Клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА, МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Москва 2016

ОГЛАВЛЕНИЕ:

РАБОЧАЯ ГРУППА…………………………………………………………………

ЭКСПЕРТЫ, ПРИНИМАВШИЕ УЧАСТИЕ В ОБСУЖДЕНИИ И ОДОБРЕНИИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ………….

РЕЦЕНЗЕНТЫ ……..

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ……

ВВЕДЕНИЕ …..

МЕТОДОЛОГИЯ ФОРМИРОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

…

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ……………………………….

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ ………………………..

КЛАССИФИКАЦИЯ………………………….

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА МАНИФЕСТНОЙ ГРУППЫ ПГПТ………

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА………….

2. ИСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА……………

3. ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ………….

4. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ……………….

5. ЛЕЧЕНИЕ……………………

6. ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЧЕСКИЙ КРИЗ……………………….

ЛЕЧЕНИЕ И МОНИТОРИНГ ОСЛОЖНЕНИЙ ПГПТ

……

8. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА………………….

9. РАК ОКОЛОЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ…………………………

10. ПГПТ И БЕРЕМЕННОСТЬ……………………………

11. МОДЕЛИ ПАЦИЕНТА…………………..

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ ОКАЗАНИЯ КАЧЕСТВА МЕДИЦИСНКОЙ

ПОМОЩИ………………..

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ………………………………

РАБОЧАЯ ГРУППА:

Руководители:

Дедов И.И., академик РАН, Москва Мельниченко Г.А., академик РАН, Москва

Авторы текста:

Мокрышева Н.Г., д.м.н., Москва Рожинская Л.Я., д.м.н., профессор, Москва Кузнецов Н.С., д.м.н., профессор, Москва Егшатян Л.В., к.м.н., Москва Мамедова Е.О., Москва Пигарова Е.А, к.м.н., Москва Липатенкова А.К., Москва Крупинова Ю. А.

ЭКСПЕРТЫ, ПРИНИМАВШИЕ УЧАСТИЕ В ОБСУЖДЕНИИ И

ОДОБРЕНИИ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ:

Анциферов М.Б.

Ильин А.В.

Древаль А.В.

Мкртумян А.М.

Дзеранова Л.К.……….

Пржиялковская Е.Г.

Доскина Е.В.

Слепцов И.В.

Региональные эндокринологоги – кто пришлет дополнения и замечания, а также участники обсуждения проекта 19 мая 2016 г.

РЕЦЕНЗЕНТЫ:

Маркина Н.В., к.м.н., Москва Ким И.В.., к.м.н.

Список сокращений

25(OH)D – 25-гидроксивитамин D, кальцидиол

1,25(OH)2D – 1,25-гидроксивитамин D, кальцитриол

ВГПТ – вторичный гиперпаратиреоз

КТ – компьютерная томография

МСКТ – мультиспиральная компьютерная томография

МПК – минеральная плотность кости

МРТ – магнитно-резонансная томография

МЭН – синдром множественных эндокринных неоплазий

НЛ – нефролитиаз

нПГПТ – нормокальциемический вариант ПГПТ

ОЩЖ – околощитовидная железа

ПГПТ – первичный гиперпаратиреоз

ПТГ – паратиреоидный гормон, паратгормон

ПТЭ - паратиреоидэктомия

ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография

СКФ – скорость клубочковой фильтрации

СМЭР – селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

ТГПТ – третичный гиперпаратиреоз

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЩЖ – щитовидная железа

ЩФ – щелочная фосфатаза

CaSR – кальций-чувствительный рецептор

DEXA – двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, остеоденситометрия

FHH – семейная гипокальциурическая гиперкальциемия (familiar hypocalciuric hypercalcemia)

PTHrP – пептид, родственный паратиреоидному гормону (PTH related peptide)

UCCR – соотношение экскреции кальция/креатинина в суточной моче

I. ВВЕДЕНИЕ

Клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи пациентам с первичным гиперпаратиреозом (ПГПТ) составлены в соответствии с требованиями о разработке клинических рекомендаций медицинскими профессиональными некоммерческими организациями в соответствии с частью 2 статьи 76 Федерального закона от 21.11.2011г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» в соответствии с методическими рекомендациями, опубликованными в результате совещания с главными внештатными специалистами МЗ под председательством Первого заместителя Министра здравоохранения Российской Федерации Каграманяна ИН,

состоявшегося 16.03.2016 в МЗ РФ.

