг. Кон образно называет эту клетку «циркулирующим гепатоцитом» за ее необычайные биосинтетические возможности. Кроме того, важными источниками клеточных медиаторов служат гранулоциты, тучные клетки, эндотелиоциты и тромбоциты.
Поскольку большинство медиаторов многофункционально, вряд ли плодотворны попытки классифицировать их по эффектам. Наиболее не противоречивой представляется химическая классификация медиаторов по их строению (низкомолекулярные кислородсодержащие радикалы, пептидные, липидные, полисахаридные медиаторы и биогенные амины).
Биогенные амины
К данной группе относятся гистамин, серотонин, а также полиамины (спермин, спермидин, путресцин, кадаверин). Гистамин поступает в очаг воспаления при дегрануляции мастоцитов (с их рекордным содержанием этого медиатора – до 3,5 пг на клетку), а также из базофилов (содержащих до 1 пг на клетку), тромбоцитов, эозинофилов и, в гораздо меньшей степени, гладкомышечных клеток и эндотелия. Он образуется при посредстве гистидиндекарбоксилазы из гистидина во всех клетках, но только тучные клетки накапливают его в значительных количествах в гранулах. Отметим, что дегрануляция возможна в ответ на различные стимулы:
> Связывание антигенов через гомоцитотропные иммуноглобулины и реагиновые рецепторы (при анафилактическом воспалении).
> Связывание фрагментов комплемента – анафилотоксинов С5a и С3а, в меньшей мере С4a (при обычном и анафилактическом воспалении).
> Нейропептиды диффузной эндокринной системы, например, вещество Р (при астме, вызванной физическими усилиями).
> Цитокины (ИЛ-1 и ИЛ-8) при гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).
> Физические повреждения клеток (при механической или температурной травме).
> Агонисты простагландиновых рецепторов (изоцианаты синтетических красок и герметиков при аллергоидной «астме новостроек»).
> Никотиновую кислоту (при аллергоидной крапивнице в ответ на витамин РР).
При воспалении гистамин вызывает расширение артериол и повышение проницаемости венул. Он усиливает секрецию слизи, вызывает зуд и боль, способствует освобождению кининов и липидных медиаторов. Другие его эффекты перечислены в таблице 1. Следует отметить, что гистамин сужает крупные сосуды (что делает его участником анафилактического коронароспазма) и, подавляя функцию номотопного водителя сердечного ритма (через H1-рецепторы), способен вызвать аритмии, вплоть до фибрилляции (с участием Н2-рецепторов). Эти эффекты смертельно опасны при аллергическом и аллергоидном шоке.
Таблица 1
Биогенные амины при воспалении
| Медиатор | Источники | Способ активации | Основные эффекты | |||
| Гистамин | Мастоциты. Тромбоциты, базофилы, эдотелиоциты, гладкомышечные клетки, эозинофилы. | Преформирование и освобождение от гранул. | Н1- + Н2-рецепторы: боль, зуд, фибрилляция, гиперсекреция слизи. Н1-рецепторы: активация хемокинеза, бронхоспазма, и лимфоцитотоксичности, генерация липидных медиаторов, подавление номотопного водителя сердечного ритма, повышение проницаемости. Н2-репепторы: бронходилатация, расширение артериол, аритмогенный эффект, торможение хемокинеза, дегрануляции, экзоцитоза, лимфоцитотоксичности, стимуляция супрессорного действия лимфоцитов. | |||
| Серотонин | Энтерохромаффинные клетки, тромбоциты, эозинофилы, у грызунов мастоциты. | Тот же. | Агрегация тромбоцитов, бронхоспазм, повышение проницаемости. Расширение артериол, спазм поврежденных сосудов, мигрень, стимуляция стероидогенеза. | |||
| Полиамины | Все клетки. | Синтез заново. | Торможение экссудации, стимуляция регенерации. | |||
| Адреналин, Норадреналин | Тромбоциты. | Преформированы, дегрануляция. | Снижение проницаемости, спазм сосудов, агрегация тромбоцитов. | |||
Действие гистамина не продолжительно из-за его инактивации.
