Выведение ЛС из организма (экскреция)

ЛС через определенное время выводятся из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов. Основной способ выведения – фильтрация. Гидрофильные (растворимые в воде) вещества выделяются почками в неизмененном виде. Таким способом выделяется большинство ЛС. Поэтому при отравлении для ускорения удаления яда из организма вводят диуретики (рис.3).

Выделение ЛС может резко снижаться при заболеваниях почек и при недостаточности кровообращения. У детей и пожилых лиц эффективность почечного кровотока и скорость фильтрации снижены, поэтому потенциально токсичные ЛС (особнно нефротоксиные) необходимо вводить в меньших дозах и c большими интервалами.

Многие липофильные (растворимые в жирах) лекарственные вещества и их метаболиты выводятся через печень в составе желчи, поступающей в кишечник. Выделившиеся в кишечник с желчью ЛС и их метаболиты могут выделиться с калом, всосаться обратно в кровь или подвергаться метаболизму ферментами желчи, кишечника. Повторно всасываясь в кишечнике в кровь, ЛС могут подвергаться кишечно-печеночной циркуляции (энтерогепатической кумуляции) – дигитоксин, дифенин.

МЕТАБОЛИЗМ

АБСОРБЦИЯПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ

Метаболиты

О Б Щ И Й К Р О В О Т О К

(гидрофильные)

ЛС

липофильное

(ацетилирование

окисление

восстановление

гидролиз

конъюгация

и др.)

ЛС

гидрофильное

Рис. 4. Всасывание, метаболизм и выведение ЛС

Лекарственные вещества могут выводиться через потовые и сальные железы (йод, бром, салицилаты). Летучие лекарственные вещества выделяются через легкие с выдыхаемым воздухом. Молочные железы выделяют с молоком различные соединения (снотворные, спирт, антибиотики, сульфаниламиды), что следует учитывать при назначении лекарственного средства кормящим женщинам.

Процесс освобождения организма от лекарственного средства в результате инактивации и выведения обозначается термином элиминация (от лат. – eliminare – изгонять).

Глава 4. Вопросы фармакодинамики

Фармакодинамика (от греч. рharmakon – лекарство, dinamis – cила) - раздел фармакологии, который изучает действие лекарственных средств на организм. Здесь уместно привести различие между терминами «действие» и «эффект». Вначале лекарственное вещество взаимодействует с мембранами клеток или другими ее компонентами. Это первичное взаимодействие и обозначается термином «действие». В результате первичного действия изменяется функция мембран клетки, клеточных ферментов и развивается эффект вещества (изменение работы сердца, устранение спазма бронхов, понижение или повышение артериального давления и т.д.).

Механизм действия ЛС

Лекарственные вещества, воздействуя на организм, вызывают изменения в деятельности определенных органов, тканей и систем (усиливают работу сердца, устраняют спазм бронхов, понижают или повышают артериальное давление и т.д.). Подобные изменения называются фармакологическими эффектами. Для каждого ЛС характерны определенные фармакологические эффекты. Совокупность эффектов ЛС характеризует спектр его действия.

Все эффекты являются результатом взаимодействия ЛС с клетками и внутриклеточными образованиями тканей и органов или внеклеточными образованиями (например, ферментами). Под механизмом действия ЛС понимают характер взаимодействия его с клетками, обуславливающий специфические для данного вещества фармакологические эффекты.

Фармакологические эффекты большинства лекарственных веществ вызываются их действием на определенные биохимические субстраты, так называемые «мишени».

К основным «мишеням» для лекарственных веществ относятся:

• рецепторы;

• ионные каналы;

• ферменты;

• транспортные системы.

1) Чаще всего лекарственные вещества взаимодействуют со специфическими рецепторами клеточных мембран, через которые осуществляется регуляция деятельности органов и систем.

Рис.5. Структура клеточной мембраны

Чтобы иметь возможность пройти через липидную мембрану и попасть внутрь клетки, некоторые вещества должны провзаимодействовать с заряженными группами белков на поверхности мембраны, образовать с ними ионные или водородные связи. Функция некоторых белков в составе клеточных мембран заключается как раз в том, чтобы переносить внутрь или наружу вещества, способные образовать с ними связи.

Рецепторы – это активные группировки макромолекул, с которыми специфически взаимодействуют медиаторы или БАВ. В качестве рецепторов могут выступать карбоксильные группы белка, аминогруппы, сульфгидрильные группы, остатки фосфорной кислоты. С рецепторными группами ЛС может связываться при помощи ионной, водородной, ван-дер-ваальсовых связей, а также ковалентных связей, последний вид связей наиболее прочный.