Клинические рекомендации основаны на доказательном клиническом опыте, описывающем действия врача, по диагностике, дифференциальной диагностике, лечению, реабилитации пациентов с ПГПТ

Клинические рекомендации предназначены для эндокринологов, а также могут быть полезны ревматологам, ортопедам-травматологам, терапевтам и врачам общей практики, нефрологам, урологам, гастроэнтерологам и врачам других специальностей, к которым обращаются пациенты с разнообразными симптомами ПГПТ, характерными и для других заболеваний костной системы, почек, желудочного-кишечного тракта (ЖКТ). Медицинским работникам следует придерживаться данных рекомендаций в процессе принятия клинических решений.

В то же время, рекомендации не заменяют личную ответственность медицинских работников при принятии клинических решений с учетом индивидуальных особенностей пациентов и их пожеланий.

МЕТОДОЛОГИЯ ФОРМИРОВАНИЯ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Основой для настоящих клинических рекомендаций послужили имеющиеся консенсусы и рекомендации: материалы консенсусной группы по первичному гиперпаратиреозу: «Руководство по диагностике и лечению асимптомной формы первичного гиперпаратиреоза» ‒ 2009 и 2014 гг. [1,2]; медицинское руководство для клинической практики по метаболическим заболеваниям скелета и нарушениям минерального обмена Американского общества по изучению костных и минеральных нарушений (American Society for Bone and Mineral Research) ‒ 2013 г.[3]; Руководство по болезням околощитовидных желез [4] «Алгоритмы обследования и лечения пациентов в эндокринологии, часть II. Гиперпаратиреоз» ‒ 2009 г, Россия [5], а также результаты научных работ по данному вопросу в Российской Федерации.

Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами. Экспертов просили прокомментировать, в том числе, доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался и вносимые в результате этого изменения регистрировались в рекомендациях.

Проект клинических рекомендаций был размещен на сайте ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ и на сайте РАЭ 12.05.2016 и представлен на обсуждение широкому кругу специалистов в рамках научно-практической конференции 19.05.2016 «ИННОВАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ЭНДОКРИНОЛОГИИ: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСТЕОПОРОЗА И ДРУГИХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СКЕЛЕТА» на базе ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, улица Дмитрия Ульянова, 11, Москва, 19-20 мая 2016 года.

Таким образом, проект клинических рекомендаций обсуждался среди специалистов профессорско-преподавательского состава, организаторов здравоохранения в области эндокринологии и практических врачей, занимающихся проблемами гиперпаратиреоза.

Методы, использованные для сбора /селекции доказательств:поиск в электронной базе данных по ключевым словам. Оценка качества и релевантности найденных источников (Аgree).

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являлись публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, e-library. Глубина поиска составляла 10 лет ввиду наличия двух редакций пересмотра консесуса 2002 г. международных клинических рекомендаций по диагностике, ведению и лечению мягких форм ПГПТ (2008 и 2014 гг), публикации практических руководств по ПГПТ в 2012 и 2013 гг. При включении в клинические рекомендации конкретных медицинских методик профилактики, диагностики, лечения и реабилитации указывался уровень убедительности доказательств, целесообразности их применения с учетом унифицированной шкалы оценки качества доказательств и силы рекомендаций применения медицинских технологий GRADE (используется по рекомендации МЗ РФ при сотрудничестве с Американским Колледжом врачей American College of Physicians: уровень доказательств (A-D), сила рекомендаций (1,2).

Уровни доказательности и классы рекомендации.