Серотонин у человека в тучных клетках отсутствует. В связи с этим считается, что его роль в воспалении у человека менее важна. Его источником могут быть тромбоциты, эозинофилы, а в кишечнике – энтерохромаффинные клетки. Медиатор образуется из триптофана и представляет собой 5-гидрокситриптамин.
В очагах воспаления освобождению серотонина способствуют агреганты и активаторы тромбоцитов, в частности, фактор активации тромбоцитов и тромбин, а также иммунные комплексы.
Серотонин имеет 4 типа рецепторов, действуя через которые он повышает проницаемость венул, способствует агрегации тромбоцитов, активирует моноциты. В то же время, он вызывает спазм гладких мышц в бронхах и неоднозначно влияет на сосуды. Серотонин способен оказать прямой вазоконстрикторный эффект, особенно на венулы, внося вклад в формирование стаза. На мозговые сосуды серотонин действует как вазоконстриктор (возможно, его эффект опосредован нервами) и участвует в патогенезе мигрени. Серотонин как нейромедиатор используется ядрами шва и участвует в регуляции сна и бодрствования, передаче сенсорной информации, формировании эмоций, а при системном гормональном действии стимулирует стероидогенез в надпочечниках.
Полиамины рассматриваются как противовоспалительные медиаторы и стимуляторы репарации, клеточные медиаторы ростового эффекта соматомединов.
Катехоламины тромбоцитарного происхождения участвуют в развитии спазма сосудов и восстановлении нарушенной сосудистой проницаемости. Подробнее роль биогенных аминов представлена в Таблице 1.
Полипептидные медиаторы
Большинство полипептидных медиаторов воспаления присутствует в биологических жидкостях организма до начала воспаления в неактивной форме и вступает в действие в результате каскадного протеолиза.
Условно их можно подразделить на несколько групп: контактную систему плазмы крови, лейкокинины, цитокины, ферменты и антиферменты, катионные не ферментативные белки, транспортные и распознающие белки, нейропептиды, факторы роста.
Транспортные белки-участники воспаления – это церулоплазмин, транскобаламин, трансферрин, ферритин, которые, в основном, имеют значение как компоненты антиоксидантных и прооксидантных механизмов тканей.
Компонентами сторожевой системы являются плазменные протеазы: комплемент, свертывающая система, система фибринолиза и кининовая система. Они функционально едины, тесно связаны макрофагальным происхождением своих белков, имеют общее свойство «плавающих регуляторов» (в крови имеются их проактиваторы), работают по каскадному принципу, взаимно запускают друг друга и имеют общие эффекторы. Ядром сторожевой полисистемы служат 4 белка:
1. Фактор Хагемана (XII фактор свертывания крови);
2. Высокомолекулярный кининоген;
3. Плазменный прекалликреин;
4. XI фактор свертывания крови.
Система комплемента
Ранее предполагалось, что существует единственный термолабильный компонент плазмы, опосредующий литическое действие антител на бактерии. К настоящему времени идентифицировано 13 белков системы комплемента и 7 ингибиторов (Таблица 2). Эти регуляторы циркулируют в неактивной форме (за исключением фактора D, который в активном виде присутствует в плазме в малых количествах), самособираются в ответ на определенные сигналы, активируют друг друга (причем служат при этом сериновыми протеазами и/или взаимными рецепторами), а в результате осуществляют несколько важных эффектов:
> Лизис мишеней, активирующих комплемент;
> Опсонизация объектов, фиксирующих факторы комплемента;
> Хемотаксис и усиление фагоцитоза;
> Активация лейкоцитов и опосредование их адгезии;
> Регуляция иммунного ответа;
> Освобождение медиаторов воспаления.
Белки комплемента условно подразделяются на факторы классического пути активации (обозначаются буквой С с ответствующими индексами – С1, С2, С4), факторы альтернативного пути активации (В, D), терминальные компоненты комплекса мембранной атаки (С5, С6, С7, С8, С9), а также усилители и ингибиторы комплемента (Р, Н,I, С4dp, DAF, МСР, НRF, С1INН и др.). Особняком стоит центральный фактор всей системы С, входящий в оба пути активации комплемента и участвующий в реализации практически всех его функций.