Лекарственные вещества, стимулирующие (возбуждающие) эти рецепторы и вызывающие такие эффекты, как и эндогенные вещества (медиаторы, гормоны и другие биологически активные вещества), получили название миметиков (от греч. – mimesis – подражание) или стимуляторов илиагонистов (от греч. agonistes – соперник, agon - борьба). Агонисты благодаря сходству с естественными медиаторами стимулируют рецепторы, но действуют более продолжительно в связи с их большей устойчивостью к разрушению.

Вещества, угнетающие (блокирующие) рецепторы и препятствующие действию эндогенных веществ называются блокаторами или ингибиторами или антагонистами. Антагонисты, занимая рецептор, не вызывают их активацию и не позволяют естественному агонисту активировать рецепторы. (Рис.6).

2) Во многих случаях действие ЛС связано с их влияниями на ферментные системы или отдельные ферменты, которые участвуют в синтезек БАВ или медиаторов;

3) Одной из «мишеней» для действия лекарственных веществ являются потен­циалозависимые ионные каналы, которые избирательно проводят Na⁺, Ca²⁺, К⁺ и другие ионы через клеточную мембрану. Лекарственные вещества могут или блокировать ионные каналы и таким образом нарушать проникновение ионов по этим каналам через мембрану клетки, или активировать эти каналы, т.е. способствовать их открыванию и прохождению ионных токов. Многие лекарственные вещества, которые широко используются в медицинской практике, являются блокаторами ионных каналов.

4) Лекарственные средства могут действовать на транспортные системы (транс­портные белки), которые переносят молекулы некоторых веществ или ионы че­рез мембраны клеток.

5) Ряд ЛС влияют на метаболические процессы внутри клетки, вступают в химическое взаимодействие с эндогенными веществами, а также проявляют другие механизмы действия, которые будут рассмотрены в соответствующих разделах частной фармакологии.

Некоторые медиаторы: ацетилхолин норадреналин дофамин серотонин, ГАМК

Нервное окончание

Некоторые средства угнетают синтез и депонирование медиаторов

Многие в-ва активируют (агонисты) или блокируют (антагонисты) рецепторы

Рис.6. Принципы действия лекарственных веществ в области синапса

При взаимодействии с соответствующими частями клеток и внеклеточных образований лекарственные вещества вступают в химические связи: ионные, ковалентные, ван-дер-ваальсовы и др.

Действие ЛС может быть специфическим и неспецифическим. К ЛС, обладающим специфическим действием, относятся ЛС, действующие на определенные воспринимающие субстанции (рецепторы, каналы и др.) и вызывающие четко обозначенный фармакологический эффект. Ярким примером может служить действие ЛС, блокирующих или возбуждающих симпатическую или парасимпатическую нервную систему. К неспецифическим относятся вызываемые ЛС разнообразные эффекты, ни один из которых невозможно обозначить как основной фармакологический эффект. К таким ЛС относятся витамины, микроэлементы, адаптогены и др.

Селективность действия ЛС – это способность оказывать определенный желаемый эффект и не вызывать другие нежелательные эффекты благодаря действию на отдельные типы или подтипы рецепторов, каналов, ферментов и др.

Фармакологическая активность ЛС – способность вещества или комбинации нескольких веществ изменять состояние и функции живого организма.

Эффективность ЛС – характеристика степени положительного влияния ЛС на течение или продолжительность заболевания, предотвращение беременности, реабилитацию больных путем внутреннего или внешнего применения.

Виды действия ЛС

Различают несколько видов действия ЛС.

1) В з а в и с и м о с т и о т л о к а л и з а ц и и ф а р м а к о л о г и ч е с к и х э ф ф е к т о в.

Местное действие – проявляется в местах приложения (нанесения или введения) лекарственного вещества. Таким действием обладают местноанестезирующие, вяжущие средства.

Большинство ЛС при введении в кровь, разносится по организму и оказывает общее или резорбтивное (лат. resorbtio – всасывание) действие на весь организм.

Особенности действия каждого средства определяются чувствительностью к нему органов и тканей. Резорбтивное действие, сказывающееся преимущественно на определенных органах и тканях, называется избирательным (селективным). Например, избирательное действие сердечных гликозидов на миокард.

2) П о м е х а н и з м у в о з н и к н о в е н и я э ф ф е к т о в.

Прямое действие проявляется в тканях при непосредственном контакте с лекарством: действие сердечных гликозидов непосредственно на миокард, при этом увеличивается сила его сокращений, а также за счет улучшения кровообращения повышается деятельность почек и усиливается мочеотделение. Такое действие, которое является следствием прямого, называется косвенным.