Уровень	Источник доказательств
А (высокий)	Крайне маловероятно, что будущие исследования изменят рекомендации (Проспективные рандомизированный клинические исследования (РКИ) с достаточной статистической мощностью для искомого результата. Мета-анализы РКИ).
B (средний)	Будущие исследования могут несколько изменить нашу уверенность в рекомендации, есть некоторая вероятность, что рекомендация изменится вследствие дальнейших исследований (Проспективные рандомизированные исследования с ограниченным количеством данных, мета-анализы исследований с небольшим количеством пациентов, хорошо организованное проспективное исследование когорты. Проспективные диагностические исследования. Хорошо организованные исследования «случай-контроль».
С (низкий)	Будущие исследования с высокой вероятностью повлияют на рекомендацию или полностью изменят эффект (Нерандомизированные контролируемые исследования. Исследования с недостаточным контролем. Ретроспективные или наблюдательные исследования. Серия клинических наблюдений.)
D (очень низкий)	Рекомендация очень ненадежна (Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные)

Сила рекомендации	Описание	Расшифровка
1. Мы рекомендуем	Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация уровня доказательности А, показывающая значительное превосходство пользы над риском). Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация B уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском).	Метод/терапия первой линии; может быть рекомендована большинству пациентов. Метод/терапия второй линии; либо, при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений.
2. Мы предлагаем	Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация уровня доказательности C, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или нет убедительных данных, ни о пользе, ни о риске. Отсутствие убедительных публикаций A, B или C уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском.	Нет возражений против данного метода/терапии или рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов. Рекомендация основана на мнении экспертов, нуждается в проведении исследований.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE, e-library. Глубина поиска составляла до 10 лет. Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:консенсус экспертов. Оценка значимости в соответствии с уровнями доказательности и классами рекомендаций (прилагаются).

Методы, использованные для анализа доказательств:обзоры опубликованных мета-анализов. Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств: При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств. Использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в её валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из неё рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на доказательность и приемлемость результатов и выводов. Эти ключевые вопросы могут варьировать в зависимости от типов исследований и применяемых вопросников (материалов), используемых для стандартизации процесса оценки публикаций.

Особое внимание уделялась анализу материалов, оригинальных статей, мета-анализов, обзоров, изданных позднее 2006 года.

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценке обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств:Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPPs):Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ:Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались

ОПРЕДЕЛЕНИЕ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ)(код по МКБ-10Е 21.0) –эндокринное заболевание, характеризующееся избыточной секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) при верхне-нормальном или повышенном уровне кальция крови вследствие первичной патологии околощитовидных желез (ОЩЖ). ПГПТ проявляется многосимптомной клинической картиной, вовлекающей в патологический процесс различные органы и системы, что приводит к существенному снижению качества жизни, инвалидизации пациентов, повышенному риску преждевременной смерти.

Эпидемиологические исследования, проведённые в странах Западной Европы и Северной Америки, показали, что ПГПТ занимает третье место по распространенности среди эндокринных заболеваний после сахарного диабета и патологии щитовидной железы. Заболевание может развиваться в любом возрасте, (распространенность в популяции 1%), но чаще болеют лица старше 55 лет (2%). Большинство пациентов составляют женщины в постменопаузе с развитием заболевания в течение первого десятилетия после наступления менопаузы. Соотношение мужчин и женщин – 1:3. Ежегодная заболеваемость варьирует от 0,4 – 18,8 случаев на 10000 чел. в зависимости от качества диспансерного обслуживания [6-12].

В Российской Федерации широкомасштабных эпидемиологических исследований не проводилось, но в пилотном проекте выявлена в целом низкая распространенность ПГПТ (по базе данных ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ распространенность по Москве – 0,003%, 79 заболеваемость 6,8 человек на 1 млн. чел.), что не соответствует частоте гиперкальциемии (более 3%), обнаруженной по данным пилотного скрининга уровня кальция среди взрослого населения [13,14]. По данным пилотного проекта манифестные формы ПГПТ составляли 67%, а мягкие – 33%, в то время как в странах Европы, Северной Америки уже к 2004 г. частота манифестных форм была не более 20% [15].

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

ПГПТ в 80-85% случаев обусловлен солитарной аденомой околощитовидной железы (ОЩЖ), в 10-15 % случаев – гиперплазией нескольких/всех ОЩЖ; в 1-5% – раком ОЩЖ.

В 90-95% случаев ПГПТ является спорадическим, около 5% случаев ПГПТ – наследственный и возникает, либо как изолированная форма, либо в сочетании с другими клиническими проявлениями. Для ПГПТ в рамках наследственных заболеваний характерно множественное поражение ОЩЖ [4,10-12]. – см. раздел 8.