Таблица 2
Фрагменты комплемента как нецитолитические медиаторы воспаления
| Фрагмент | Эффекты |
| C5a | Сверхсильный анафилотоксин, освобождает гистамин из мастоцитов и базофилов, вызывает и прямое повышение проницаемости эндотелия посткапиллярных венул, хемоаттрактант нейтрофилов, базофилов, эозинофилов и макрофагов, ингибитор миграции макрофагов, стимулятор липооксигеназы фагоцитов, спазм гладких мышц, активация нейтрофилов, стимуляция лейкоцитарной адгезии, увеличение освобождения интерлейкина-1 и фактора активации тромбоцитов, синергизм с веществом Р и простагландинами в болевых эффектах. |
| C5a des Arg | Слабый анафилотоксин, хемоаттрактант нейтрофилов в присутствии сывороточного пептида кохемотаксина. Не является гистаминолибератором, повышает сосудистую проницаемость, активируя освобождение нейтрофильных медиаторов. |
| C3a | Анафилотоксин средней силы. Эффекты сходны с C5a, но хемоаттрактивное действие очень слабое. Не активирует липоксигеназу. |
| C4a | Слабый анафилотоксин. Эффекты аналогичны C3a. |
| C3b iC3b | Прилипание, погружение, опсонический эффект в отношении клеточных объектов, стимуляция эндоцитоза, фагоцитоза, активации фагоцитов, связывание и солюбилизация иммунных комплексов, способствуют маргинации лейкоцитов, синтезу простагландинов. |
| C4b | Те же, что у C3b. |
| Bb | Способствует маргинации, ннгибирует миграцию макрофагов. |
| C2a | Вазоактивный пептид. Расширяет микроциркуляторные сосуды, увеличивает сосудистую проницаемость. Эффектор наследственного ангионевротического отека. |
| C5b67 | Хемоаттрактант лейкоцитов. |
Медицина нередко встречается с наследственными и приобретенными дефектами системы комплемента (Таблица 3). Эти состояния разнообразны и могут быть вызваны как наследственными мутациями (дефициты С1INH, Р, I), так и приобретенными состояниями, но их клинические проявления, как правило, сходны и включают снижение устойчивости к бактериальным инфекциям из-за нарушения литических и опсонизирующих функций комплемента, и развитие иммунокомплексных заболеваний (ИК-синдромов) из-за помех в клиренсе иммунных комплексов.
Тотальная активация комплемента происходит при контакте плазмы с мембранами ионо-обменников искусственной почки и других устройств для экстракорпоральной терапии. Аналогичные осложнения могут быть и у пациентов с эндопротезами сосудов. Результатом является системное действие анафилотоксинов и медиаторов активированных комплементом лейкоцитов, что формирует постперфузионный синдром, сопровождаемый лихорадкой, шоком, внутрисосудистым гемолизом, лейкопенией и гипокомплементемией потребления, кровоточивостью по капиллярному типу. Синдром исключается только в том случае, если все поверхности, с которыми контактирует кровь (плазма), будут неактивирующими.
Системная активация комплемента происходит при бактериемии грамотрицательными возбудителями, особенно, сальмонеллами, менингококками, пневмококками, гемофильной палочкой, при вирусемии возбудителями геморрагических лихорадок. Это важный элемент патогенеза инфекционно-токсического шока (шокового легкого).
При ожоговой болезни в системном кровотоке появляется избыток активных фрагментов комплемента, обусловливающих, наряду с прочими факторами, развитие ожогового шока и респираторного дистресс-синдрома в легких.
При остром панкреатите и травмах поджелудочной железы панкреатические протеазы активируют сторожевую полисистему крови, проникая в системный кровоток. Это ведет не только к системному действию кининов, но и к продукции анафилотоксинов. У больных может развиться тяжелый коллапс, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и плюриорганная недостаточность, в том числе, шоковое лёгкое.