Разновидностью косвенного действия является рефлекторное, в котором наибольшее значение имеют рефлекторные нервные связи. Воздействие лекарственного средства на ткань приводит к раздражению и возбуждению чувствительных нервных рецепторов. Возбуждающие импульсы по рефлекторной дуге передаются в ЦНС и на другие органы и ткани, вызывая изменение их деятельности. Например, при вдыхании раствора аммиака рефлекторно стимулируется дыхательный центр.

Действие ЛС называется обратимым, если изменения в органах и тканях исчезают после прекращения его применения (например, средства для наркоза), и необратимым, если изменения не исчезают (прижигающие, коагулирующие, цитостатические средства).

3) П о к л и н и ч е с к о м у п р о я в л е н и ю.

Различают главное и побочное действие.

Под главным понимают положительное, желаемое, лечебное действие лекарства, которое обуславливает его применение, которое используется в каждом конкретном случае с лечебной или профилактической целью.

Побочное действие – действие, характеризующее способность вещества одновременно с основным терапевтическим эффектом оказывать нежелательное или вредное действие.

Согласно Закону Республики Беларусь «О лекарственных средствах» побочная реакция – любая непреднамеренная и нежелательная (неблагоприятная) для организма человека реакция, возникающая при медицинском применении лекарственного средства в соответствии с инструкцией по медицинскому применению и (или) листком-вкладышем либо при клиническом испытании лекарственного средства.

Нежелательные побочные эффекты различают неаллергической и аллергической природы.

Неаллергическимипобочными эффектами считают те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия. Нежелательное действие может быть направлено на нервную систему, кровь, органы кровообращения, дыхание, пищеварение, почки и т. д.

В основе аллергических реакций лежат иммунные механизмы. Лекарствен­ные вещества в этом случае играют роль антигенов (аллергенов). Аллергичес­кие реакции не зависят от дозы вводимого вещества и разнообразны по сво­ему характеру и тяжести: от легких кожных проявлений до анафилактического шока.

При передозировке (выше максимальной терапевтической дозы) вещества списка А и Б проявляют токсическое действие. Оно проявляется в значительном, иногда необратимом нарушении функций отдельных органов и систем.

При назначении лекарственных средств беременным женщинам возможно их отрицательное действие на развитие плода. При приеме некоторых ЛС в первом триместре беременности (первые 12 недель) может быть нарушение внутриутробного развития плода и появление врожденных уродств (заячья губа, отсутствие конечностей и др.). Такое действие называется тератогенным (от греч.teras – урод).

Неблагоприятное действие веществ на плод также в начале беременности, приводящее к гибели плода и выкидышу, обозначают термином эмбриотоксическое (от греч. embryon – зародыш) действие.

В первые 2-3 месяца беременности рекомендуется лекарственные средства не назначать или применять только по абсолютным показаниям.

Фетотоксическое действие (от греч. fetus — плод) является следстви­ем влияния лекарственных веществ на плод в период, когда у него уже сформиро­вались внутренние органы и физиологические системы. Например, антикоагу­лянты могут снижать свертывающую активность крови и провоцировать кровотечения у новорожденного; антибиотики-аминогликозиды - поражение слуховых нервов, тетрациклины - нарушение развития костной ткани

К отрицательному токсическому действию также относится канцерогенное (от лат. cancer – рак) действие – способность веществ вызывать развитие злокачественных опухолей, мутагенное (от лат. mutacio – изменение и греч. genos – происхождение) действие – способность веществ вызывать повреждение зародышевой клетки и генетического аппарата, проявляющееся в изменении генотипа потомства.

При создании лекарственных препаратов и внедрении их в медицинскую прак­тику эмбриотоксическое, тератогенное, фетотоксическое, мутагенное и канце­рогенное действия у них должны быть исключены.

Классификация нежелательных эффектов:

Тип А – зависимые от дозы (75%);

Тип В – независимы от дозы (иммунно-аллергические) (25%);

Тип С – эффекты при длительном применении (синдром отмены,

лекарственная зависимость, толерантность);

Тип Д – отсроченные эффекты (тератогенность, мутагенность, канцерогенность).

К серьезным неблагопрятным побочным реакциям относят:

- жизнеугрожающие или с летальным исходом,

- являются причиной госпитализации или удлинения ее сроков,

- вызывают стойкую утрату жизнедеятельности или жизнеспособности,

- касаются злоупотребления и формирования зависимости,

- врожденные аномалии, возникновение опухолей.