КЛАССИФИКАЦИЯ

В зависимости от степени выраженности клинических симптомов различают мягкую и манифестную формы [5].

Мягкая форма.

Асимптомная формаПГПТ характеризуется отсутствием клинических проявлений, наличием только неспецифических жалоб. Выявляется при лабораторных исследованиях, когда случайно обнаруживают умеренное повышение концентрации кальция крови и ПТГ.

Малосимптомная формахарактеризуется умеренной выраженностью костных нарушений (остеопения, отсутствие низкотравматических переломов) и неспецифических жалоб на фоне умеренно повышенного содержания кальция и ПТГ.

Манифестная формахарактеризуется яркой клинической картиной костных и/или висцеральных нарушений, риском развития гиперкальциемического криза. В зависимости от спектра поражения различных систем и органов выделяют: костную, висцеральную и смешанную формы.

Костная (остеопороз, гиперпаратиреоидная остеодистрофия, переломы);

Висцеральная(с преимущественным поражением почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы);

Смешанная – сочетание костной и висцеральных форм.

Не выделена Почечная форма ПГПТ! Висцеральная выделена не сомвем правильно! Смешанная форма включает в себя висцеропатические, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные и другие проявления!

С практической точки зрения целесообразным видится использование клинической классификации, предложенной А.П. Калининым (1992) (Комиссаренко И.В. и соавт., 2002), наиболее глубоко исследовавшим проблему в СССР и России.

I. Клиническая форма

II. Cубклинический вариант болезни.

Клинический вариант:

- почечная форма;

- костная форма;

- смешанная форма (включая висцеро-патические, сердечно-сосудистые, желудочно-кишечные и другие проявле­ния).

Гиперкальциемический криз –осложнение тяжелого ПГПТ,возникающее в результате резкого повышения содержания кальция крови (более 3,5 моль/л) [16]. Развитие криза может провоцироваться инфекционным заболеванием, возникновением переломов, длительной иммобилизацией, беременностью, приемом антацидных средств.

Нормокальциемический вариант ПГПТ (нПГПТ)

С 2008 г. впервые ввели термин нПГПТ и подтвердили существование нПГПТ, наряду с гиперкальциемическим. В 2014 г. опубликована впервые классификация ПГПТ, где выделяют 3 формы заболевания: манифестная (симптоматическая), асимптомная (мягкая) и нормокальциемическая [17].

Диагностическими критериями нормокальциемического варианта ПГПТ являются постоянно нормальные показатели общего и ионизированного кальция (с поправкой на альбумин) за весь период наблюдения при повышенном уровне ПТГ.Для подтверждения диагноза показано минимум двукратное определение общего и ионизированного кальция, ПТГ минимум дважды в интервале 3-6 мес. Необходимо отметить, что нПГПТ может проявляться как клиническими признаками (манифестная форма), так и в виде мягкой (асимптомной) формы

Рис. 2. Классификация ПГПТ

Таблица 1.

И индийской популяциях

	Частота		Жалобы		Пояснения	Частота,%
Нарушения	91%	Боли в костях
опорно-		Деформации скелета
двигательно		Патологические	Всего:
го аппарата		переломы	Из них множественные
		Снижение роста
		Костные разрастания
			Артралгии		Всего:
					В мелких суставах
					кисти
					В крупных суставах
					Из них в т/б суставах
			Нарушение походки
Миопатия	46%		Мышечная слабость
			Атрофия мышц
Нефропатия	60%		Нефролитиаз	Почечные колики
	Немые конкременты
Инсипидарный синдром	Полидипсия
Полиурия, никтурия
Нейропатия	75%	Общая слабость
		Судороги
Депрессии
Психотические состояния
Гастропатия	22%	Язвенные поражения верхних отделов ЖКТ
Задержка стула
Анорексия
Кардиопатия	61%		АГ
	Аритмии		16%

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Ключевыми критериями лабораторного диагноза первичного гиперпа­ратиреоза являются два показателя: повышенный уровень паратгормона и повышенный уровень кальцияв плазме крови. Одновременное обнаруже­ние у пациента этих двух лабораторных признаков практически не остав­ляет сомнений в диагнозе первичного гиперпаратиреоза.