Таблица 3
Дефекты системы комплемента
| Дефектные фактор(ы) комплемента | Клинические проявления |
| С1qrs С4, СR1 | Волчаночный синдром, гломерулонефриты, васкулиты, артриты, эндокардиты, синдром Фелти (ИК-синдромы). Гноеродная инфекция, крупозные пневмококковые пневмонии. Системный гипокомплементемический васкулит с волдырной сыпью. Приобретенные причины: системная красная волчанка, гломерулонефриты, малярия, СПИД (дефицит CR1), тромбоэмболическая болезнь, нефротический синдром, гипогаммаглобулинемии. |
| С2 | ИК-синдромы. Гноеродная инфекция менее характерна. Приобретенные причины: системная красная волчанка, гломерулонефриты, малярия, внутривенное введение не ионных контрастных веществ. |
| С1INH | Семейная аутосомно-доминантная форма ангионевротического отека. Поражает европеоидов. Проявляется зональными, стойкими спонтанными и провоцируемыми микротравмой, отеками глубоких слоев кожи и подкожной жировой клетчатки на конечностях, лице, половых органах, В отличие от анафилаксии нет волдырей. Часто развиваются отек гортани и отеки желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся рвотой, запором, абдоминальными коликами. Возможен панкреатит. Ингибитор С1 отсутствует (1 тип) или не активен (2 тип). Повышена активность кининов, фибринолиза и фибринообразования. Снижен уровень C2, C4. Иногда – гноеродная инфекция и иммунокомплексные синдромы. Приобретенные причины: лимфопролиферативные заболевания из-за наличия аутоантител к данному ингибитору. |
| Сз | ИК-синдромы, гноеродная инфекция, поражения пневмококком, сальмонеллой, Haemophilus influenzae. Приобретенные причины: серповидно клеточная анемия (потребление), септический шок, мембранозно-пролиферативная форма хронического гломерулонефрита, другие нефриты, липодистрофия, внутривенное введение йодсодержащих контрастных веществ, кожная замедленная форма порфирии (активация комплемента и образование анафилотоксинов под действием порфиринов и света), хроническая печеночная недостаточность, нефротический синдром. |
| D | Гноеродная инфекция. Приобретенные причины: ожоги. |
| P | Менингококковая инфекция. Приобретенные причины: нефротический синдром, спленэктомия. |
| В | ИК-синдромы. Приобретенные причины: нефротический синдром. Спленэктомия, β-талассемия. |
| I | Низкая концентрация С3 из-за его необратимого протеолиза, гноеродная инфекция. |
| Н | Гемолитико-уремический синдром. |
| С5678 | Рецидивирующая менингококковая инфекция, ИК-синдромы. Приобретенные причины: вирусный гепатит. |
| C9 | Рецидивирующая менингококковая инфекция. Приобретенные причины: вирусный гепатит. |
Очень велика роль расстройств функций комплемента в развитии нефропатий. Все нефриты, в том числе, инфекционные стрептококковые протекают с гипокомплементемией. При мембранозно-пролиферативной форме хронического диффузного гломерулонефрита в крови появляются аутоантитела к активной форме конвертазы альтернативного пути комплемента. Аутоантитела к конвертазе классического пути комплемента присутствуют при остром постстрептококковом нефрите и системной красной волчанке. Эти аутоантитела (нефритогенные факторы) блокируют освобождение ингибитором Н фактора С3 из состава конвертазы, и происходит снижение плазменной концентрации этого фактора. В результате нарушается клиренс иммунных комплексов, и они откладываются в клубочках почек, активируется комплементзависимый лизис эндотелия и других тканей и ослабевает устойчивость к гноеродной, в том числе, менингококковой инфекции. Нефритогенный фактор характерен и для парциальной липодистрофии, зачастую сопровождаемой дефицитом С3 и гломерулонефритом. При любых видах нефротического синдрома факторы комплемента, особенно, В, Р и С4, теряются с мочой, что обусловливает вторичную гипокомплементемию и иммунодефицит по отношению к бактериальной инфекции. При цитотоксической форме аутоиммунного гломерулонефрита (подострый злокачественный гломерулонефрит с «полулуниями», гломерулонефрит при синдроме Гудпасчера) комплемент опосредует лизис ткани клубочков под воздействием аутоантител к компонентам их базальной мембраны.
При СПИДе имеется дефицит ряда факторов комплемента на фоне значительного избытка в крови С3а. В связи с иммуносупрессивным действием этого анафилотоксина предполагается, что его накопление вн