Диагноз ПГПТ основывается только на данных лабораторного обследования!

1.1. Определение уровней общего кальция и/или ионизированного кальция сыворотки крови рекомендуется пациентам, имеющим одно или несколько из следующих клинических состояний и/или признаков:

- хронические боли в костях верхних и нижних конечностях, усиливающиеся при надавливании;

- патологические (низкотравматичные) переломы, особенно ребер, костей таза, нижних конечностей;

- деформации скелета: «килевидная» грудная клетка, изменение архитектоники тазовой области с формированием «утиной» походки, разрастания костной ткани и т.п.;

- признаки гиперпаратиреоидной остеодистрофии при рентгенографии костей (костные кисты, подозрение на костные опухоли, эпулиды нижней или верхней челюсти, субпериостальная резорбция концевых фаланг).

- снижение МПК при проведении рентгеновской денситометрии до уровня остеопороза, в том числе с максимальной потерей кортикальной ткани в лучевой кости, бедренной кости в целом;

- кальцинаты мягких тканей;

- мышечную слабость, проксимальную миопатию;

- нефролитиаз, особенно рецидивирующий, нефрокальциноз;

- инсипидарный синдром (полиурия/полидипсия, не обусловленная сахарным или несахарным диабетом);

- рецидивирующая язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки

(уровень доказательности 2, класс рекомендаций В).

При подозрении на гиперпаратиреоз у пациентов обязательно исследуется уровень кальция крови. При этом гиперкальциемия должна быть подтверждена более чем в одном измерении, прежде чем больному будет назначено расширенное обследование.

Повышенный уровень общего кальция может быть при гемоконцентрации, например, при гиперальбуминемии, при этом уровень ионизированного кальция остается в норме [5]. У большей части пациентов гиперкальциемия диагностируется поздно, поскольку определение содержания кальция не входит в обязательное рутинное обследование. Это нередко приводит к выявлению болезни на стадии тяжелых осложнений.

Примечание: общетерапевтический биохимический анализ включает в себя определение уровня общего белка, альбумина, креатинина, общего билирубина, аспартат-аминотрансаминазы, аланин-аминотрансаминазы, глюкозы, холестерина, натрия, калия, приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 3 декабря 2012 года №1006 «Об утверждении порядка проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения».

Для выявления и/или диагностики ПГПТ рекомендодуется вводить скриниг уровня кальция во всех амбулаторных и стационарных медицинских учреждениях. Учитывая особенности организации медицинской помощи в России, исследования общего/ионизированного кальция необходимо проводить практически у всех пациентов травматолого-ортопедического профиля, урологических больных и больных с заболеваниями почек, пациентов с язвенной болезнью желудка и ДПК, панкреатитами, холецисто-панкреатитами, ЖКБ, холециститами.

1.2. Для подтверждения истинной гиперкальциемии рекомендуется прямое определение ионизированного кальция или расчет альбумин-скорректированного кальция (уровень доказательности 1, класс рекомендаций А).

Чтобы исключить ложноотрицательные или ложноположительные результаты кальциемии при изменении концентрации плазменных белков, требуется корректировка кальция на уровень альбумина крови. Формулы для расчета скоректированного кальция:

Общий кальций плазмы (с поправкой) (мг/дл) = измеренный уровень кальция плазмы (мг/дл) + 0.8*(4 - измеренный уровень альбумина плазмы (г/дл))

Общий кальций плазмы (с поправкой) (ммоль/л) = измеренный уровень кальция плазмы (ммоль/л) + 0.02*(40 - измеренный уровень альбумина плазмы (г/л)) [Dickerson RN, 2004].

Коэффициент пересчёта: [кальций] мг/дл х 0,25 ==> [кальций] ммоль/л

Ложноотрицательных результатов можно также избежать путем определения ионизированного кальция (Са++). Этот показатель менее вариабельный, однако, для его определения необходимо специальное оборудование – анализатор с использованием ион- селективных электродов. Правильность определения уровня Са++ зависит от технического состояния и калибровки аппаратуры, а также от учета влияния на концентрацию кальция уровня рН крови. Кислотно-щелочное состояние влияет на содержание Са++ в крови путем воздействия на процесс связывания кальция с белками. Ацидоз уменьшает связывание кальция с белками крови и ведет к увеличению уровня Са++, в то время как алкалоз усиливает процесс связывания кальция с протеинами и уменьшает его уровень. Эта корректировка заложена в программу современных анализаторов, однако в более ранних моделях не использовалась [2].

При сборе анамнеза необходимо учитывать прием препаратов, влияющих на фосфорно-кальциевый обмен (табл.2).

Даже правильно выполненный анализ на определение обще­го кальция крови требует корректировки по уровню содержания в крови белков, и прежде всего альбумина. Чем меньше концентрация альбумина по сравнению с нормой (40 г/л), тем выше должна быть истинная концентра­ция кальция при сравнении с зарегистрированной и, наоборот, при повы­шении концентрации альбумина коррекция должна проводиться в сторону снижения уровня кальция в крови. Таким образом, метод требует поправки на 0,2 ммоль/л на каждые 10 г/л отклонения от средне-нормального значения альбумина.

Например, если при лабораторном показателе концентрации общего кальция крови 2,5 ммоль/л уровень альбумина составляет 20 г/л, то кор­ректированная концентрация кальция составит 2,9 ммоль/л, т.е. 2,5 + (40-20): 10 х 0,2.

Другой метод коррекции показателя общего кальция по уровню протеи­нов крови подразумевает поправку значения общего кальция в зависимости от концентрации общего белка крови. Формула расчета имеет следующий вид:

Са _{корр.прот.}=Ca_общ. : (Белок_общ. : 160+ 0,55),

где Са _{корр. прот..}– корректированный по общему белку кальций крови;

Са общ. – общий кальций крови в ммоль/л;

Белок_о6щ – общий белок кро­ви в г/л.

Например, при показателе общего кальция крови 2,5 ммоль/л и об­щем белке крови 60 г/л истинный уровень общего кальция составит 2,72 ммоль/л.

Погрешностей можно избежать путем непосредственного определения ионизированного кальция крови. Этот по­казатель менее вариабельный, однако, для его определения необходимо спе­циальное оборудование – анализатор с использованием ион-селективных электродов.

1.3. При наличии гиперкальциемии в сочетании с повышенным уровнем ПТГ диагноз ПГПТ можно считать подтвержденным (исключив третичный гиперпаратиреоз, см. п.4 Дифференциальная диагностика). Уровень ПТГ на верхней границе референсного интервала, но не выходящий за его пределы, при наличии гиперкальциемии также соответствует диагнозу ПГПТ(уровень доказательности 2, класс рекомендаций В).

Таблица 2.

Таблица 3.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Для определения спектра и тяжести костных нарушений на фоне ПГПТ рекомендуется проведение комплексного обследования, включающее в себя количественную оценку минеральной плотности кости с помощью рентгеновской денситометрии, рентгенологическую оценку целостности скелета при подозрении на переломы (уровень доказательности 1, класс рекомендаций А)

Для ПГПТ характерно значительное повышение активности костного метаболизма с увеличением частоты активации как костеообразования, так и костеразрушения, но с клиническим преобладанием процессов костной резорбции, в связи с чем, определение маркеров костного обмена нецелесообразно [47].

Влияние повышенного уровня ПТГ на костную ткань опосредуется через систему цитокинов, в том числе интерлейкина 6 и ФНО альфа, также в этом механизме принимает участие система остеопротегерина/RANKL [3,48]. Для количественной оценки состояния костной ткани и более раннего обнаружения остеопороза проводят рентгенденситометрию. При этом оценивают состояние отделов скелета с преимущественно кортикальным строением кости, поэтому, помимо стандартного исследования состояния осевого скелета (поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости), необходимо оценивать состояние периферических костей (предплечья), имеющих преимущественно кортикальное строение и подвергающихся наибольшему воздействию ПТГ [2,3,9,47].

Рентгенологическое обследование костей при наличии показаний (кистей, таза, трубчатых костей) необходимо проводить некоторым пациентам для выявления переломов и фиброзно-кистозной гиперпаратиреоидной остеодистрофии; поясничного и грудного отделов позвоночника в боковой проекции для исключения компрессионных переломов тел позвонков. Ценность рентгенологического исследования скелета при ПГПТ высока, поскольку позволяет обнаружить тяжелые костные нарушения, признаки фиброзно-кистозной остеодистрофии, субпериостальной резорбции, неклинических переломов. Для ПГПТ характерна определенная рентгенографическая семиотика. Костные потери в периферическом скелете сначала выявляются в концевых отделах трубчатых костей вследствие преобладания здесь губчатой кости. Эндостальная резорбция играет главную роль при ПГПТ [3,9, 49-51].

Данные о распространенности переломов при ПГПТ в большинстве случаев являются ретроспективными, однако они подтверждают тот факт, что риск переломов увеличивается вдвое как в губчатых, так и трабекулярных костях. Перспективой для будущих исследований является возможность прогнозирования переломов при ПГПТ с помощью оценки по калькулятору FRAX [2].

Для определения спектра и тяжести костных нарушений на фоне ПГПТ необходимо проводить денситометрию скелета (бедренная кость, кости предплечья, позвоночный столб и, возможн, брюшной отдел аорты). Рентгенография костей только по показаниям, при наличии переломов в анамнезе. В целом ренгенография малоинформативна.

3.2. Для определения спектра и тяжести висцеральных нарушений на фоне ПГПТ рекомендуется проведение комплексного обследования, включающего в себя лабораторно-инструментальную оценку структуры и функции почек, органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (уровень доказательности 2, класс рекомендаций B)

Почечные проявления ПГПТ включают в себя нефролитиаз, нефрокальциноз снижение скорости клубочковой фильтрации, а также нарушение концентрационной функции почек [52]. Иногда поражение почек может быть единственным проявлением заболевания и наиболее часто протекает в виде нефролитиаза. В 13-15% случаев выявляются одиночные камни, в 25–30% – множественные и в 30–32% случаев – конкременты в обеих почках. Конкременты в почках при ПГПТ состоят преимущественно из оксалатов или фосфатов кальция [53,54].

По результатам исследования, проведенного в ФГБУ ЭНЦ, на фоне ПГПТ происходит увеличение относительного риска образования камней в 3,7 раз и в 6,5 раз – увеличение вероятности снижения фильтрационной функции почек [13]. Для оценки структуры почек необходимо проводить рутинное ультразвуковое исследование. При сомнительных результатах УЗИ целесообразно проведение КТ почек для исключения/верификации нефрокальциноза и нефролитиаза. Обнаружение нефролитиаза или нефрокальциноза, даже при отсутствии выраженной клинической картины служит абсолютным показанием к хирургическому лечению ПГПТ.

В случаях висцеральных проявлений ПГПТ, например, в виде нефролитиаза, хирургическое удаление камня, как правило, не приводит к выздоровлению. Однако прогноз нефролитиаза после удаления аденомы ОЩЖ благоприятный, если не развилась ХПН. Всем пациентам с ПГПТ определяют скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Почечная недостаточность является одним из наиболее тяжелых и малообратимых осложнений и связана с более выраженными клиническими проявлениями, повышением риска смерти, увеличением распространенности артериальной гипертензии [2,9,54].

Cнижение СКФ до ХБП 3-й стадии диагностируется у 17-20% с ПГПТ, при этом часть пациентов может иметь мягкую форму заболевания [55].

Поражение ЖКТ выявляется у половины пациентов с ПГПТ. Больные предъявляют жалобы на анорексию, запоры, тошноту, метеоризм, похудание. Пептические язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки встречаются в 10-15% случаев, панкреатит – в 7-12%, реже панкреакалькулез и панкреакальциноз [9,13,56]. Развитие язвы желудка при гиперкальциемии связано с повышением секреции гастрина и соляной кислоты при гиперкальциемии, которая возвращается к норме после удаления аденомы ОЩЖ. Течение язвы желудка при ПГПТ характеризуется более выраженной клинической картиной (частые обострения с сильным болевым синдромом, возможны перфорации), чем при язвенной болезни желудка, обусловленной другими факторами. ЭГДС используется для выявления патологии ЖКТ, характерной для ПГПТ (эрозии/язвы желудка или двенадцатиперстной кишки).

Примечание:

Нефрокальциноз – диффузное о